Глушитель для сварки Exonic - Exonic splicing silencer

An экзонный глушитель для сплайсинга (ESS) - короткий участок (обычно 4-18 нуклеотидов)[1] из экзон и является цис-регуляторный элемент. Было показано, что набор из 103 гексануклеотидов, известный как FAS-hex3, широко распространен в областях ESS.[2] ESS запрещают или заглушают сращивание пре-мРНК и вносить свой вклад в учредительные и альтернативное сращивание. Чтобы вызвать эффект сайленсинга, ESSs рекрутируют белки, которые будут отрицательно влиять на основной механизм сплайсинга.[1]

Механизм действия

Глушители экзонного сплайсинга работают, подавляя сплайсинг пре-мРНК цепей или способствуя пропуску экзонов. Молекулы одноцепочечной пре-мРНК должны иметь свои интронный и экзонные области, соединенные для трансляции. ESS заглушают прилегающие к ним участки стыковки, создавая помехи для компонентов основного комплекса для сварки, таких как snRNP's, U1 и U2.[3] Это приводит к тому, что белки, которые отрицательно влияют на сплайсинг, привлекаются к аппарату сплайсинга.

У ESS четыре основные роли:[2]

  • ингибирование включения экзона
  • ингибирование удержания интрона
  • регулирование использования альтернативных 5-дюймовых площадок для монтажа
  • регулирование использования альтернативных 3-дюймовых площадок для монтажа

Роль в генетических заболеваниях

Миотоническая дистрофия

Миотоническая дистрофия (МД) наиболее заметно вызвана наследованием нестабильных CTG триплетное расширение в Ген DMPK. У здоровых генотипов существуют две изоформы транскрипта мРНК инсулинового рецептора. Изоформа IR-A не имеет экзона 11 и повсеместно экспрессируется в клетках. Изоформа IR-B содержит экзон 11 и экспрессируется в клетках печени, мышц, почек и адипоцитов. У людей с MD IR-A усиленный в больших количествах в скелетных мышцах, что приводит к фенотипу заболевания.[4]

Нуклеотидная последовательность ESS существует в интроне 10 и, как полагают, зависит от триплетного повтора CUG для подавления сплайсинга экзона 11. Подавление сплайсинга экзона 11 приводит к усилению транскрипции изоформы IR-A.[4]

Кистозный фиброз

Мутации в CFTR ген ответственен за причинение кистозный фиброз. Конкретная мутация происходит в пре-мРНК CFTR и приводит к исключению экзона 9, мРНК, лишенная этого экзона, сворачивает усеченный белок (белок, укороченный мутацией).[4]

Исключение экзона 9 опосредуется полиморфный локус с вариабельными повторами TG и участками нуклеотидов T - это сокращенно (TG) mT (n). Этот локус является сайленсером сплайсинга экзонов и расположен перед сайтом сплайсинга экзона 9 (сайт 3c). Молчание связано с большим количеством повторов TG и уменьшением протяженности T повторов (T-участки). Показано, что сочетание обоих этих факторов увеличивает уровни пропуска экзонов.[4]

В ТДП-43 белок отвечает за физическое подавление сайленса сплайсинга экзонов, как только он задействован сайленсером сплайсинга экзонов (TG) mT (n). TDP-43 представляет собой ДНК-связывающий белок и репрессор, он связывается с повтором TG, вызывая пропуск экзона 9. Роль Т-трактов изучена недостаточно.[4]

Спинальная мышечная атрофия

Спинальная мышечная атрофия вызвана гомозиготный потеря SMN1 ген. У людей есть две изоформы гена SMN (двигательный нейрон выживания): SMN1 и SMN2. Ген SMN1 производит полный транскрипт, тогда как SMN2 производит транскрипт без экзона 7, что приводит к усеченному белку.[4]

ESS, который способствует фенотипу заболевания, - это нуклеотидная последовательность UAGACA. Эта последовательность возникает, когда мутация C-to-T происходит в положении +6 в экзоне 7 гена SMN2. Этот мутация точки перехода приводит к исключению экзона 7 из транскрипта мРНК, это также единственное различие между геном SMN2 и SMN1.[4]

Считается, что UAGACA ESS работает, нарушая энхансер экзонного сплайсинга и привлечение белков, которые ингибируют сплайсинг, путем связывания последовательностей на экзоне 7.[4]

Атаксия телеангиэкстазия

Мутации в Банкомат ген несут ответственность за телеангиэкстазию атаксии. Эти мутации обычно представляют собой одну пару оснований замены, удаления, или микровставки. 4-нуклеотидная делеция в интроне 20 гена ATM нарушает экзонный сайленсер сплайсинга и вызывает включение 65-нуклеотидного криптического экзона в зрелый транскрипт. Включение скрытого экзона приводит к усечению белка и атипичным паттернам сплайсинга.[4]

Рекомендации

  1. ^ а б Горен, Амир; Рам, Орен; Амит, Мааян; Керен, Хадас; Лев-Маор, Галит; Виг, Ида; Пупко, Таль; Аст, Гил (23 июня 2006 г.). «Сравнительный анализ выявляет регуляторные последовательности экзонного сплайсинга - комплексное определение энхансеров и глушителей». Молекулярная клетка. 22 (6): 769–81. Дои:10.1016 / j.molcel.2006.05.008. PMID  16793546.
  2. ^ а б Ван, Цефэн; Сяо, Синьшу; Ван Ностранд, Эрик; Бердж, Кристофер Б. (2007-07-07). «Общие и специальные функции экзонных глушителей сплайсинга в управлении сваркой». Молекулярная клетка. 23 (1): 61–70. Дои:10.1016 / j.molcel.2006.05.018. ISSN  1097-2765. ЧВК  1839040. PMID  16797197.
  3. ^ Соуза, Хорхе Э. С. де; Рамальо, Родриго Ф .; Галанте, Педро А. Ф .; Мейер, Диого; Соуза, Сандро Х. де (01.07.2011). «Альтернативный сплайсинг и генетическое разнообразие: сайленсеры чаще модифицируются SNV, ассоциированными с альтернативными границами экзона / интрона». Исследования нуклеиновых кислот. 39 (12): 4942–4948. Дои:10.1093 / nar / gkr081. ISSN  0305-1048. ЧВК  3130264. PMID  21398627.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я Pozzoli, U .; Сирони, М. (18 мая 2005 г.). «Глушители регулируют как конститутивные, так и альтернативные процессы сплайсинга у млекопитающих». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 62 (14): 1579–1604. Дои:10.1007 / s00018-005-5030-6. ISSN  1420-682X. PMID  15905961.