Исцеление без рубцов - Scar free healing

Исцеление без рубцов это процесс, при котором значительные травмы могут зажить без необратимого повреждения ткани, на которую они нанесены. В большинстве случаев заживления рубцы образуются из-за фиброза и сокращения раны, однако в случае заживления без рубцов ткань полностью регенерируется. Улучшение рубцов и заживление без рубцов - важная и актуальная область медицины. В течение 1990-х годов количество опубликованных исследований по этой теме увеличилось; это относительно недавний термин в литературе. Заживление без рубцов - это то, что происходит во время жизни плода, но способность к заживлению теряется по мере взросления. У земноводных происходит регенерация тканей, например, как при регенерации кожи у взрослого человека. аксолотль.[1]

Рубцы против заживления без рубцов

Рубцевание происходит в ответ на повреждение или отсутствие ткани после травмы из-за биологических процессов или ранения: это процесс, который происходит с целью замещения утраченной ткани.[2] Процесс рубцевания сложен, он включает воспалительная реакция и ремоделирование среди других клеточных активностей. Многие факторы роста и цитокины также участвуют в этом процессе, а также во взаимодействиях с внеклеточным матриксом.[2] Тучные клетки являются одним типом клеток, которые способствуют образованию рубцов.[3]

Рисунок 1: A) Коллагеновые волокна в нормальной коже «плетение корзины». Б) Параллельные волокна коллагена в рубцовой ткани.

Рубцы во время заживления могут создавать как физические, так и психологические проблемы и являются серьезным клиническим бременем, поэтому концепция заживления без рубцов представляет интерес. Некоторые проблемы при заживлении рубцов связаны с физическим результатом процесса: например, когда коллаген неправильно организован в рубцовой ткани. В шрамах коллаген расположена в параллельных пучках коллагеновых волокон, в то время как здоровая ткань без рубцов имеет структуру «плетения корзины» (рис. 1).[2] Различие в расположении коллагена наряду с отсутствием разницы в кожной ткани при заживлении с рубцеванием или без него указывает на регенеративную недостаточность нормальной кожи.[2] Тяжелые рубцы, возникающие в результате этих отложений коллагена, известны как гипертрофические рубцы и вызывают серьезную озабоченность во всем мире с частотой от 32 до 72%.[4]

Исцеление без рубцов на природе

В отличие от ограниченной регенерации, наблюдаемой у взрослых людей, многие группы животных обладают способностью полностью регенерировать поврежденные ткани.[5] Полная регенерация конечностей наблюдается как у беспозвоночных (например, морских звезд и плоских червей, которые могут регенерировать полностью функционирующие придатки), так и у некоторых позвоночных, однако у последних это почти всегда ограничивается незрелыми членами этого вида: примером являются головастики, которые могут отращивать хвосты. и различные другие части тела - способность, которой не обладают взрослые лягушки.[6] Исключением являются хорошо изученные виды морских уроделей амфибий, также известные как саламандры, которые обладают способностью к полному возрождению во взрослой жизни.[2] Эти позвоночные обладают исключительной способностью к регенерации целых конечностей и их хвостов (а также множества их внутренних органов, включая спинной мозг).[2] через процесс, известный как бластема формирование.[7] Это включает покрытие раны слоем эпителиальных клеток, известных как раневой колпачок, и последующая иннервация этой области с помощью нервов, которые испускают сигналы, которые возвращают локальные дифференцированные клетки (такие как мышцы, хрящ и соединительная ткань) обратно в их недифференцированную клеточную линию также известный как мезенхимальные клетки.[7] Именно эта область известна как бластема, которая может дифференцироваться и снова размножаться, что позволяет снова отрастать конечность, подобно тому, как это происходит во время развития.[8] При заживлении ран у уроделес это быстрый противовоспалительный ответ. макрофаги которые, как было показано, являются ключевыми для их способности к регенерации. В одном исследовании было обнаружено, что конечности не регенерируют в уроделах с истощенными макрофагами, а вместо этого имеют рубцы с постоянной потерей функциональности.[9] Знание того, как происходит регенерация у таких животных, может иметь большое значение для того, как заживление ран решается в медицине, и в результате в этой области были нацелены исследования.

