Синдром Эмбергера - Emberger syndrome

Синдром Эмбергера
Аутосомно-доминантный - ru.svg
Этот синдром является аутосомно-доминантным.

В Синдром Эмбергера редкий, аутосомно-доминантный, генетическое расстройство вызванные семейными или спорадическими инактивирующие мутации в одном из двух родительских GATA2 гены. Мутация приводит к гаплонедостаточность (т.е. снижение) уровня продукта гена, GATA2 фактор транскрипции. Этот фактор транскрипции имеет решающее значение для эмбриональное развитие, обслуживание и функциональность кроветворный, лимфатический, и другие ткани. Синдром включает в качестве основных симптомов: серьезные аномалии кровь такой как миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз; лимфедема (т.е. жидкость задержка и отек тканей, вызванные нарушением лимфатическая система ) нижних конечностей и нейросенсорная тугоухость. Однако аномалии, вызванные GATA2 мутации сильно различаются: у некоторых людей такие симптомы практически отсутствуют даже в пожилом возрасте, в то время как у других наблюдаются доброкачественные гематологические аномалии; лимфедема в областях, кроме нижних конечностей, небольшая потеря слуха или ее отсутствие; или аномалии в других тканях. Синдром может проявляться относительно доброкачественными признаками и / или симптомами, а затем быстро или медленно (то есть за годы или десятилетия) прогрессировать до миелодиспластического синдрома и / или острого миелоидного лейкоза. В качестве альтернативы он может проявляться одним из двух последних опасных для жизни расстройств.[1][2]

Синдром Эмбергера - лишь одно из проявлений инактивации GATA2 мутации. Другие проявления включают: 1 Моноцитопения и комплекс Mycobacterium Avium / Дефицит дендритных клеток, моноцитов, B и NK лимфоцитов (т.е. MonoMAC или MonoMAC / DCML); 2) семейный миелодиспластический синдром /острый миелоидный лейкоз (например, семейный МДС / ОМЛ); 3) хронический миеломоноцитарный лейкоз; 4) детский миелодиспластический синдром; и 5) различные другие гематологические аномалии, такие как апластическая анемия, анемия, хронический нейтропения; и / или различные иммунологические дефекты. У людей с синдромом Эмбергера могут проявляться признаки или симптомы, более характерные для последних проявлений. Поскольку большинство людей с инактивацией GATA2 мутации прогрессируют до лейкозный расстройство, синдром Эмбергера - это Предраковое состояние.[1][3]

Возраст начала и типы симптомов, которые возникают у людей, страдающих синдромом Эмбергера, сильно различаются даже у членов семьи, предположительно имеющих идентичные GATA2 генные мутации. Эта изменчивость, а также вариативность различных проявлений GATA2-инактивирующие мутации до конца не изучены. Вероятно, они связаны, по крайней мере частично, с: индивидуальными различиями в: 1) уровни экспрессируемого фактора транскрипции GATA2; 2) генетический фон; 3) возникновение болезней или других событий, вызывающих нагрузку на костный мозг; и, возможно, 4) развитие других «вторичных» генетических аномалий, которые часто развиваются в ходе этих нарушений.[1][3][4] Из-за этих многих сложностей в недавних отчетах все различные проявления инактивирующих мутаций GATA2 сгруппированы в один плеотропный генетическое расстройство названный GATA2 дефицит, Гаплонедостаточность GATA2 или синдром дефицита GATA2. Однако даже в настоящее время синдром Эмбергера (например, его МИМ запись №614038), а MonoMac / DCML (например, ее запись в MIM №614172) часто классифицируются как отдельные клинические расстройства.[1][2][5][6] Синдром Эмбергера здесь рассматривается как отдельное заболевание.

