Фармакогеномика рака - Cancer pharmacogenomics

Аспекты фармакогеномики рака включают рассмотрение генома опухоли и генома зародышевой линии для принятия лучших решений по лечению рака.

Фармакогеномика рака это исследование того, как отклонения в геном влияет на реакцию человека на разные лекарства от рака. Это подмножество более широкой области фармакогеномика, которая является областью исследований, направленных на понимание того, как генетические варианты влияют на эффективность и токсичность лекарств.[1]

Рак - это генетическое заболевание, при котором изменяется гены может вызвать бесконтрольный рост и деление клеток. Каждый рак может иметь уникальное сочетание генетические мутации, и даже клетки в одной опухоли могут иметь разные генетические изменения. В клинических условиях обычно наблюдается, что одни и те же типы и дозы лечения могут приводить к существенным различиям в эффективности и токсичности у разных пациентов.[2][3] Таким образом, применение фармакогеномики в области рака может дать ключевые преимущества для персонализации терапии рака, минимизации токсичности лечения и повышения эффективности лечения. Это может включать в себя выбор лекарств, нацеленных на определенные мутации в раковых клетках, выявление пациентов с риском тяжелой токсичности для лекарства и определение методов лечения, от которых пациент, скорее всего, получит пользу.[4] Применение фармакогеномики при раке имеет значительные отличия от других сложных заболеваний, поскольку необходимо учитывать два генома - зародышевую линию и опухоль. Геном зародышевой линии учитывает наследственные генетические вариации между индивидуумами, а геном опухоли учитывает любые соматические мутации, которые возникают по мере развития рака.[5] Накопление соматических мутаций в геноме опухоли представляет собой вариацию заболевания и играет важную роль в понимании того, как люди будут реагировать на лечение. Кроме того, геном зародышевой линии влияет на токсические реакции на конкретное лечение из-за его влияния на воздействие лекарственного средства. В частности, фармакокинетические гены участвуют в инактивации и удалении активных соединений.[6] Следовательно, следует также учитывать различия в геноме зародышевой линии.[5][7][8]

Стратегии

Достижения в диагностике и лечении рака переместили использование традиционных методов физического обследования, in vivo и гистопатологического анализа к оценке факторов, вызывающих рак, мутаций и целевых геномных биомаркеров.[9] Растет число геномных вариантов, которые изучаются и идентифицируются как потенциальные терапевтически активные мишени и модификаторы метаболизма лекарств.[10][11] Таким образом, геномная информация пациента, в дополнение к информации об опухоли пациента, может использоваться для определения индивидуального подхода к лечению рака.[9][12]

Изменения ДНК, вызванные раком

Изменения ДНК, вызванные раком, могут включать соматические мутации ДНК и унаследованные варианты ДНК. Они не являются непосредственным объектом фармакогеномных исследований, но могут влиять на фармакогеномные стратегии.[9] Эти изменения могут повлиять на фармакокинетика и фармакодинамика метаболических путей, что делает их потенциально действенными мишенями для лекарств.

По мере дальнейшего развития полногеномных технологий будут увеличиваться возможности для обнаружения мутаций и вариантов, которые участвуют в прогрессировании опухоли, реакции на терапию и метаболизм лекарств.

Поиск полиморфизма

Поиск кандидатов на полиморфизм относится к поиску полиморфных последовательностей ДНК в определенных генах, которые являются кандидатами на определенные признаки. В рамках фармакогеномики этот метод пытается разрешить фармакокинетические или фармакодинамические характеристики соединения до уровня кандидата на полиморфизм.[9][13] Такая информация может способствовать выбору эффективных терапевтических стратегий для пациента.

