Поиск конформационного пространства для стыковки - Searching the conformational space for docking

В молекулярное моделирование, стыковка это метод, который предсказывает предпочтительную ориентацию одной молекулы по отношению к другой, когда они связаны вместе в стабильной сложный. На случай, если белок стыковка, то пространство поиска состоит из всех возможных ориентаций белка по отношению к лиганд. Гибкая стыковка дополнительно учитывает все возможные конформации белка в паре со всеми возможными конформациями лиганда.[1]

С настоящим вычислительные ресурсы, невозможно исчерпывающе изучить эти поисковые пространства; вместо этого существует множество стратегий, которые пытаются с оптимальной эффективностью выбрать пространство поиска. Большинство используемых программ стыковки учитывают гибкий лиганд, а некоторые пытаются смоделировать гибкий белковый рецептор. Каждый «снимок» пары называется позой.

Молекулярная динамика (MD) моделирование

В этом подходе белки обычно остаются жесткими, и лиганду позволяют свободно исследовать их конформационное пространство. Сгенерированные конформации затем последовательно стыкуются с белком, и MD моделирование, состоящее из имитация отжига протокол выполняется. Обычно это дополняется короткими шагами минимизации энергии МД, а энергии, определенные из прогонов МД, используются для ранжирования общей оценки. Хотя это дорогостоящий для компьютера метод (потенциально связанный с сотнями прогонов MD), он имеет некоторые преимущества: например, не требуются специальные функции энергии / оценки. MD силовые поля обычно можно использовать для поиска разумных поз, которые можно сравнить с экспериментальными структурами.

Метод основной динамики с ограничением расстояния (DCED) был использован для создания нескольких структур для стыковки, называемых собственными структурами. Этот подход, хотя и позволяет избежать большинства дорогостоящих вычислений МД, может фиксировать существенные движения, связанные с гибким рецептором, представляя форму крупнозернистой динамики.[2]

Методы комплементарности форм

Наиболее распространенный метод, используемый во многих программах стыковки, методы комплементарности формы сосредоточены на совпадении рецептора и лиганда, чтобы найти оптимальную позу. Программы включают ДОК,[3] ФРЕД,[4] GLIDE,[5] СУРФЛЕКС,[6] eHiTS[7] и многое другое. Большинство методов описывают молекулы в терминах конечного числа дескрипторов, которые включают структурную комплементарность и комплементарность связывания. Структурная комплементарность - это в основном геометрическое описание молекул, включая доступная для растворителя поверхность, общая форма и геометрические ограничения между атомами в белке и лиганде. Комплементарность привязки учитывает такие функции, как водородная связь взаимодействия, гидрофобные контакты и Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия чтобы описать, насколько хорошо конкретный лиганд будет связываться с белком. Оба типа дескрипторов удобно представлены в виде структурных шаблонов, которые затем используются для быстрого сопоставления потенциальных соединений (либо из база данных или из вводимых пользователем данных), которые будут хорошо связываться с активным сайтом белка. По сравнению с подходами всеатомной молекулярной динамики, эти методы очень эффективны при поиске оптимальных положений связывания для белка и лиганда.

Генетические алгоритмы

К этому классу относятся две наиболее часто используемые программы стыковки: GOLD.[8] и AutoDock.[9] Генетические алгоритмы позволяют исследовать большое конформационное пространство, которое в данном случае в основном охвачено белком и лигандом совместно, путем представления каждого пространственного расположения пары как «гена» с определенной энергией. Таким образом, весь геном представляет собой полную энергетический ландшафт который предстоит изучить. Моделирование эволюции генома осуществляется перекрестными методами, аналогичными биологическим. эволюция, где случайные пары особей (конформации) «спариваются» с возможностью случайной мутации в потомстве. Эти методы оказались очень полезными для выборки огромного пространства состояний, сохраняя при этом близость к действительному процессу.