Признаки и симптомы

Возраст начала синдрома Эмбергера варьируется: у редких людей появляются первые симптомы, такие как лимфедема, возникающая в раннем младенчестве, в то время как у других симптомы отсутствуют или появляются первые симптомы в среднем и позднем возрасте.[5][7] Эта вариабельность может происходить между членами одной семьи, у которых зарегистрировано одно и то же. GATA2 мутация.[8] Чаще всего синдром проявляется в младенчестве и раннем детстве.[7] Синдром может проявляться необъяснимой лимфедемой, потерей слуха и / или гематологическими дефектами, такими как нейтропения, анемия, тромбоцитопения и / или циркуляция аномальных клеток крови. Другие дефекты, менее часто связанные с синдромом, включают: гипотелоризм, эпикантические складки, гидроцеле, перепончатая шея, и бородавки вызвано инфекцией вируса папилломы человека.[1][5][7] В этих случаях относительно доброкачественных симптомов и признаков синдром обычно быстро или медленно прогрессирует до миелодиспластический синдром с последующим острый миелоидный лейкоз. Реже синдром Эмбергера проявляется миелодиспластическим синдромом и / или острым миелоидным лейкозом.[7][9]

Генетика

GATA2 ген

GATA2 является членом эволюционно законсервированной Фактор транскрипции GATA семейство генов :: все проверено позвоночные экспресс шесть Гены GATA.[10] Человек GATA2 ген расположен на длинной руке (или плече "q") хромосома 3 в позиции 21.3 (т.е. в позиции 3q21.3).[11][4] У людей это выразил в гематологических клетках на стволовая клетка и позже клетка-предшественница этапы их разработка. Повышение и / или снижение экспрессии гена регулируют прогрессирование этих незрелых клеток до их конечных форм, таких как клетки крови, такие как эритроцита, некоторые виды лимфоциты, моноциты, и тромбоциты ), а также определенные типы тканевых клеток, такие как макрофаги и тучные клетки.[4] В GATA2 ген также экспрессируется в человеческом эндотелий, некоторые типы негематологических стволовых клеток и, в меньшей степени, простату, эндометрий и некоторые раковые ткани.[1][4][10]

Моносомия из хромосома 7 (т.е. потеря одной из двух хромосом 7) или делеция «q» (т.е. короткая) в одной из этих двух хромосом часто происходит при различных проявлениях дефицита GATA2, включая синдром Эмбергера. Эти генетические аномалии являются известными причинами острого миелоидного лейкоза и, хотя и не являются необходимыми для этого, могут способствовать развитию острого миелоидного лейкоза при синдроме, например, снижая возраст и / или увеличивая шансы развития заболевания в острый миелоидный лейкоз. лейкемия.[4]

Фактор транскрипции GATA2

Фактор транскрипции GATA2 содержит два цинковый палец (т.е. ZnF) структурные мотивы. C-ZnF расположен по направлению к белку. C-конец и отвечает за привязку к конкретным ДНК места. N-ZnF расположен к белкам N-конец и отвечает за взаимодействие с другими ядерные белки которые регулируют его деятельность. Фактор транскрипции также содержит два трансактивационные домены и один негативный регуляторный домен, который взаимодействует с ядерными белками для повышения и подавления, соответственно, его активности.[4]

GATA2 связывается с определенным последовательность нуклеиновой кислоты а именно, (T / A (GATA) A / G) на промоутер и усилитель сайтов своих генов-мишеней и при этом либо стимулирует, либо подавляет экспрессию этих генов. Однако в ДНК человека есть тысячи участков с этой нуклеотидной последовательностью, но по неизвестным причинам GATA2 связывается с <1% из них. Более того, все члены семейства факторов транскрипции GATA связываются с этой же нуклеотидной последовательностью и при этом могут мешать связыванию GATA2 или даже вытеснять GATA2, уже связанный с этими сайтами. Например, смещение связи GATA2 с этой последовательностью с помощью GATA1 оказывается важным для нормального развития некоторых гематологических стволовых клеток. Это явление называется «переключателем GATA». Учитывая это множество переменных, действия фактора транскрипции GATA2 по стимулированию или ингибированию его генов-мишеней чрезвычайно сложны и до конца не изучены.[1][4][6][7]