Чтобы понять потенциальное функциональное влияние полиморфной последовательности ДНК, подавление гена может быть использован. Ранее siRNA обычно использовались для подавления экспрессии генов, но в последнее время shRNA были предложены для использования при изучении и разработке терапевтических средств.[14][15]

Применяется еще один новый метод: Кластерные короткие палиндромные повторы с регулярными промежутками (CRISPR). CRISPR в сочетании с Cas9 фермент, составляют основу технологии, известной как CRISPR-Cas9. Эта система может распознавать и расщеплять определенные последовательности ДНК и, таким образом, является мощной системой для подавления генов.[16]

Поиск пути

Расширением предыдущих стратегий является поиск путей-кандидатов. Этот тип анализа рассматривает группу родственных генов, измененная функция которых может повлиять на терапию, а не сосредотачивается исключительно на одном гене. Он может дать представление о дополнительной информации, такой как взаимодействия генов, эпистатические эффекты или влияния со стороны цис-регуляторные элементы.[9][17] Все это способствует пониманию различий в эффективности и токсичности лекарств между пациентами.

Полногеномные стратегии

Повышение стоимости и производительности технологий секвенирования делает возможным выполнение полногеномное секвенирование по более высоким ставкам. Возможность выполнять полногеномный анализ больных раком может помочь в выявлении маркеров предрасположенности к токсичности и эффективности лекарств.[18] Стратегии фармакогеномного открытия с использованием полногеномных последовательностей включают нацеливание на участки часто мутировавших генов (известные как «горячие точки») для выявления маркеров прогностической и диагностической значимости или нацеливание на конкретные гены, которые, как известно, связаны с конкретным заболеванием.[9]

Примеры генных мишеней

HER2

HER2 является установленной терапевтической мишенью при раке груди, а активация HER2 наблюдается примерно в 20% случаев рака груди в результате сверхэкспрессии.[19][20]  Трастузумаб, первый препарат, нацеленный на HER2, разработанный в 1990 году, препятствует передаче сигналов HER2. В 2001 году исследование показало, что добавление трастузумаба к химиотерапии улучшило общую выживаемость у женщин с HER2-положительным метастатическим раком груди.[21] Затем, в 2005 году, было показано, что трастузумаб эффективен в качестве вспомогательного средства для лечения женщин с раком груди на ранней стадии.[19][22] Таким образом, трастузумаб является стандартом лечения как при метастатическом, так и при раннем HER2-положительном раке молочной железы. Многие исследования секвенирования генома также показали, что другие раковые опухоли имеют изменения HER2, включая сверхэкспрессию, амплификации и другие мутации.[23][24][25][26] В связи с этим возник большой интерес к изучению эффективности терапии, направленной на HER2, при различных типах рака, включая рак мочевого пузыря, колоректальный и гастроэзофагеальный.

BRC-ABL

Большая часть чего-либо хронический миелолейкоз случаи вызваны перестройкой хромосом 9 и 22. Это приводит к слиянию генов BCR и ABL. Это атипичное слияние генов кодирует нерегулируемую активность тирозинкиназы, что приводит к быстрому и непрерывному делению белых кровяных телец.[20][27] Препараты, известные как ингибиторы тирозинкиназы, нацелены на BCR-ABL и являются стандартным лечением хронического миелолейкоза. Иматиниб был первым ингибитор тирозинкиназы обнаружена с высокой специфичностью для нацеливания на BCR-ABL.[28] Однако после того, как иматиниб был использован в качестве терапии первой линии, развились несколько BCR-ABL-зависимых и BCR-ABL-независимых механизмов устойчивости. Таким образом, были также разработаны новые препараты второго и третьего ряда для борьбы с новыми мутировавшими формами BCR-ABL. К ним относятся дазатиниб, нилотиниб, босутиниб, и понатиниб.[27]

Фармакокинетические гены

Компоненты фармакодинамического влияния генов на воздействие лекарств.

Фармакогеномика рака также внесла свой вклад в понимание того, как фармакокинетические гены влияют на воздействие противораковых препаратов, что может помочь предсказать чувствительность пациента к токсичности лечения.[6] Некоторые из этих результатов были успешно применены в клинической практике в виде профессиональных руководств Консорциума по внедрению клинической фармакогеномики (CPIC) или других учреждений.[29]