Заживление плода и взрослого у людей

Восстановление ткани у плода млекопитающего радикально отличается от механизмов заживления, наблюдаемых у здорового взрослого человека. На ранних сроках беременности кожные раны плода быстро заживают без образования рубцов. Само заживление ран представляет собой особенно сложный процесс, и механизмы образования рубцов включают воспаление, фиброплазия, формирование грануляционной ткани и, наконец, созревание рубца. Поскольку наблюдение за заживлением без рубцов было впервые зарегистрировано у ранних плодов более трех десятилетий назад, исследования были сосредоточены на основных механизмах, которые отделяют заживление ран плода без рубцов от нормального заживления ран у взрослых.

Заживление без рубцов было зарегистрировано у плодов всего животного мира, включая мышей, крыс, обезьян, свиней и людей. Важно отметить, что способность плода к заживлению без рубцевания зависит от размера раны, а также от возраста, в результате чего после определенного гестационного возраста, обычно 24 недели у людей, происходит типичное образование рубцов. Хотя точные механизмы заживления без рубцов у плода остаются неизвестными, исследования показали, что это связано со сложным взаимодействием компонентов внеклеточный матрикс (ECM), воспалительная реакция, клеточные медиаторы и выражение конкретных факторы роста.[10]

Внутриматочная среда

Первоначально считалось, что внутриутробная среда, стерильная амниотическая жидкость окружающие эмбрион, были ответственны за заживление плодных шрамов. Обоснование того, что эмбриональные раны почти не заживают, потому что они не подвергались воздействию тех же контаминирующих агентов, которым подвергались нормальные взрослые раны, таких как бактерии и вирусы. Однако эта теория была опровергнута исследованием заживления ран плода в сумке молодого сумчатого животного. Эти пакеты часто могут контактировать с фекалиями и мочой матери, что сильно отличается от стерильной внутриматочной среды, наблюдаемой в евтерский эмбрионы. Несмотря на эти различия, кожные раны сумчатых животных зажили без образования рубцов, что доказывает несущественность эмбриональной среды для заживления без рубцов.[нужна цитата ]

Клетки иммунной системы и воспалительный ответ

Одно из основных различий между заживляющими ранами без эмбриональных шрамов и ранами, образующими шрамы у взрослых, - это роль, которую играют клетки иммунной системы и воспалительный ответ.

Таблица 1: Краткое изложение основных различий, выявленных между заживлением ран у плода и взрослого.[11][12]

Выбрать компонентПлодаВзрослыйРоль в заживлении ран
Иммунная система и воспалениеИл-10

Ил-6/8

Высокие уровни

Низкие уровни

Низкие уровни

Высокие уровни

Противовоспалительные цитокины

Провоспалительные цитокины

Внеклеточный матрикс (ECM)Гиалуроновая кислота

CD44 (рецептор гиалуроновой кислоты

Tenascin

Фибронектин

Декорин

Фибромодулин

Коллаген

Высокие уровни

Высокие уровни

Высокие уровни

Высокие уровни

Низкие уровни

Высокие уровни

Повышенное соотношение типа 111 к типу 1

Низкие уровни

Низкие уровни

Низкие уровни

Низкие уровни

Высокие уровни

Низкие уровни

Повышенное соотношение типа 1 к типу 111

Клеточное движение, межклеточные взаимодействия, клеточная миграция

Антиадгезивный, антипролиферативный

Архитектура ткани, пролиферация / миграция клеток, взаимодействия клеточного матрикса

Подавляет фибриллогенез

Архитектура ткани, ремоделирование внеклеточного матрикса, прочность на разрыв, взаимодействия клетка-матрица