Патофизиология

Фактор транскрипции GATA2 имеет решающее значение для появления гематологических стволовых клеток из гемогенный эндотелий в течение эмбриогенез. Удаление обоих Gata2 гены у мышей являются летальными примерно к 10-му дню эмбриогенеза из-за коллапса в образование зрелых клеток крови. Инактивация одной мыши Gata2 Ген не является летальным и не связан с большинством признаков дефицита GATA2 человека, за исключением того, что у этих животных наблюдается снижение гематологических стволовых клеток примерно на 50%. Последние результаты, а также клинические исследования in vitro на тканях человека подтверждают мнение о том, что оба родительских GATA2 гены необходимы для выработки уровней фактора транскрипции GATA2, достаточных для развития и поддержания нормальных уровней гематологических стволовых клеток и клеток-предшественников у людей.[4] Роль фактора транскрипции в выполнении этой функции включает сложные и не до конца изученные взаимодействия с сетью факторов гемопоэтической транскрипции, включая RUNX1, TAL1, MYB, GFI1, FLI1, LYL1, и PU.1. Не совсем понятно, как пониженные уровни GATA2 вызывают любые гематологические нарушения при синдроме Эмбергера.[6]

Роль GATA2 в обеспечении нормального развития лимфатических стволовых клеток может быть ответственной за две другие ключевые особенности синдрома Эмбергера. То есть неспособность разработать компетентные клапаны и / или сосуды в лимфатическая система, предположительно, отвечает за лимфедему синдрома Эмбергера, в то время как неспособность генерировать перилимфатическое пространство вокруг внутреннего уха полукружные каналы, предположительно, отвечает за синдром нейросенсорной тугоухости.[3]

Диагностика

Рассмотрение циркулирующие клетки крови, клетки костного мозга, а GATA2 нуклеотидная последовательность у людей с синдромом Эмбергера обычно проявляются аномалии, которые не сильно отличаются от таковых у людей с другими проявлениями дефицита GATA2. Конкретный диагноз синдрома Эмбергера зависит от обнаружения мутаций GATA2 ген в условиях клинических проявлений гематологических нарушений, лимфедемы и нейросенсорной потери слуха. Особенно трудно диагностировать синдром при отсутствии хотя бы одного из последних двух клинических признаков или у лиц, у которых наблюдаются аномалии, тесно связанные с одним из других проявлений дефицита GATA2. Секвенирование ДНК из полного GATA2 ген кодирующая область в том числе интрон 4 Enhancer - пользователем Секвенирование по Сэнгеру или же высокая пропускная способность методы вместе с ДНК анализ количества копий следует установить наличие GATA2 генные мутации; сравнение выявленных генных мутаций со списком инактивирующих мутаций гена GATA2 плюс клиническая картина и семейный анамнез являются важными для постановки диагноза синдрома и его типа проявления.[2][5][9]

Уход

Стандартные меры используются для лечение лимфедемы, нейросенсорная тугоухость и другие доброкачественные аномалии, связанные с синдромом Эмбергера. Однако лечение миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза несколько отличается от стандартных мер. Подобно другим недостаткам GATA2, синдром Эмбергера связан с дефицитом гематологических стволовых и ранних клеток-предшественников, что часто связано с наследственной потерей одного GATA2 ген.[4] Следовательно, использование радикального миелоаблативный режимы кондиционирования для удаления нативных стволовых клеток / клеток-предшественников костного мозга при подготовке к трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может повлечь за собой чрезмерную заболеваемость и смертность. Хотя о контролируемых исследованиях лечения гематологических нарушений этого синдрома не сообщалось, текущие рекомендации многих авторитетных источников предполагают использование трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с помощью немиелоаблативный при наличии показаний следует использовать методы кондиционирования. Использование этой процедуры должно быть упреждающим и происходить до развития избытка клетки-предшественники заселяют костный мозг в случаях миелодиспазии, а также до развития острого миелолейкоза. Соответственно, за людьми следует регулярно наблюдать исследования костного мозга и общий анализ крови. Кроме того, родственники пациентов, страдающих синдромом или любым другим проявлением дефицита GATA2, должны быть проверены на наличие GATA2 мутации. Люди с такими мутациями не являются кандидатами на передачу стволовых клеток пациентам с синдромом Эмбергера.[1][2][3][4][9][12] Возврат костного мозга к полному иммунному восстановлению с улучшенной экспрессией GATA2 может занять до нескольких лет после трансплантации.[1]

