ImmTAC - ImmTAC

Схематическое изображение ImmTAC. Альфа- и бета-цепи TCR (красный) связаны дисульфидной связью (синяя полоса), искусственно введенной между константными доменами TCR. Указаны вариабельный и константный домены TCR. Эффекторная функция scFv против CD3 сливается с бета-цепью TCR.

ImmTACs (яmmune мобилизирующий моноклональный Т-клеточные рецепторы Анабирать Cancer) представляют собой класс биспецифических биологических препаратов, исследуемых для лечения рака и вирусных инфекций, которые объединяют сконструированные распознающие рак TCR с иммунными активирующими комплексами. ImmTAC нацелены на раковые или инфицированные вирусом клетки путем связывания пептидных антигенов, представленных человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), и перенаправляют цитотоксические Т-клетки хозяина на распознавание и уничтожение их.

ImmTAC слитые белки которые сочетают в себе инженерные Т-клеточный рецептор (TCR) система целеуказания с одноцепочечный фрагмент антитела (scFv) эффекторная функция. TCR, как антитела, составляют важную систему распознавания антигена в иммунной системе; но, в то время как антитела ограничены нацеливанием на клеточную поверхность или секретируемые белки, TCR могут распознавать пептиды, полученные из внутриклеточных мишеней представлен к человеческий лейкоцитарный антиген (HLA). Встречающиеся в природе TCR имеют низкое сродство (диапазон 0,18–387 мкмоль).[1]) 2-цепочечные мембранные рецепторы, экспрессируемые на поверхности Т-клетки. Для получения стабильных, растворимых, высокоаффинных TCR, которые можно использовать в качестве диагностических и терапевтических средств, два TCR белок цепи стабилизируются благодаря введению романа дисульфид связь между 2 постоянными доменами[2] и сродство увеличилось в 1-5 миллионов раз до низких пикомолярных значений через фаговый дисплей созревание аффинности.[3] Чтобы обеспечить растворимый TCR с повышенным сродством с биологической эффекторной функцией, бета-цепь TCR сливается с scFv фрагмент антитела, специфичный для CD3 Корецептор Т-клеток, создающий ImmTAC. Молекулярная масса молекулы ImmTAC составляет ~ 75 кДа.

Механизм действия

Схематическое изображение механизма действия ImmTACs

ImmTACs проявляют свою активность посредством перенаправления Т-клеток, механизма действия, используемого некоторыми другими биспецифическими биологическими препаратами, такими как Биспецифические вовлечения Т-клеток (BiTEs). После введения лекарства часть TCR с пикомолярным сродством ImmTAC связывается с раковой или вирусной инфицированной клеткой посредством специфического распознавания целевых комплексов HLA-пептид на их клеточной поверхности. Это пикомолярное аффинное связывание приводит к тому, что больные клетки покрываются CD3 корецептор специфический scFv фрагменты антител, которые составляют эффекторную функцию ImmTAC. Любой Цитотоксические Т-клетки который впоследствии вступает в прямой физический контакт с больной клеткой, покрытой ImmTAC, перенаправляется, чтобы убить ее, независимо от специфичности его нативного TCR. Это перенаправленное убийство не требует привязки каких-либо ко-стимулятор молекул и осуществляется за счет целевого высвобождения перфорин и гранзим от перенаправленной Т-клетки, которая заставляет целевую болезненную клетку умирать из-за апоптоз опосредованный механизм.[4] Однако существует опасность активации широкого спектра неспецифических клонов цитотоксических Т-клеток с помощью scFv против CD3, что ведет к их пролиферации и широкому распространению. аутоиммунитет.

Рекомендации

  1. ^ Алексич, М., Лидди, Н., Моллой, П.Э., Памфри, Н., Вайдепот, А., Чанг, К.-М. и Якобсен, Б.К. (2012). «Различные окна сродства к вирусным и раковым Т-клеточным рецепторам: значение для терапевтических стратегий». Европейский журнал иммунологии. 42: 3174–3179. Дои:10.1002 / eji.201242606. ЧВК  3776049. PMID  22949370.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  2. ^ Бултер, Дж., Глик, М., Тодоров, П.Т., Бастон, Э., Сами, М., Ризкаллах, П., Якобсен, Б.К. (2003). «Стабильные растворимые молекулы рецепторов Т-клеток для кристаллизации и терапии». Белковая инженерия. 16 (9): 707–711. Дои:10.1093 / белок / gzg087.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  3. ^ Ли, Йи, Мойси, Р., Моллой, Э., Вайдепот, А., Махон, Т., Бастон, Э., Данн, С., Лидди, Н., Джейкоб, Дж., Якобсен, Б. К. и Боултер, JM (2005). «Направленная эволюция человеческих Т-клеточных рецепторов с пикомолярным сродством с помощью фагового дисплея». Природа Биотехнологии. 23: 349–354. Дои:10.1038 / nbt1070. PMID  15723046.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  4. ^ Лидди, Н., Босси, К.Дж. Адамс, А. Лиссина, Т. Mahon, N.J. Hassan, J. Gavarret, F.C. Bianchi et al. (2012). «Моноклональное TCR-перенаправленное убийство опухолевых клеток». Природа Медицина. 18: 980–987. Дои:10,1038 / нм 2764. PMID  22561687.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)