Факторы ростаEGF

PDGF

FGF

TGF-β1

TGF-β2

TGF-β3

VEGF

Высокие уровни

Низкие уровни

Низкие уровни

Низкие уровни

Низкие уровни

Высокие уровни

Низкие уровни

Уменьшается с возрастом

Высокие уровни

Высокие уровни

Высокие уровни

Высокие уровни

Низкие уровни

Высокие уровни

Стимулируйте фибробласты к выработке коллагена

Фиброплазия

Отложение матрикса, миграция фибробластов, ангиогенез

Инфильтрация нейтрофилов и макрофагов, фиброплазия, рубцевание, фиброз

Инфильтрация нейтрофилов и макрофагов, фиброплазия, рубцевание, фиброз

Возможная роль в борьбе с рубцами

Ангиогенез

Закрытие раныКабель актинаМиофибробласты

Иммунную систему плода можно охарактеризовать как «иммунологически незрелую» из-за заметного снижения нейтрофилы, макрофаги, моноциты, лимфоциты а также медиаторы воспаления по сравнению со взрослыми ранами.[13] Физиологически нейтрофилы взрослого и плода различаются из-за того, что концентрация нейтрофилов у взрослого человека выше, чем у плода, что приводит к фагоцитоз раны и вербовки и освобождения воспалительные цитокины. Приводит к развитию более агрессивной воспалительной реакции при заживлении ран у взрослых. Также считается, что время, в течение которого возникает эта воспалительная реакция, у плода намного короче, что ограничивает любые повреждения.[14]

Роль внеклеточного матрикса и его компонентов

Еще одно различие между заживлением ран эмбриона и взрослого человека связано с ролью фибробласт клетки. Фибробласты отвечают за синтез ECM и коллагена. У плода фибробласты могут мигрировать с большей скоростью, чем те, которые обнаруживаются во взрослой ране. Фибробласты плода также могут одновременно пролиферировать и синтезировать коллаген, по сравнению со взрослыми фибробластами, где синтез коллагена замедлен. Именно эта задержка депонирования и миграции коллагена может способствовать образованию рубца у взрослого человека.

Белки и рецепторы клеточной поверхности, обнаруженные в ECM, различаются при заживлении ран у плода и взрослого. Это связано с ранней регуляцией белков клеточной адгезии, таких как фибронектин и тенасцин у плода. На ранних сроках беременности в ранах плода кроликов продукция фибронектина происходит примерно через 4 часа после ранения, намного быстрее, чем во взрослых ранах, где экспрессия фибронектина не происходит до 12 часов после ранения. Ту же картину можно увидеть при нанесении тенасцин. Именно эта способность фибробластов плода быстро экспрессировать и депонировать фибронектин и тенасцин, что в конечном итоге позволяет клеткам происходить миграция и прикрепление, в результате чего образуется организованный матрикс с меньшим количеством рубцов.[14]

Другой важный компонент ECM - это гиалуроновая кислота (НА), гликозаминогликан. Известно, что кожа плода содержит больше HA, чем кожа взрослого человека из-за экспрессии большего количества рецепторов HA. Известно, что экспрессия HA снижает набор воспалительных цитокинов. интерлейкин-1 (Ил-1) и фактор некроза опухоли -альфа (TNF-α); поскольку раны плода содержат меньшее количество провоспалительных медиаторов, чем раны взрослых, считается, что более высокие уровни ГК в коже плода способствуют заживлению без рубцов.

Анализ с использованием микрочипы также показали, что профили экспрессии генов сильно различаются для плодных ран без рубцов и послеродовых ран с образованием рубцов. При заживлении ран без рубца происходит значительная активация генов, связанных с ростом и пролиферацией клеток, что, как считается, является основным фактором, способствующим быстрому закрытию ран, наблюдаемому у плода.[10] Хотя было показано, что заживление ран у плода происходит полностью без рубцов в зависимости от возраста, у взрослых млекопитающих нет полного заживления без рубцов, но они сохраняют некоторые регенеративные свойства. Регенерация взрослых ограничивается рядом органов, в первую очередь печенью.

Продолжение регенерации у взрослых людей

Есть несколько примеров регенерации у людей, продолжающейся после эмбриональной жизни до взрослого возраста. Как правило, заживление ран у взрослых включает фиброзные процессы, вызывающие сокращение раны, что может привести к образованию рубцовой ткани.[15] Однако при регенерации синтезируется совершенно новая ткань. Это может привести к заживлению без рубцов, когда функция и структура органа будут восстановлены.[16] Однако регенерация органов еще полностью не изучена.

В настоящее время признаются два типа регенерации у взрослых людей; спонтанные и индуцированные.[2]

Спонтанная регенерация происходит в организме человека естественным путем. Самый известный пример этого - регенерация печени,[17] которые могут регенерировать до двух третей своей массы при хирургическом удалении, ишемии или после воздействия вредных токсинов.[17] (Фигура 2)

Рисунок 2: Механизм регенерации печени у взрослых людей.