Хотя генетические алгоритмы довольно успешны в выборке большого конформационного пространства, многие программы стыковки требуют, чтобы белок оставался фиксированным, позволяя только лиганду сгибаться и приспосабливаться к активному сайту белка. Генетические алгоритмы также требуют нескольких прогонов, чтобы получить надежные ответы относительно лигандов, которые могут связываться с белком. Время, необходимое для запуска генетического алгоритма, чтобы обеспечить правильную позу, может быть больше, поэтому эти методы могут быть не такими эффективными, как подходы на основе комплементарности форм при скрининге больших баз данных соединений. Недавние улучшения в использовании оценки энергий на основе сетки, ограничение исследования конформационных изменений только в локальных областях (активных сайтах), представляющих интерес, и улучшенные методы составления таблиц значительно повысили производительность генетических алгоритмов и сделали их пригодными для приложений виртуального скрининга.

Рекомендации

  1. ^ Гальперин I; Ma B; Wolfson H; Нусинов Р. (июнь 2002 г.). «Принципы стыковки: обзор алгоритмов поиска и руководство по функциям оценки». Белки. 47 (4): 409–443. Дои:10.1002 / prot.10115. PMID  12001221.
  2. ^ Горчица D; Ричи DW (август 2005 г.). «Стыковка собственных структур существенной динамики». Белки. 60 (2): 269–274. CiteSeerX  10.1.1.134.7903. Дои:10.1002 / prot.20569. PMID  15981272.
  3. ^ Шойчет Б.К .; Страуд РМ; Santi DV; Kuntz ID; Перри К.М. (март 1993 г.). «Открытие на основе структуры ингибиторов тимидилатсинтазы». Наука. 259 (5100): 1445–50. Дои:10.1126 / science.8451640. PMID  8451640.
  4. ^ McGann MR; Миндаль HR; Николс А; Grant JA; Браун Ф.К. (январь 2003 г.). «Гауссовы функции стыковки». Биополимеры. 68 (1): 76–90. CiteSeerX  10.1.1.115.8784. Дои:10.1002 / bip.10207. PMID  12579581.
  5. ^ Фриснер Р.А.; Банки JL; Мерфи РБ; Халгрен Т.А.; Klicic JJ; Mainz DT; Репаский МП; Knoll EH; Шелли М; Перри Дж. К.; Shaw DE; Фрэнсис П; Шенкин П.С. (март 2004 г.). «Glide: новый подход к быстрой и точной стыковке и подсчету очков. 1. Метод и оценка точности стыковки». J. Med. Chem. 47 (7): 1739–1749. Дои:10.1021 / jm0306430. PMID  15027865.
  6. ^ Джайн А.Н. (февраль 2003 г.). «Surflex: полностью автоматический гибкий молекулярный стыковочный узел с использованием поисковой системы на основе молекулярного сходства». J. Med. Chem. 46 (4): 499–511. Дои:10.1021 / jm020406h. PMID  12570372.
  7. ^ Zsoldos Z; Рид Д; Саймон А; Sadjad SB; Джонсон AP (июль 2007 г.). «eHiTS: новая быстрая и гибкая система стыковки лигандов». J. Mol. График. Модель. 26 (1): 198–212. Дои:10.1016 / j.jmgm.2006.06.002. PMID  16860582.
  8. ^ Джонс G; Willett P; Glen RC; Выщелачивание AR; Тейлор Р. (апрель 1997 г.). «Разработка и проверка генетического алгоритма гибкой стыковки». J. Mol. Биол. 267 (3): 727–748. CiteSeerX  10.1.1.130.3377. Дои:10.1006 / jmbi.1996.0897. PMID  9126849.
  9. ^ Goodsell DS; Моррис GM; Олсон AJ (1996). «Автоматическая стыковка гибких лигандов: приложения AutoDock». J. Mol. Признать. 9 (1): 1–5. Дои:10.1002 / (SICI) 1099-1352 (199601) 9: 1 <1 :: AID-JMR241> 3.0.CO; 2-6. PMID  8723313.