TPMT

В TPMT ген кодирует фермент тиопурин-S-метилтрансферазу (TPMT). Он участвует в S-метилировании тиопуриновых препаратов, включая 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и азатиоприн.[30] Первые два препарата показаны при лейкозах и лимфомах, а азатиоприн используется при незлокачественных заболеваниях, таких как болезнь Крона. Эти пуриновые антиметаболиты активируются в форме тиогуаниновых нуклеотидов, которые влияют на репликацию ДНК при включении в ДНК.[6] Эта активация происходит через гипоксантинфосфорибозилтрансферазу до 6-тиогуанозинов (6-TGN), и полученные антиметаболиты инактивируются TPMT.[29] Установлено, что TPMT генотип пациента может влиять на уровни воздействия активных метаболитов, что влияет на токсичность и эффективность лечения.[31][32] В частности, пациенты с дефицитом TPMT, например, гомозиготные по аллелям * 2 и * 3, могут испытывать миелосупрессию вплоть до панцитопении.[33][29] В исследовании, проведенном на 1214 особях европеоидной расы, тримодальное распределение TPMT были обнаружены генотипы: 89,5% метилаторов с нормальным и высоким уровнем, 9,9% промежуточных продуктов и 0,6% метилаторов с дефицитом[33] Руководящие принципы CPIC рекомендуют снижение дозы на 5-10% от стандартной дозы и более низкую частоту применения у лиц, которые плохо метаболизируют TPMT.[34]

DPD

В дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD) белок отвечает за инактивацию более 80% противоопухолевого препарата 5-фторурацил (5-ФУ) в печени. Этот препарат обычно используется при лечении колоректального рака, и повышенное его воздействие может вызвать миелосупрессию, мукозит, нейротоксичность, синдром ладони-стопы и диарею.[29] Генотип DPYD (ген, кодирующий DPD) был связан с тяжелой токсичностью 5-ФУ в нескольких исследованиях, обобщенных в метаанализах.[35][36][37] CPIC предоставил рекомендации по применению фармакогенетики DPYD, в которых указано, что гомозиготным носителям вариантов с низкой активностью следует назначать альтернативный препарат, в то время как гетерозиготы должны получать половину нормальной дозы.[38]

UGT1A1

В UDP глюкуронозилтрансфераза 1A1 (UGT1A1) печеночный фермент, участвующий в глюкуронизация экзогенных и эндогенных субстратов, таких как билирубин.[6][39] Было выявлено более 100 вариантов в UGT1A1 и некоторые мутации связаны с синдромом Жильбера и синдромом Кринглера-Наджара. В частности, два варианта, UGT1A1 * 28 и UGT1A1 * 6, связаны с фармакогеномикой химиотерапии иринотеканом. А UGT1A1 * 28 Аллель означает наличие 7 повторов ТА в промоторной последовательности гена вместо обычных 6 повторов.[6] Аллель UGT1A1 * 6 характеризуется SNP в экзоне 1.[40]

Иринотекан - пролекарство[6] используется для лечения многих солидных опухолей, включая рак прямой кишки, поджелудочной железы и легких.[41] Иринотекан метаболизируется в свое активное соединение SN-38, которое ингибирует фермент. топоизомераза-1, участвует в репликации ДНК.[42] Этот активный метаболит инактивируется после глюкуронизации, в основном осуществляемой UGT1A1.[39] Высокое воздействие SN-38 может привести к нейтропении и желудочно-кишечной токсичности.[6] Снижение активности UGT1A1 в UGT1A1 * 28 было обнаружено, что люди увеличивают воздействие активного соединения и токсичность.[43][44] За UGT1A1 * 6Эта связь является более спорной, с некоторыми исследованиями, находящими может предсказать иринотекану токсичность, а другие нет.[40] Предыдущие проспективные исследования по оценке адекватной дозы иринотекана у азиатов подтвердили использование более низких доз у пациентов с обоими из UGT1A1 * 28 и UGT1A1 * 6.[45][46] Результаты этих и других исследований фармакогеномики были переведены в клинические руководства организаций из США, Канады, Франции, Нидерландов и Европы.[41] Все эти учреждения рекомендуют снижение дозы UGT1A1 * 28 пациенты.