Благодаря этому механизму печень может быть восстановлена ​​до исходного состояния без рубцов. Однако, несмотря на почти 80-летние исследования регенерации печени, по-прежнему ведутся споры о точных механизмах, с помощью которых происходит этот процесс.[17]

Еще один пример самопроизвольной регенерации слизистой оболочки эндометрия после менструации в репродуктивном возрасте. Железы эндометрия из базального слоя стенки матки могут регенерировать функциональный слой без фиброза или рубцевания.[18]

Совсем недавно было обнаружено, что почки обладают способностью к регенерации. После удаления или выведения из строя одной почки размер другой может увеличиться вдвое, чтобы предотвратить потерю другой почки. Это называется компенсаторным ростом.[19]

Индуцированная регенерация, вызванная внешним источником «нерегенеративного» органа.[2] У людей предназначен для терапевтического использования. Индуцированная регенерация в настоящее время проходит испытания для замены трансплантатов органов, поскольку будут устранены такие проблемы, как отторжение, отсутствие доноров и рубцевание.[20]

В таблице ниже подробно описаны некоторые ткани, в которых была предпринята попытка индуцированной регенерации;

ТканьТип регенерацииМеханизмы регенерации и современные инструменты исследования
Сердечная мышцаИндуцированныйИспользование дифференцировки соматических стволовых клеток в кардиомиоциты.[21]
ТимусИндуцированныйПовышающая регуляция FOXN1, которая вызывает повышенную экспрессию эпителиальная клетка тимуса специфический рецептор, регенерирующий старый тимус.[22]
ВлагалищеИндуцированныйРеконструкция вагинальных мышц и эпителиальных клеток с использованием биоразлагаемых каркасов.[23]
КожаИндуцированныйИспользование регенеративно активного коллагенового каркаса для предотвращения сжатия ран.[2]
Периферический нервИндуцированныйИспользование регенеративно активного коллагенового каркаса для предотвращения сжатия ран.[2]

Клиническая нагрузка и последствия рубцевания

После травмы или операции ключевая цель врача - восстановить полноценное функционирование пациента и помочь ему вернуться в состояние, максимально близкое к исходному состоянию до травмы кожи или операции.[24] В контексте рубцевания сложно обеспечить пациентам максимально близкий к их первоначальному виду и первоначальным функциям внешний вид. Заживление без рубцов еще не наблюдалось у здоровых постгестационных людей, несмотря на то, что оно наблюдается у людей. эмбрионы. В настоящее время возможно только уменьшить видимость рубцов, и NHS предлагает ряд различных методов для этого, включая инъекции кортикостероидов, кремы для кожи, силиконовые гели, герметизирующие повязки, кожные наполнители, лучевую терапию и лазерную терапию.[25] Хотя эти методы действительно уменьшают видимый вид шрамов, они не приводят к появлению шрамов. Ежегодно Национальная служба здравоохранения тратит миллиарды фунтов на лечение и лечение ран. В период с 2014 по 2015 год в Англии и Уэльсе 19 239 человек получили ожоги, которые потребовали госпитализации.[26] Помимо значительных финансовых затрат, шрамы также обходятся пациентам безмерно. Одно исследование качества жизни пациентов со шрамами показало, что более половины участников чувствовали стигматизацию своих шрамов и чувствовали, что их личные отношения ухудшились. В дополнение к этому, 68% пытались скрыть свои шрамы, при этом, сообщая о своей трудовой жизни, это отрицательно сказалось на уверенности в себе и способности общаться с другими.[27] Будущие исследования и достижения в области заживления без рубцов могут снизить расходы для NHS, а также улучшить качество жизни многих пострадавших.

