Связанный с гентингтином белок 1 - Huntingtin-associated protein 1

ассоциированный с хантингтином белок 1 (нейроан 1)
Идентификаторы
СимволHAP1
Альт. символыHAP2
Ген NCBI9001
HGNC4812
OMIM600947
RefSeqNM_003949
UniProtP54257
Прочие данные
LocusChr. 17 q21.2-21.3

Связанный с гентингтином белок 1 (HAP1) это белок который у человека кодируется HAP1 ген.[1][2] Было обнаружено, что этот белок связывается с мутантом Хантингтин белка (mHtt) пропорционально количеству глутаминов, присутствующих в области глютаминового повтора.

болезнь Хантингтона (HD), нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей полосатый нейроны, вызывается расширением полиглутаминового тракта в белке HD хантингтине. Этот ген кодирует белок, который взаимодействует с хантингтином, с двумя белками цитоскелета (динактин и перицентриолярный аутоантигенный белок 1 ), и с субстратом тирозинкиназы, регулируемым фактором роста гепатоцитов (HGS ). Взаимодействие с цитоскелетные белки и субстрат киназы предполагают роль этого белка в везикулярном транспорте или транспорте органелл.[3]

Варианты

Связанный с гентингтином белок 1 имеет два подтипа; HAP1A и HAP1B.[4]

Функция

HAP1 предпочтительно взаимодействует с muHtt зависимым от polyQ образом. Его локализация и возможные взаимодействующие партнеры (кроме Htt) с тех пор были охарактеризованы, тем самым выясняя возможную роль этого белка в патогенезе HD. Martin et al.[5] показали, что HAP1 локализован в митотическое веретено делящихся полосатых клеток и связанных эндосомы, микротрубочки и пузырьки в базальных нейронах переднего мозга и полосатых нейронах, где преимущественно экспрессируется HAP1B. Кроме того, Пейдж и его коллеги[6] идентифицировали мРНК HAP1 в следующих лимбических ядрах переднего мозга: миндалина, прилежащее ядро, зубчатые извилины, септальные ядра, ядро ​​ложа терминальной полоски и гипоталамус. Они также идентифицировали HAP1 во многих областях кора, включая переднюю поясную кору и лимбическая кора.

Субклеточное расположение HAP1 очень похоже на Htt. Гутекунст и коллеги[7] использовал маркировка иммунозолота для определения субклеточной локализации как HAP1, так и muHtt, и выявили близкое сходство распределения двух белков. Они не обнаружили метки HAP1 в белковых агрегатах в цитоплазма и постулировали, что это указывает на HAP1 в пре-агрегатном родственном HD патогенез.

Роль HAP1 в патогенезе HD может включать аберрацию клеточный цикл процессов, поскольку наблюдается высокое иммуноокрашивание HAP1 во время клеточного цикла. Он может участвовать в ориентации веретена, стабилизации микротрубочек или перемещении хромосом. Что еще более важно, HAP1 может также нарушить эндоцитоз, поскольку это было обнаружено на пузырьках, участвующих в ранних стадиях этого процесса. Возможно, что непатогенная активность HAP1 - это внутриклеточный трафик, и что это нарушается после его ассоциации с mHtt. HAP1 также взаимодействует с белками, отличными от Htt, и вполне вероятно, что их функция изменяется в патогенезе HD. К ним относятся динактин p150Glued, цитоплазматический дополнительный белок динеина, участвующий в ретроградном транспорте органелл, и кинезиноподобный белок, который является другим белком, обеспечивающим транспорт.

HAP1 также показывает характер распределения в ЦНС, аналогичный распределению нейральной синтазы оксида азота (nNos ), особенно в обоих педункулопонтинные ядра, то супраоптическое ядро, а обонятельная луковица. Возможное значение этого взаимодействия состоит в том, что усиление взаимодействия HAP1 с muHtt может также увеличивать оксид азота (NO), что способствует повреждению нейронов.[8]

HAP1 также взаимодействует с другими факторами, участвующими в везикулярном движении, включая Рецептор ГАМКА, Ро-ГЭФ, и HGS.

Рекомендации

  1. ^ Ли XJ, Ли SH, Sharp AH, Nucifora FC, Schilling G, Lanahan A, Worley P, Snyder SH, Ross CA (ноябрь 1995 г.). «Связанный с хантингтином белок, обогащенный в головном мозге с последствиями для патологии». Природа. 378 (6555): 398–402. Bibcode:1995Натура 378..398л. Дои:10.1038 / 378398a0. PMID  7477378. S2CID  4339298.
  2. ^ Ли С.Х., Хоссейни С.Х., Gutekunst CA, Херш С.М., Ферранте Р.Дж., Ли XJ (июль 1998 г.). «Гомолог HAP1 человека. Клонирование, экспрессия и взаимодействие с хантингтином». J. Biol. Chem. 273 (30): 19220–7. Дои:10.1074 / jbc.273.30.19220. PMID  9668110.
  3. ^ «Ген Entrez: HAP1-гентингтин-ассоциированный белок 1».
  4. ^ Ли Ш., Ли XJ (октябрь 2004 г.). «Хантингтин и его роль в дегенерации нейронов». Нейробиолог. 10 (5): 467–75. Дои:10.1177/1073858404266777. PMID  15359012. S2CID  19491573.
  5. ^ Мартин Э.Дж., Ким М., Велье Дж., Сапп Э., Ли Х.С., Лафорет Дж., Вон Л., Чейз К., Бхайд П.Г., Хеллер А., Аронин Н., Дифилья М. (январь 1999 г.). «Анализ Huntingtin-ассоциированного белка 1 в мозге мышей и иммортализованных нейронах полосатого тела». J. Comp. Neurol. 403 (4): 421–30. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19990125) 403: 4 <421 :: AID-CNE1> 3.0.CO; 2-5. PMID  9888310.
  6. ^ Пейдж К.Дж., Поттер Л., Аронни С., Эверит Б.Дж., Даннетт С.Б. (Май 1998 г.). «Экспрессия мРНК гентингтин-ассоциированного белка (HAP1) в развивающейся, взрослой и стареющей ЦНС крыс: последствия для нейропатологии болезни Хантингтона». Евро. J. Neurosci. 10 (5): 1835–45. Дои:10.1046 / j.1460-9568.1998.00185.x. PMID  9751154. S2CID  23547800.
  7. ^ Gutekunst CA, Li SH, Yi H, Ferrante RJ, Li XJ, Hersch SM (октябрь 1998 г.). «Клеточная и субклеточная локализация хантинтин-ассоциированного белка 1 (HAP1): сравнение с хантингтином у крысы и человека». J. Neurosci. 18 (19): 7674–86. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.18-19-07674.1998. ЧВК  6793025. PMID  9742138.
  8. ^ Ли XJ, Sharp AH, Ли SH, Dawson TM, Снайдер SH, Росс Калифорния (май 1996 г.). «Huntingtin-ассоциированный белок (HAP1): дискретные нейрональные локализации в головном мозге напоминают нейрональные локализации синтазы оксида азота». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 93 (10): 4839–44. Bibcode:1996PNAS ... 93.4839L. Дои:10.1073 / пнас.93.10.4839. ЧВК  39366. PMID  8643490.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.