Точка рекомбинации - Recombination hotspot

Горячие точки рекомбинации регионы в геном которые демонстрируют повышенные показатели рекомбинация относительно нейтрального ожидания. Скорость рекомбинации внутри горячих точек может быть в сотни раз выше, чем в окружающей области.[1] Горячие точки рекомбинации являются результатом ДНК формирование разрыва в этих регионах и применяется к обоим митотический и мейотический клетки. Это наименование может относиться к событиям рекомбинации, возникающим в результате неравномерного распределения запрограммированных мейотических двухцепочечных разрывов.[2]

Мейотическая рекомбинация

Мейотическая рекомбинация посредством кроссинговера считается механизмом, с помощью которого клетка способствует правильной сегрегации гомологичных хромосом и восстановлению повреждений ДНК. Для кроссинговера требуется двухцепочечный разрыв ДНК с последующим вторжением цепи в гомолог и последующей репарацией.[3] Сайты инициации для рекомбинации обычно идентифицируются путем картирования событий кроссинговера посредством анализа родословных или анализа нарушение равновесия по сцеплению. Нарушение равновесия по сцеплению выявило более 30 000 горячих точек в геноме человека.[3] У людей среднее количество событий кроссоверной рекомбинации на одну точку пересечения составляет один кроссовер на 1300 мейозов, а наиболее экстремальная горячая точка имеет частоту кроссовера один на 110 мейозов.[4]

Геномные перестройки

Рекомбинация также может происходить из-за ошибок репликации ДНК, которые приводят к геномным перестройкам. Эти события часто связаны с патологией. Тем не менее, геномная перестройка также считается движущей силой эволюционного развития, поскольку она дает начало новым комбинациям генов.[5] Горячие точки рекомбинации могут возникать в результате взаимодействия следующих селективных сил: выгода от стимулирования генетического разнообразия через геномную перестройку в сочетании с отбором, действующим для поддержания благоприятных комбинаций генов.[6]

Сайты инициации

ДНК содержит «хрупкие сайты» в последовательности, которые более склонны к рекомбинации. Эти хрупкие сайты связаны со следующими тринуклеотид повторы: CGG-CCG, GAG-CTG, GAA-TTC и GCN-NGC.[5] Эти хрупкие сайты законсервированы у млекопитающих и дрожжей, что позволяет предположить, что нестабильность вызвана чем-то, присущим молекулярной структуре ДНК, и связана с нестабильностью повторения ДНК.[5] Считается, что эти хрупкие сайты образуют шпилечные структуры на отстающей цепи во время репликации из спаривания оснований одноцепочечной ДНК с самими собой в области тринуклеотидного повтора.[5] Эти шпилечные структуры вызывают разрывы ДНК, которые приводят к более высокой частоте рекомбинации в этих сайтах.[5]

Также считается, что горячие точки рекомбинации возникают из-за структуры хромосомы более высокого порядка, которая делает одни области хромосомы более доступными для рекомбинации, чем другие.[6] У мышей и дрожжей был идентифицирован сайт инициации двухцепочечного разрыва, расположенный по общему признаку хроматина: триметилированию лизина 4 гистона H3 (H3K4me3 ).[3]

Горячие точки рекомбинации, по-видимому, не связаны исключительно с расположением последовательностей ДНК или структурой хромосом. Альтернативно, сайты инициации горячих точек рекомбинации могут быть закодированы в геноме. Путем сравнения рекомбинации между разными линиями мышей локус Dsbc1 был идентифицирован как локус, который вносит вклад в спецификацию сайтов инициации в геноме по меньшей мере в двух горячих точках рекомбинации.[3] Дополнительное картирование кроссинговера расположило локус Dsbc1 в области от 12,2 до 16,7 Mb хромосомы 17 мыши, которая содержит ген PRDM9. В PRDM9 ген кодирует гистон-метилтрансфераза в области Dsbc1, что свидетельствует о неслучайной генетической основе сайтов инициации рекомбинации у мышей.[3] Быстрая эволюция гена PRDM9 объясняет наблюдение, что человек и шимпанзе разделяют несколько горячих точек рекомбинации, несмотря на высокий уровень идентичности последовательностей.[7]