Рекомендации

  1. ^ Зейферт, Эшли У .; Монаган, Джеймс Р .; Восс, С. Рэндал; Маден, Малькольм (01.01.2012). «Регенерация кожи у взрослых аксолотлей: план лечения позвоночных без рубцов». PLOS One. 7 (4): e32875. Дои:10.1371 / journal.pone.0032875. ISSN  1932-6203. ЧВК  3317654. PMID  22485136.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j Оклестон, Ник Л .; Меткалф, Энтони Д .; Боанас, Адам; Burgoyne, Николас Дж .; Нилд, Керри; О'Кейн, Шэрон; Фергюсон, Марк В. Дж. (01.01.2010). «Терапевтическое улучшение рубцевания: механизмы заживления без рубцов и рубцов и подходы к открытию новых методов лечения». Дерматологические исследования и практика. 2010: 1–10. Дои:10.1155/2010/405262. ISSN  1687-6113. ЧВК  2929503. PMID  20811598.
  3. ^ Уд-Дин, Сара; Volk, Susan W .; Баят, Ардешир (01.09.2014). «Регенеративное исцеление, заживление без рубцов и формирование рубцов у всех видов: современные концепции и перспективы на будущее». Экспериментальная дерматология. 23 (9): 615–619. Дои:10.1111 / exd.12457. ISSN  1600-0625. PMID  24863070.
  4. ^ Гангеми, Эцио Никола; Грегори, Дарио; Берчиалла, Паола; Зингарелли, Энрико; Каир, Моника; Боллеро, Даниэле; Ганем, Джамал; Капочелли, Роберто; Куккуру, Франция (1 апреля 2008 г.). «Эпидемиология и факторы риска патологического рубцевания после ожоговых ран». Архивы лицевой пластической хирургии. 10 (2): 93–102. Дои:10.1001 / archfaci.10.2.93. ISSN  1521-2491. PMID  18347236.
  5. ^ Брайант, Сьюзен В .; Эндо, Тэцуя; Гардинер, Дэвид М. (01.01.2002). «Регенерация конечностей позвоночных и происхождение стволовых клеток конечностей». Международный журнал биологии развития. 46 (7): 887–896. ISSN  0214-6282. PMID  12455626.
  6. ^ Годвин, Джеймс У .; Розенталь, Надя (01.01.2014). «Заживление и регенерация ран без рубцов у земноводных: иммунологическое влияние на успех регенерации». Дифференциация. Экзотические животные в развитии. 87 (1–2): 66–75. Дои:10.1016 / j.diff.2014.02.002. PMID  24565918.
  7. ^ а б Брокес, Джереми П .; Кумар, Ануп (1 августа 2002 г.). «Пластичность и репрограммирование дифференцированных клеток при регенерации амфибий». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 3 (8): 566–574. Дои:10.1038 / nrm881. ISSN  1471-0072. PMID  12154368.
  8. ^ Рой, Стефан; Левеск, Матье (01.01.2006). «Регенерация конечностей у аксолотля: это суперкар?». Журнал ScienceWorld. 6 Дополнение 1: 12–25. Дои:10.1100 / tsw.2006.324. ISSN  1537-744X. ЧВК  5917365. PMID  17205184.
  9. ^ Годвин, Джеймс У .; Пинто, Александр Р .; Розенталь, Надя А. (2013-06-04). «Макрофаги необходимы для регенерации конечностей взрослой саламандры». Труды Национальной академии наук. 110 (23): 9415–9420. Дои:10.1073 / pnas.1300290110. ISSN  0027-8424. ЧВК  3677454. PMID  23690624.
  10. ^ а б Ларсон, Барретт Дж .; Лонгакер, Майкл Т .; Лоренц, Х. Питер (2010). «Заживление ран без рубца плода: обзор фундаментальных наук». Пластическая и реконструктивная хирургия. 126 (4): 1172–1180. Дои:10.1097 / prs.0b013e3181eae781. ЧВК  4229131. PMID  20885241.
  11. ^ Yates, Cecelia C .; Хебда, Патрисия; Уэллс, Алан (01.12.2012). «Заживление кожных ран и рубцевание: раны плода и регенеративное восстановление». Исследование врожденных пороков, часть C: эмбрион сегодня: обзоры. 96 (4): 325–333. Дои:10.1002 / bdrc.21024. ISSN  1542-9768. ЧВК  3967791. PMID  24203921.
  12. ^ Rolfe, K. J .; Гроббелаар, А. О. (17 мая 2012 г.). "Обзор лечения без рубцов плода". ISRN дерматология. 2012: 698034. Дои:10.5402/2012/698034. ЧВК  3362931. PMID  22675640.