Вызовы

Одна из самых больших проблем при использовании фармакогеномики для изучения рака - это сложность проведения исследований на людях. Лекарства, применяемые при химиотерапия слишком токсичны, чтобы давать здоровым людям, что затрудняет проведение генетических исследований между родственными особями.[5] Кроме того, некоторые мутации происходят с высокой частотой, тогда как другие - с очень низкой частотой, поэтому часто возникает необходимость в скрининге большого количества пациентов, чтобы идентифицировать тех, у кого есть определенный генетический маркер. И хотя геномный анализ эффективен для стратификации пациентов и определения возможных вариантов лечения, лабораториям часто бывает трудно получить компенсацию за эти тесты геномного секвенирования. Таким образом, отслеживание клинических исходов для пациентов, которым проводят секвенирование, является ключом к демонстрации как клинической полезности, так и экономической эффективности фармакогеномики при раке.[47]

Другая проблема заключается в том, что больных раком часто лечат разными комбинациями и дозировками лекарств, поэтому найти большую выборку пациентов, которые лечились одинаково, редко. Таким образом, изучение фармакогеномики конкретного интересующего лекарственного препарата затруднено, и, поскольку дополнительные идентичные испытания могут оказаться невозможными, может быть трудно воспроизвести открытия.[1]

Более того, исследования показали, что эффективность и токсичность лекарств, вероятно, являются мультигенными чертами. Поскольку пути содержат несколько генов, различные комбинации мутаций-драйверов могут способствовать прогрессированию опухоли.[47][48][49] Это может затруднить различие между функциональными мутациями драйвера и случайными нефункциональными мутациями.[50]

Будущее

Персонализированная терапия рака.png

В связи с продолжающимся развитием новых инструментов и технологий появляется все больше возможностей для анализа рака на одноклеточном уровне. Соответствующие подходы к секвенированию всего генома также могут быть применены к последовательностям и анализу отдельных клеток. Этот уровень фармакогеномики имеет значение в персонализированной медицине, так как секвенирование одноклеточной РНК и генотипирование могут характеризовать субклоны одной и той же опухоли,[9] и приводят к идентификации устойчивых к терапии клеток, а также их соответствующих путей.[51]   

Поскольку способность анализировать и профилировать раковые заболевания продолжает улучшаться, будут развиваться и методы лечения, разработанные для их лечения. И поскольку все большее внимание уделяется секвенированию всего генома и секвенированию отдельных клеток, будет расти количество фармакогеномных данных для анализа. Эти анализы будут опираться на новые и улучшенные инструменты биоинформатики, чтобы помочь идентифицировать целевые гены и пути, чтобы помочь выбрать более безопасные и более эффективные методы лечения для больных раком.