Прогноз

Прогноз синдрома Эмбергера во многом зависит от скорости его прогрессирования до недостаточность костного мозга, миелодисплазия с избыточным содержанием бластных клеток или острый миелоидный лейкоз. Вмешательство с немиелоаблативная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток до развития последних двух расстройств, как полагают, в большинстве случаев увеличивает выживаемость на неопределенный срок.[1][2][3][4][9][12] Хотя это еще не проверено, это вмешательство по трансплантации, по-видимому, дает аналогичную пользу в случаях тяжелой, потенциально летальной недостаточности костного мозга.

История

Синдром Эмбергера был впервые описан Дж. М. Эмбергером в 1979 году как необычная и ранее не описанная совокупность симптомов (нейросенсорная потеря слуха, лимфедема нижних конечностей и гематологические нарушения) у 4 человек из двух поколений одной семьи.[13] Последующее исследование, опубликованное в 2011 году и проведенное на трех разных семьях, показало, что 8 членов этих семей с клинически диагностированным синдромом Эмбергера.[14] а также в шести спорадических случаях людей с этим клиническим диагнозом обнаружена одна из восьми различных мутаций в одном из двух их родительских GATA2 гены. Было предсказано, что каждая мутация снижает уровни функционального GATA2. Таким образом, снижение уровней функционально компетентного фактора транскрипции GATA2 в результате мутации в одном из его генов является причиной синдрома Эмбергера.[5]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j Криспино Дж. Д., Хорвиц М. С. (апрель 2017 г.). «Мутации фактора GATA при гематологических заболеваниях». Кровь. 129 (15): 2103–2110. Дои:10.1182 / кровь-2016-09-687889. ЧВК  5391620. PMID  28179280.
  2. ^ а б c d е Rastogi N, Abraham RS, Chadha R, Thakkar D, Kohli S., Nivargi S, Prakash Yadav S (ноябрь 2017 г.). «Успешная трансплантация немиелоаблативных аллогенных стволовых клеток у ребенка с синдромом Эмбергера и мутацией GATA2». Журнал детской гематологии / онкологии. 40 (6): e383 – e388. Дои:10,1097 / МИЛЬ / Ч.0000000000000995. PMID  29189513.
  3. ^ а б c d е Хирабаяши С., Влодарски М.В., Козыра Е., Нимейер С.М. (август 2017 г.). «Гетерогенность миелоидных новообразований, связанных с GATA2». Международный журнал гематологии. 106 (2): 175–182. Дои:10.1007 / s12185-017-2285-2. PMID  28643018.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k Влодарски М.В., Коллин М., Хорвиц М.С. (апрель 2017 г.). «Дефицит GATA2 и связанные миелоидные новообразования». Семинары по гематологии. 54 (2): 81–86. Дои:10.1053 / j.semin Mathematol.2017.05.002. ЧВК  5650112. PMID  28637621.
  5. ^ а б c d е Остергаард П., Симпсон М.А., Коннелл ФК, Стюард К.Г., Брайс Дж., Вуллард В.Дж., Дафу Д., Кило Т., Смитсон С., Лант П., Мердей В.А., Ходжсон С., Кинан Р., Пилз Д.Т., Мартинес-Коррал И., Макинен Т., Мортимер П.С., Джеффри С., Трембат Р.С., Мансур С. (сентябрь 2011 г.). «Мутации в GATA2 вызывают первичную лимфедему, связанную с предрасположенностью к острому миелоидному лейкозу (синдром Эмбергера)» (PDF). Природа Генетика. 43 (10): 929–31. Дои:10,1038 / нг.923. PMID  21892158.