Рекомбинация, связанная с транскрипцией

Гомологичная рекомбинация в функциональных областях ДНК сильно стимулируется транскрипция, как это наблюдается у ряда различных организмов.[8][9][10][11] Связанная с транскрипцией рекомбинация, по-видимому, обусловлена, по крайней мере частично, способностью транскрипции открывать структуру ДНК и повышать доступность ДНК для экзогенных химических веществ и внутренних метаболитов, которые вызывают рекомбиногенные Повреждения ДНК.[10] Эти находки предполагают, что рекомбинация, связанная с транскрипцией, может вносить значительный вклад в образование горячих точек рекомбинации.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Джеффрис А.Дж., Кауппи Л., Нойман Р. (октябрь 2001 г.). «Интенсивно пунктированная мейотическая рекомбинация в районе класса II главного комплекса гистосовместимости». Nat. Genet. 29 (2): 217–22. Дои:10.1038 / ng1001-217. PMID  11586303.
  2. ^ Секвёльдьи, Лорант; Охта, Кунихиро; Николя, Ален (2015-05-01). «Инициирование мейотической гомологичной рекомбинации: гибкость, влияние модификаций гистонов и ремоделирование хроматина». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 7 (5): a016527. Дои:10.1101 / cshperspect.a016527. ISSN  1943-0264. ЧВК  4448624. PMID  25934010.
  3. ^ а б c d е Baudat, F .; и другие. (2010). «Prdm9 является основным детерминантом горячих точек мейотической рекомбинации у людей и мышей». Наука. 327 (5967): 836–40. Дои:10.1126 / science.1183439. ЧВК  4295902. PMID  20044539.
  4. ^ Майерс С., Спенсер С.К., Аутон А. и др. (Август 2006 г.). «Распространение и причины мейотической рекомбинации в геноме человека». Biochem. Soc. Транс. 34 (Pt 4): 526–30. Дои:10.1042 / BST0340526. PMID  16856851.
  5. ^ а б c d е Aguilera, A .; Гомес-Гонсалес, Б. (2008). «Нестабильность генома: механистический взгляд на ее причины и последствия». Природа Обзоры Генетика. 9 (3): 204–17. Дои:10.1038 / nrg2268. PMID  18227811.
  6. ^ а б Lichten, M .; Гольдман, А. С. Х. (1995). «Горячие точки мейотической рекомбинации». Ежегодный обзор генетики. 29: 423–44. Дои:10.1146 / annurev.genet.29.1.423. PMID  8825482.
  7. ^ Аутон, Адам; Фледель-Алон, Ади; Пфайфер, Сюзанна; Венн, Оливер; Сегурель, Лор (2012). «Мелкомасштабная генетическая карта шимпанзе, полученная путем секвенирования популяции». Наука. 336 (6078): 193–198. Дои:10.1126 / science.1216872. ЧВК  3532813. PMID  22422862.
  8. ^ Гримм С., Шаер П., Мунц П., Кохли Дж. (1991). «Сильный промотор ADH1 стимулирует митотическую и мейотическую рекомбинацию в гене ADE6 Schizosaccharomyces pombe». Мол. Клетка. Биол. 11 (1): 289–98. Дои:10.1128 / mcb.11.1.289. ЧВК  359619. PMID  1986226.
  9. ^ Николофф Я.А. (1992). «Транскрипция усиливает внутрихромосомную гомологичную рекомбинацию в клетках млекопитающих». Мол. Клетка. Биол. 12 (12): 5311–8. Дои:10.1128 / mcb.12.12.5311. ЧВК  360468. PMID  1333040.
  10. ^ а б Гарсия-Рубио М., Уэртас П., Гонсалес-Баррера С., Агилера А. (2003). «Рекомбиногенные эффекты ДНК-повреждающих агентов синергетически усиливаются за счет транскрипции в Saccharomyces cerevisiae. Новое понимание транскрипционной рекомбинации». Генетика. 165 (2): 457–66. ЧВК  1462770. PMID  14573461.
  11. ^ Гайяр Х, Агилера А (2016). «Транскрипция как угроза целостности генома». Анну. Преподобный Biochem. 85: 291–317. Дои:10.1146 / annurev-biochem-060815-014908. PMID  27023844.

дальнейшее чтение