Рекомендации

  1. ^ а б Уиллер HE, Maitland ML, Dolan ME, Cox NJ, Ratain MJ (январь 2013 г.). «Фармакогеномика рака: стратегии и проблемы». Обзоры природы. Генетика. 14 (1): 23–34. Дои:10.1038 / nrg3352. ЧВК  3668552. PMID  23183705.
  2. ^ Эванс В.Е., Реллинг М.В. (октябрь 1999 г.). «Фармакогеномика: перевод функциональной геномики в рациональную терапию». Наука. 286 (5439): 487–91. Дои:10.1126 / science.286.5439.487. PMID  10521338.
  3. ^ Fagerlund TH, Braaten O (февраль 2001 г.). «Кодеин не снимает боли? .. Введение в фармакогеномику». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 45 (2): 140–9. PMID  11167158.
  4. ^ "Что такое рак?". Национальный институт рака. 2007-09-17. Получено 2020-02-26.
  5. ^ а б c Моэн Э.Л., Годли Л.А., Чжан В., Долан М.Э. (2012). «Фармакогеномика химиотерапевтической чувствительности и токсичности». Геномная медицина. 4 (11): 90. Дои:10,1186 / gm391. ЧВК  3580423. PMID  23199206.
  6. ^ а б c d е ж грамм Герц Д.Л., Рэй Дж. (14 января 2015 г.). «Фармакогенетика противораковых препаратов». Ежегодный обзор медицины. 66 (1): 65–81. Дои:10.1146 / annurev-med-053013-053944. PMID  25386932.
  7. ^ Долан М.Э., Ньюболд К.Г., Нагасубраманиан Р., Ву Х, Ратейн М.Дж., Кук Э.Х., Баднер Д.А. (июнь 2004 г.). «Анализ наследственности и сцепления чувствительности к цитотоксичности, вызванной цисплатином». Исследования рака. 64 (12): 4353–6. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0340. PMID  15205351.
  8. ^ Вен И, Горсич Л.К., Уилер Х.Э., Зилиак Д.М., Хуанг Р.С., Долан М.Э. (август 2011 г.). «Апоптоз, индуцированный химиотерапевтическими препаратами: фенотип для исследований фармакогеномики». Фармакогенетика и геномика. 21 (8): 476–88. Дои:10.1097 / FPC.0b013e3283481967. ЧВК  3134538. PMID  21642893.
  9. ^ а б c d е ж грамм «Стратегии фармакогенетических и фармакогеномных открытий». cdrjournal.com. Получено 2020-02-26.
  10. ^ Cascorbi I, Bruhn O, Werk AN (май 2013 г.). «Проблемы фармакогенетики». Европейский журнал клинической фармакологии. 69 Дополнение 1: 17–23. Дои:10.1007 / s00228-013-1492-х. PMID  23640184.
  11. ^ Эль-Дейри В.С., Голдберг Р.М., Ленц Х.Дж., Шилдс А.Ф., Гибни Г.Т., Тан А.Р. и др. (Июль 2019). «Современное состояние молекулярных исследований в лечении пациентов с солидными опухолями, 2019 г.». Ca. 69 (4): 305–343. Дои:10.3322 / caac.21560. ЧВК  6767457. PMID  31116423.
  12. ^ Adams DR, Eng CM (октябрь 2018 г.). «Секвенирование нового поколения для диагностики подозреваемых генетических заболеваний». Медицинский журнал Новой Англии. 379 (14): 1353–1362. Дои:10.1056 / NEJMra1711801. PMID  30281996.
  13. ^ Кокрам Дж., Уайт Дж., Зулуага Д.Л., Смит Д., Комадран Дж., Маколей М. и др. (Декабрь 2010 г.). «Общегеномное ассоциативное картирование для разрешения полиморфизма кандидатов в несеквенированном геноме ячменя». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (50): 21611–6. Bibcode:2010PNAS..10721611C. Дои:10.1073 / pnas.1010179107. ЧВК  3003063. PMID  21115826.
  14. ^ Ламбет LS, Смит CA (2013). «Короткая шпилька РНК-опосредованное подавление гена». Методы молекулярной биологии. 942: 205–32. Дои:10.1007/978-1-62703-119-6_12. ISBN  978-1-62703-118-9. PMID  23027054.
  15. ^ Мур CB, Guthrie EH, Хуанг MT, налоговый инспектор DJ (2010). «Короткая шпилька РНК (shRNA): дизайн, доставка и оценка нокдауна гена». Методы молекулярной биологии. 629: 141–58. Дои:10.1007/978-1-60761-657-3_10. ISBN  978-1-60761-656-6. ЧВК  3679364. PMID  20387148.