  6. ^ а б c Кацумура К. Р., Бресник Э. Х. (апрель 2017 г.). «Революция фактора GATA в гематологии». Кровь. 129 (15): 2092–2102. Дои:10.1182 / кровь-2016-09-687871. ЧВК  5391619. PMID  28179282.
  7. ^ а б c d е Mansour S, Connell F, Steward C, Ostergaard P, Brice G, Smithson S, Lunt P, Jeffery S, Dokal I, Vulliamy T, Gibson B, Hodgson S, Cottrell S, Kiely L, Tinworth L, Kalidas K, Mufti G , Корниш Дж., Кинан Р., Мортимер П., Мердей В. (сентябрь 2010 г.). «Синдром Эмбергера - первичная лимфедема с миелодисплазией: сообщение о семи новых случаях». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 152A (9): 2287–96. Дои:10.1002 / ajmg.a.33445. PMID  20803646.
  8. ^ Брамбила-Тапиа А.Дж., Гарсия-Ортис Дж. Э., Бруйяр П., Нгуен Х. Л., Виккула М., Риос-Гонсалес Б. Э., Сандовал-Муньис Р. Дж., Сандовал-Таламантес А. К., Бобадилья-Моралес Л., Корона-Ривера Д. Р., Арно-Лопес Л. (сентябрь 2017). «Нулевая мутация GATA2, связанная с неполной пенетрантностью в семье с синдромом Эмбергера». Гематология (Амстердам, Нидерланды). 22 (8): 467–471. Дои:10.1080/10245332.2017.1294551. PMID  28271814.
  9. ^ а б c d Бабушок Д.В., Бесслер М. (март 2015). «Синдромы генетической предрасположенности: когда их следует учитывать при лечении МДС?». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология. 28 (1): 55–68. Дои:10.1016 / j.beha.2014.11.004. ЧВК  4323616. PMID  25659730.
  10. ^ а б Chlon TM, Crispino JD (ноябрь 2012 г.). «Комбинаторная регуляция спецификации тканей факторами GATA и FOG». Разработка. 139 (21): 3905–16. Дои:10.1242 / dev.080440. ЧВК  3472596. PMID  23048181.
  11. ^ «GATA2 GATA-связывающий белок 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov.
  12. ^ а б Hsu AP, McReynolds LJ, Holland SM (февраль 2015 г.). «Недостаток GATA2». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии. 15 (1): 104–9. Дои:10.1097 / ACI.0000000000000126. ЧВК  4342850. PMID  25397911.
  13. ^ Эмбергер Дж. М., Наварро М., Дежан М., Изарн П. (октябрь 1979 г.). «[Глухота, лимфедема нижних конечностей и гематологические аномалии (острый лейкоз, цитопения) с аутосомно-доминантной передачей]». Journal de Genétique Humaine (На французском). 27 (3): 237–45. PMID  295075.
  14. ^ Ostergaard, P; Симпсон, Массачусетс; Коннелл, ФК; Стюард, CG; Брайс, G; Woollard, WJ; Дафу, Д; Кило, Т; Смитсон, S; Лант, П; Мердей, Вирджиния; Ходжсон, S; Кинан, Р. Pilz, DT; Мартинес-Корраль, I; Макинен, Т; Мортимер, PS; Джеффри, S; Trembath, RC; Мансур, S (4 сентября 2011 г.). «Мутации в GATA2 вызывают первичную лимфедему, связанную с предрасположенностью к острому миелоидному лейкозу (синдром Эмбергера)» (PDF). Природа Генетика. 43 (10): 929–31. Дои:10,1038 / нг.923. PMID  21892158.