AZD1305 - AZD1305

AZD1305
AZD-1305.svg
Имена
Название ИЮПАК
2-Метил-2-пропанил (2- {7- [2- (4-циано-2-фторфенокси) этил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил} этил) карбамат
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
ECHA InfoCard100.170.290 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C22ЧАС31FN4О4
Молярная масса434.512 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

AZD1305 экспериментальный препарат-кандидат, который исследуется для лечения и отмены сердечные аритмии, конкретно мерцательная аритмия и трепетать. В пробирке Исследования показали, что этот комбинированный блокатор ионных каналов быстро подавляет активирующий калиевый ток с задержкой выпрямления (IKr), кальциевый ток L-типа и входящий натриевый ток (INa).[1]

Патология

Фибрилляция предсердий (ФП) - это форма сердечной аритмии, которая возникает из-за дезорганизованных и быстрых потенциалов действия, проводимых через предсердия, что приводит к нерегулярному сокращению предсердий.[2] Причины ФП включают артериальную гипертензию, кардиомиопатии, употребление алкоголя, вирусные инфекции и апноэ во сне, которые могут вызывать ФП за счет увеличения частоты возникновения деполяризации в раннем возрасте (EAD).[3] EAD - это аномальная деполяризация и увеличение частоты потенциала действия, которое происходит в сердечных миоцитах до завершения нормальной реполяризации.[4][5]

Механизм

AZD1305 обладает антиаритмической активностью III класса, блокируя ген, связанный с эфиром человека (hERG) калиевый канал.[4] hERG способствует образованию белков ионных каналов калия, которые отвечают за проведение быстрого замедленного выпрямления калиевого тока.[6] Блокирование этого тока увеличивает продолжительность потенциала действия (APD), увеличивает рефрактерный период и задерживает реполяризацию сердечных миоцитов в желудочках и предсердиях.[4] Задержка реполяризации увеличивает восприимчивость к EAD.

AZD 1305 также действует на управляемые по напряжению натриевые каналы (Nav1.5), ослабляя пиковый (INapeak) и поздний натриевой ток (INalate), хотя последний ток подавляется сильнее.[5] Ослабление INalate посредством AZD1305 зависит от концентрации и уменьшает наклон деполяризации и задерживает реполяризацию. Иналатная блокада AZD1305 снижает порог возбуждения натриевых каналов и удлиняет APD.[7] Блокада IKr может привести к чрезмерному удлинению APD и нестабильности реполяризации, что может способствовать развитию аритмических состояний в сердце, включая EAD и Torsade de Pointes (TdP).[5] При блокаде IKr выраженный INalate может способствовать развитию аритмий за счет увеличения вариабельности реполяризации. Блокада INalate с помощью AZD1305 модулирует индуцированную IKr-блокадой нестабильность APD, уязвимость реполяризации и изменчивость APD между ударами.[4][5]

В естественных условиях а также исследования in vitro обнаружили, что ингибирование INa и IKr с помощью AZD1305 намного больше в предсердных миоцитах по сравнению с миоцитами желудочков.[1][7] Эта избирательная активность AZD1305 в отношении предсердий продлевает эффективный рефрактерный период (ERF) и вызывает пост-реполяризационную рефрактерность (PRR) в миоцитах предсердий, что помогает подавить фибрилляцию предсердий.[7]

AF и TdP могут быть индуцированы гиперактивностью кальциевых каналов L-типа и повышенным высвобождением кальция из саркоплазматического ретикулума. Кальциевый ток L-типа также блокируется AZD 1305, который подавляет внутриклеточное повышение уровня кальция и колебания кальция, которые производят EAD.[1][4] Комбинированная блокада INa, IKr и кальциевого тока L-типа является ключом к антиаритмическому потенциалу AZD1305 по сравнению с одной только блокадой IKr.[1]

Преимущества

Доступные антиаритмические агенты (ААД), используемые для поддержания ФП, часто сопровождаются риском развития желудочковых проаритмий, поскольку они часто ограничиваются воздействием на единственный ионный канал (например, дофеилтид) и обладают однородной активностью по всему сердцу. .[4] AZD1305 предлагает то преимущество, что он является селективным для предсердий ААД и комбинированным блокатором ионных каналов, который обеспечивает защиту от ЭАД, дисперсии реполяризации и проаритмий желудочков.[1][4][7] В то же время AZD1305 подавляет ФП безопасным и эффективным способом, что потенциально может стать идеальным вариантом лечения первой линии в будущем.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Sicouri, S .; Carlsson, L .; Анцелевич, К. (2010). «Электрофизиологические и антиаритмические эффекты AZD1305 на рукавах легочных вен собак». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 334 (1): 255–9. Дои:10.1124 / jpet.110.166702. ЧВК  2912040. PMID  20360353.
  2. ^ Гайтон, Артур С., Холл, Джон Э. (2006). Учебник медицинской физиологии (11-е изд.). Филадельфия: Эльзевьер Сондерс
  3. ^ Канг, С. (2011). Мерцательная аритмия. В A.D.A.M. Медицинская энциклопедия. Извлекаются из https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001236/
  4. ^ а б c d е ж грамм Карлссон, Лейф; Андерссон, Биргит; Линхардт, Гунилла; Лёфберг, Лена (2009). «Оценка профиля блокировки ионных каналов нового комбинированного блокатора ионных каналов AZD1305 и его проаритмического потенциала по сравнению с дофетилидом у кроликов, сенсибилизированных метоксамином, in vivo». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 54 (1): 82–9. Дои:10.1097 / FJC.0b013e3181ac62c9. PMID  19528812.
  5. ^ а б c d Андерссон, Б. Abi-Gerges, N; Карлссон, Л. (2010). «Комбинированный блокатор ионных каналов azd1305 ослабляет поздний ток натрия и индуцированное IKr удлинение потенциала действия и нестабильность реполяризации». Europace. 12: 1003–10. Дои:10.1093 / europace / euq070.
  6. ^ Сангинетти, Майкл С.; Тристани-Фирузи, Мартин (2006). «Калиевые каналы HERG и сердечная аритмия». Природа. 440 (7083): 463–9. Дои:10.1038 / природа04710. PMID  16554806.
  7. ^ а б c d Бурашников Александр; Зигмунт, Эндрю С; Ди Диего, Хосе М; Линхардт, Гунилла; Карлссон, Лейф; Анцелевич, Чарльз (2010). «AZD1305 оказывает преимущественное электрофизиологическое действие на предсердия и эффективен в подавлении фибрилляции предсердий и предотвращении ее повторной индукции у собак». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 56 (1): 80–90. Дои:10.1097 / FJC.0b013e3181e0bc6b. ЧВК  2905470. PMID  20386458.