  16. ^ Чжан Ф, Вэнь И, Го Х (сентябрь 2014 г.). «CRISPR / Cas9 для редактирования генома: прогресс, последствия и проблемы». Молекулярная генетика человека. 23 (R1): R40-6. Дои:10.1093 / hmg / ddu125. PMID  24651067.
  17. ^ Рубин AJ, Паркер KR, Satpathy AT, Qi Y, Wu B, Ong AJ и др. (Январь 2019). «Объединенный CRISPR-скрининг одиночных клеток и эпигеномное профилирование выявляют регуляторные сети причинных генов». Клетка. 176 (1–2): 361–376.e17. Дои:10.1016 / j.cell.2018.11.022. ЧВК  6329648. PMID  30580963.
  18. ^ Раббани Б., Накаока Х., Ахондзаде С., Текин М., Махди Н. (май 2016 г.). «Секвенирование следующего поколения: значение для персонализированной медицины и фармакогеномики». Молекулярные биосистемы. 12 (6): 1818–30. Дои:10.1039 / C6MB00115G. PMID  27066891.
  19. ^ а б Oh DY, Bang YJ (январь 2020 г.). «Терапия, направленная на HER2 - не только рак груди». Обзоры природы. Клиническая онкология. 17 (1): 33–48. Дои:10.1038 / с41571-019-0268-3. PMID  31548601.
  20. ^ а б «Фармакогеномика и рак». твой геном. Получено 2020-02-26.
  21. ^ Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A и др. (Март 2001 г.). «Использование химиотерапии плюс моноклональные антитела против HER2 при метастатическом раке груди, который сверхэкспрессирует HER2». Медицинский журнал Новой Англии. 344 (11): 783–92. Дои:10.1056 / NEJM200103153441101. PMID  11248153.
  22. ^ Пиккарт-Гебхарт М.Дж., Проктер М., Лейланд-Джонс Б., Голдхирш А., Унтч М., Смит И. и др. (Октябрь 2005 г.). «Трастузумаб после адъювантной химиотерапии при HER2-положительном раке молочной железы». Медицинский журнал Новой Англии. 353 (16): 1659–72. Дои:10.1056 / NEJMoa052306. HDL:10722/251817. PMID  16236737.
  23. ^ Банг Й.Дж., Ван Катсем Э., Фейереислова А., Чунг Х.С., Шен Л., Саваки А. и др. (Август 2010 г.). «Трастузумаб в сочетании с химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией для лечения HER2-положительного распространенного рака желудка или гастроэзофагеального перехода (ToGA): открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3». Ланцет. 376 (9742): 687–97. Дои:10.1016 / S0140-6736 (10) 61121-X. PMID  20728210.
  24. ^ Йошида Х., Шимада К., Косуге Т., Хираока Н. (апрель 2016 г.). «Значительная подгруппа пациентов с операбельным раком желчного пузыря имеет HER2-положительный статус». Вирховский архив. 468 (4): 431–9. Дои:10.1007 / s00428-015-1898-1. PMID  26758058.
  25. ^ Со А.Н., Квак Й., Ким Д.В., Кан С.Б., Чхве Г., Ким У.Х., Ли Х.С. (2014). «Статус HER2 при колоректальном раке: его клиническое значение и взаимосвязь между амплификацией и экспрессией гена HER2». PLOS One. 9 (5): e98528. Bibcode:2014PLoSO ... 998528S. Дои:10.1371 / journal.pone.0098528. ЧВК  4039475. PMID  24879338.
  26. ^ Ян М., Шваедерле М., Аргуэлло Д., Миллис С.З., Гаталика З., Курцрок Р. (март 2015 г.). «Статус экспрессии HER2 при различных формах рака: обзор результатов 37 992 пациентов». Отзывы о метастазах рака. 34 (1): 157–64. Дои:10.1007 / s10555-015-9552-6. ЧВК  4368842. PMID  25712293.
  27. ^ а б Россари Ф, Минутоло Ф, Орчиуоло Э (июнь 2018 г.). «Прошлое, настоящее и будущее ингибиторов Bcr-Abl: от химической разработки до клинической эффективности». Журнал гематологии и онкологии. 11 (1): 84. Дои:10.1186 / s13045-018-0624-2. ЧВК  6011351. PMID  29925402.
  28. ^ Эк MJ, Manley PW (апрель 2009 г.). «Взаимодействие структурной информации и функциональных исследований в дизайне киназных лекарств: выводы из BCR-Abl». Текущее мнение в области клеточной биологии. 21 (2): 288–95. Дои:10.1016 / j.ceb.2009.01.014. PMID  19217274.