  13. ^ Фергюсон, Марк В. Дж .; О'Кейн, Шэрон (2004-05-29). «Исцеление без рубцов: от эмбриональных механизмов до терапевтического вмешательства взрослых». Философские труды Лондонского королевского общества B: Биологические науки. 359 (1445): 839–850. Дои:10.1098 / rstb.2004.1475. ISSN  0962-8436. ЧВК  1693363. PMID  15293811.
  14. ^ а б Ло, Дэвид Д .; Циммерманн, Эндрю С .; Наута, Эллисон; Лонгакер, Майкл Т .; Лоренц, Х. Питер (01.09.2012). «Обновление заживления ран на коже плода без рубца». Исследование врожденных пороков, часть C: эмбрион сегодня: обзоры. 96 (3): 237–247. Дои:10.1002 / bdrc.21018. ISSN  1542-9768. PMID  23109319.
  15. ^ Гуртнер, Джеффри Ч .; Вернер, Сабина; Баррандон, Янн; Лонгакер, Майкл Т. (15 мая 2008 г.). «Заживление и регенерация ран». Природа. 453 (7193): 314–321. Дои:10.1038 / природа07039. ISSN  0028-0836. PMID  18480812.
  16. ^ Регенерация тканей и органов у взрослых - расширение | Иоаннис В. Яннас | Springer. Springer. 2015 г. ISBN  9781493918645.
  17. ^ а б c «Регенерация печени - ScienceDirect». www.sciencedirect.com. Получено 2016-09-28.
  18. ^ Gargett, Caroline E .; Nguyen, Hong P. T .; Йе, Луи (2012-12-01). «Регенерация эндометрия и стволовые / предшественники эндометрия». Обзоры в эндокринных и метаболических расстройствах. 13 (4): 235–251. Дои:10.1007 / s11154-012-9221-9. ISSN  1573-2606. PMID  22847235.
  19. ^ Фонг, Дебра; Дентон, Кейт М .; Мориц, Карен М .; Эванс, Роджер; Сингх, Риту Р. (2014-03-01). «Компенсаторные реакции на дефицит нефронов: адаптивные или дезадаптивные?». Нефрология (Карлтон, Виктория). 19 (3): 119–128. Дои:10.1111 / nep.12198. ISSN  1440-1797. PMID  24533732.
  20. ^ Яннас, Иоаннис В. (22 декабря 2005 г.). «Сходства и различия между индуцированной регенерацией органов у взрослых и ранней регенерацией плода». Журнал Королевского общества, Интерфейс. 2 (5): 403–417. Дои:10.1098 / rsif.2005.0062. ISSN  1742-5689. ЧВК  1618502. PMID  16849201.
  21. ^ Smits, Anke M .; ван Влит, Патрик; Hassink, Rutger J .; Гуманс, Мари-Жозе; Довенданс, Питер А. (01.03.2005). «Роль стволовых клеток в регенерации сердца». Журнал клеточной и молекулярной медицины. 9 (1): 25–36. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00334.x. ISSN  1582-1838. ЧВК  6741329. PMID  15784162.
  22. ^ Бреденкамп, Николай; Nowell, Craig S .; Блэкберн, К. Клэр (2014-04-01). «Регенерация старого тимуса одним фактором транскрипции». Разработка. 141 (8): 1627–1637. Дои:10.1242 / dev.103614. ISSN  1477-9129. ЧВК  3978836. PMID  24715454.
  23. ^ Raya-Rivera, Atlántida M .; Эсквилиано, Диего; Фиерро-Пастрана, Рейна; Лопес-Байген, Эстер; Валенсия, Педро; Ордорика-Флорес, Рикардо; Сокер, Шэй; Ю, Джеймс Дж .; Атала, Энтони (26.07.2014). «Тканево-инженерные аутологичные органы влагалища у пациентов: пилотное когортное исследование». Ланцет. 384 (9940): 329–336. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 60542-0. ISSN  1474-547X. PMID  24726478.
  24. ^ Auger, F.A .; Lacroix, D .; Жермен, Л. (01.01.2009). «Заменители кожи и заживление ран». Фармакология и физиология кожи. 22 (2): 94–102. Дои:10.1159/000178868. ISSN  1660-5535. PMID  19188757.
  25. ^ «Рубцы - Лечение». NHS Choices. 4 сентября 2014 г.. Получено 25 сентября 2016.
  26. ^ «Представьте себе мир без шрамов» (PDF). Фонд без шрамов. 19 июля 2016 г.. Получено 25 сентября 2016.
  27. ^ Brown, B.C .; McKenna, S.P .; Сиддхи, К .; McGrouther, D.A .; Баят, А. (01.09.2008). «Скрытая стоимость рубцов на коже: качество жизни после рубцевания кожи». Журнал пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 61 (9): 1049–1058. Дои:10.1016 / j.bjps.2008.03.020. ISSN  1878-0539. PMID  18617450.

дальнейшее чтение