  29. ^ а б c d Cascorbi I, Werk AN (январь 2017 г.). «Достижения и проблемы фармакогенетики наследственного рака». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 13 (1): 73–82. Дои:10.1080/17425255.2017.1233965. PMID  27603572.
  30. ^ Weinshilboum RM (январь 1992 г.). «Фармакогенетика метилирования: тиопуринметилтрансфераза как модельная система». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах. 22 (9–10): 1055–71. Дои:10.3109/00498259209051860. PMID  1441597.
  31. ^ Леннард Л., Лиллейман Дж. С., Ван Лун Дж., Вайншилбоум Р. М. (июль 1990 г.). «Генетические вариации в ответ на 6-меркаптопурин при остром лимфобластном лейкозе у детей». Ланцет. 336 (8709): 225–9. Дои:10.1016 / 0140-6736 (90) 91745-В. PMID  1973780.
  32. ^ Блэк А.Дж., МакЛеод Х.Л., Капелл Х.А., Паури Р.Х., Матове Л.К., Притчард С.К. и др. (Ноябрь 1998 г.). «Генотип тиопуринметилтрансферазы предсказывает ограничивающую терапию тяжелую токсичность азатиоприна». Анналы внутренней медицины. 129 (9): 716–8. Дои:10.7326/0003-4819-129-9-199811010-00007. PMID  9841604.
  33. ^ а б Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, Wernet D, Moerike K, Eichelbaum M и др. (Июль 2004 г.). «Комплексный анализ корреляции фенотип-генотип тиопурин-S-метилтрансферазы в большой популяции немцев кавказского происхождения и идентификация новых вариантов TPMT». Фармакогенетика. 14 (7): 407–17. Дои:10.1097 / 01.fpc.0000114745.08559.db. PMID  15226673.
  34. ^ Реллинг М.В., Гарднер Е.Е., Сандборн В.Дж., Шмигелов К., Пуи Ч., Йи С.В. и др. (Март 2011 г.). «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики в отношении генотипа тиопуринметилтрансферазы и дозирования тиопурина». Клиническая фармакология и терапия. 89 (3): 387–91. Дои:10.1038 / clpt.2010.320. ЧВК  3098761. PMID  21270794.
  35. ^ Розмарин Д., Паллес С., Черч Д., Доминго Е., Джонс А., Джонстон Е. и др. (Апрель 2014 г.). «Генетические маркеры токсичности капецитабина и других схем на основе фторурацила: исследование в исследовании QUASAR2, систематический обзор и метаанализ». Журнал клинической онкологии. 32 (10): 1031–9. Дои:10.1200 / JCO.2013.51.1857. ЧВК  4879695. PMID  24590654.
  36. ^ Terrazzino S, Cargnin S, Del Re M, Danesi R, Canonico PL, Genazzani AA (август 2013 г.). «Генотипирование DPYD IVS14 + 1G> A и 2846A> T для прогнозирования тяжелой токсичности, связанной с фторпиримидином: метаанализ». Фармакогеномика. 14 (11): 1255–72. Дои:10.2217 / стр.13.116. PMID  23930673.
  37. ^ Meulendijks D, Henricks LM, Sonke GS, Deenen MJ, Froehlich TK, Amstutz U, et al. (Декабрь 2015 г.). «Клиническая значимость вариантов DPYD c.1679T> G, c.1236G> A / HapB3 и c.1601G> A в качестве предикторов тяжелой фторпиримидин-ассоциированной токсичности: систематический обзор и метаанализ данных отдельных пациентов». Ланцет. Онкология. 16 (16): 1639–50. Дои:10.1016 / S1470-2045 (15) 00286-7. PMID  26603945.
  38. ^ Caudle KE, Thorn CF, Klein TE, Swen JJ, McLeod HL, Diasio RB, Schwab M (декабрь 2013 г.). «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики в отношении генотипа дигидропиримидиндегидрогеназы и дозирования фторпиримидина». Клиническая фармакология и терапия. 94 (6): 640–5. Дои:10.1038 / clpt.2013.172. ЧВК  3831181. PMID  23988873.
  39. ^ а б Такано М., Сугияма Т. (28.02.2017). «Полиморфизм UGT1A1 при раке: влияние на лечение иринотеканом». Фармакогеномика и персонализированная медицина. 10: 61–68. Дои:10,2147 / стр / мин.s108656. ЧВК  5338934. PMID  28280378.
  40. ^ а б Чжан X, Инь JF, Чжан J, Kong SJ, Zhang HY, Chen XM (июль 2017 г.). «Полиморфизм UGT1A1 * 6 коррелирует с нейтропенией, индуцированной иринотеканом: систематический обзор и метаанализ». Химиотерапия и фармакология рака. 80 (1): 135–149. Дои:10.1007 / s00280-017-3344-3. PMID  28585035.
  41. ^ а б de Man FM, Goey AK, van Schaik RH, Mathijssen RH, Bins S (октябрь 2018 г.). «Индивидуализация лечения иринотеканом: обзор фармакокинетики, фармакодинамики и фармакогенетики». Клиническая фармакокинетика. 57 (10): 1229–1254. Дои:10.1007 / s40262-018-0644-7. ЧВК  6132501. PMID  29520731.
  42. ^ Шао Р.Г., Цао С.Х., Чжан Х., Кон К.В., Уолд М.С., Помье Й. (март 1999 г.). «Опосредованное репликацией повреждение ДНК камптотецином вызывает фосфорилирование RPA ДНК-зависимой протеинкиназой и диссоциирует комплексы RPA: ДНК-PK». Журнал EMBO. 18 (5): 1397–406. Дои:10.1093 / emboj / 18.5.1397. ЧВК  1171229. PMID  10064605.
  43. ^ Тоффоли Дж., Чеккин Э., Корона Дж., Руссо А., Буонадонна А., Д'Андреа М. и др. (Июль 2006 г.). «Роль полиморфизма UGT1A1 * 28 в фармакодинамике и фармакокинетике иринотекана у пациентов с метастатическим колоректальным раком». Журнал клинической онкологии. 24 (19): 3061–8. Дои:10.1200 / JCO.2005.05.5400. PMID  16809730.
  44. ^ Marcuello E, Altés A, Menoyo A, Del Rio E, Gómez-Pardo M, Baiget M (август 2004 г.). «Вариации гена UGT1A1 и лечение иринотеканом у пациентов с метастатическим колоректальным раком». Британский журнал рака. 91 (4): 678–82. Дои:10.1038 / sj.bjc.6602042. ЧВК  2364770. PMID  15280927.
  45. ^ Хазама С., Нагашима А., Кондо Х., Йошида С., Симидзу Р., Араки А. и др. (Март 2010 г.). «Фаза I исследования иринотекана и доксифлуридина для лечения метастатического колоректального рака с акцентом на полиморфизме UGT1A1 * 28». Наука о раке. 101 (3): 722–7. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2009.01428.x. PMID  20028383.
  46. ^ "В ЭТОМ ВЫПУСКЕ". Японский журнал клинической онкологии. 41 (4): НП. 2011-04-01. Дои:10.1093 / jjco / hyr047. ISSN  0368-2811.
  47. ^ а б Патель Дж. Н. (12 июля 2016 г.). «Фармакогеномика рака, проблемы в реализации и перспективы, ориентированные на пациента». Фармакогеномика и персонализированная медицина. 9: 65–77. Дои:10,2147 / стр / мин.s62918. ЧВК  4948716. PMID  27471406.
  48. ^ Кэмпбелл П.Дж., Ячида С., Муди Л.Дж., Стивенс П.Дж., Pleasance ED, Стеббингс Л.А. и др. (Октябрь 2010 г.). «Паттерны и динамика геномной нестабильности при метастатическом раке поджелудочной железы». Природа. 467 (7319): 1109–13. Bibcode:2010 Натур.467.1109C. Дои:10.1038 / природа09460. ЧВК  3137369. PMID  20981101.
  49. ^ Герлингер М., Роуэн А.Дж., Хорсвелл С., Математика М., Ларкин Дж., Эндесфельдер Д. и др. (Март 2012 г.). «Внутриопухолевая гетерогенность и разветвленная эволюция, выявленные с помощью мультирегионального секвенирования». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (10): 883–892. Дои:10.1056 / NEJMoa1113205. ЧВК  4878653. PMID  22397650.
  50. ^ Страттон MR, Кэмпбелл PJ, Futreal PA (апрель 2009 г.). «Геном рака». Природа. 458 (7239): 719–24. Bibcode:2009Натура.458..719S. Дои:10.1038 / природа07943. ЧВК  2821689. PMID  19360079.
  51. ^ Ирландский Дж. М., Котеча Н., Нолан Г. П. (февраль 2006 г.). «Картирование сигнальных сетей нормальных и раковых клеток: к одноклеточной протеомике». Обзоры природы. Рак. 6 (2): 146–55. Дои:10.1038 / nrc1804. PMID  16491074.