Электрофильное фторирование - Electrophilic fluorination

Электрофильное фторирование представляет собой комбинацию углеродного нуклеофил с электрофильный источник фтор позволить себе фторорганические соединения. Хотя для этой цели можно использовать элементарный фтор и реагенты, содержащие связь кислород-фтор, они в значительной степени заменены реагентами, содержащими связь азот-фтор.[1]

Электрофильное фторирование предлагает альтернативу методам нуклеофильного фторирования с использованием фторидов щелочных металлов или аммония и методам с использованием фторидов серы для получения фторорганических соединений. Разработка реагентов для электрофильного фторирования всегда была направлена ​​на удаление электронной плотности у атома, присоединенного к фтору; однако соединения, содержащие связи азот-фтор, оказались наиболее экономичными, стабильными и безопасными электрофильными фторирующими агентами. Электрофильные реагенты N-F могут быть нейтральными или катионными и могут иметь пр.2- или sp3-гибридизированный азот. Хотя точный механизм электрофильного фторирования в настоящее время неясен, он очень эффективен и эффективен. стереоселективный методы были разработаны.

EFGen.png

Некоторые распространенные фторирующие агенты, используемые для органического синтеза: N-фтор-о-бензолдисульфонимид (NFOBS), N-фторбензолсульфонимид (NFSI) и Selectfluor.[1]

EFGen2.png

Механизм и стереохимия

Преобладающий механизм

Механизм электрофильного фторирования остается спорным. Вопрос в том, протекает ли реакция через SN2 или одноэлектронный перенос (SET) процесс. В поддержку SN2 механизм, арил Реактивы Гриньяра и ариллитий дают аналогичные урожаи фторбензол в комбинации с N-фтор-о-бензолдисульфонимид (NFOBS), хотя склонность этих реагентов к участию в процессах SET существенно различается.[2] Кроме того, эксперименты с радикальными зондами с 5-гексениловыми и циклопропиленольными эфирами не дали никаких перегруппированных продуктов.[3] Совсем недавно кинетические исследования электрофильного фторирования ряда 1,3-дикарбонильных производных с помощью ряда реагентов N-F показали, что SN2 механизм более вероятен через Айринг и Hammett исследования.[4]

EFMech1.png

С другой стороны, прогнозируется, что время жизни радикалов в процессе SET будет на четыре порядка меньше, чем предел обнаружения даже самых чувствительных зондов радикалов. Было высказано предположение, что после переноса электрона происходит немедленная рекомбинация радикала фтора с радикалом алкила.[5]

EFMech2.png

Стереоселективные варианты

Стереоселективное фторирование может быть либо диастереоселективным, либо энантиоселективным. Диастереоселективные методы сосредоточены на использовании хиральные вспомогательные вещества на нуклеофильном субстрате. Для фторирования карбонильные соединения, хиральный оксазолидиноны были успешно использованы.[6]

EFStereo3.png

Тандемное добавление конъюгата, включающего хиральный нуклеофил, было использовано для синтеза β-амино-α-фторэфиров в хиральной, нерацемической форме.

EFStereo1.png

В энантиоселективных методах используются стехиометрические количества хиральных фторирующих агентов. N-фтораммониевые соли алкалоидов хинного дерева представляют собой современный уровень для реакций этого типа. Кроме того, эти реагенты легко синтезируются из Selectfluor и исходные алкалоиды.[7]

EFStereo2.png

Объем и ограничения

Фторирующие реагенты

Электрофильные фторирующие реагенты N-F включают электроноакцепторные группы, присоединенные к азоту, для уменьшения электронной плотности на фторе. Несмотря на то что N-фторсульфонамиды - довольно слабые фторирующие реагенты, N-фторсульфонимиды, Такие как N-фторбензолсульфонимид (NFSI) очень эффективны и широко используются. N-фтор-о-бензолдисульфонимид (NFOBS) синтезируется из дисульфоновой кислоты.[2]

EFScope1.png

Использование солей катионного азота увеличивает скорость и выходы электрофильного фторирования, поскольку катионный азот удаляет электронную плотность из фтора. Ионы N-фторпиридиния и ионы иминия также могут быть использованы в качестве электрофильных фторирующих реагентов. Противоанионы этих солей, хотя они не принимают непосредственного участия в переносе фтора на субстрат, влияют на реакционную способность тонкими способами и могут регулироваться с помощью различных методов.[8]

EFScope2.png

Наиболее синтетически полезными солями аммония являются замещенные ионы бис (аммония) DABCO, включая Selectfluor.[9] Их можно легко синтезировать путем алкилирования с последующим фторированием. Версия с дифтором, которая на первый взгляд может показаться более полезной, содержит только один атом фтора.

EFScope3.png

Более специализированные электрофильные фторирующие реагенты, такие как нейтральные гетероциклы, содержащие связи N – F,[10] полезны для фторирования ограниченного ряда субстратов.

Нуклеофильные субстраты

Простое фторирование алкенов часто дает сложные смеси продуктов. Однако софторирование в присутствии нуклеофила протекает чисто с образованием вицинальных алкоксифторидов.[11] Алкины не фторируются реагентами N-F. An анионное поверхностно-активное вещество использовали для облегчения контакта между водным Selectfluor и алкеном.

EFScope4.png

Фторирование богатых электронами ароматических соединений дает арилфториды. Две наиболее распространенные проблемы в этом классе реакций - низкие. орто/параграф селективности и деароматизация (последнее является особенно серьезной проблемой для фенолов).[12]

EFScope5.png

Эфиры енола и гликали достаточно нуклеофильны, чтобы их фторировать с помощью Selectfluor.[13] Подобно другим алкенам, совместное галогенирование может осуществляться либо путем выделения промежуточного аддукта и реакции с нуклеофилом, либо путем прямого замещения DABCO на месте. Энолы можно фторировать энантиоселективно (см. Выше) в присутствии хирального фторирующего агента.

EFScope6.png

Еноляты металлов совместимы со многими фторирующими реагентами, включая NFSI, NFOBS и сульфаниламиды. Однако специализированный реагент 2-фтор-3,3-диметил-2,3-дигидробензо [d] 1,1-диоксид изотиазола последовательно дает более высокие выходы монофторированных карбонильных соединений в реакциях с енолатами лития. Другие еноляты металлов давали большие количества дифторированных продуктов.[14]

EFScope7.png

Сравнение с другими методами

Хотя использование молекулярного фтора в качестве электрофильного источника фтора часто является самым дешевым и прямым методом, F2 часто образует радикалы и реагирует со связями C-H без селективности. Источники протонов или кислоты Льюиса необходимы для подавления образования радикалов, и даже когда эти реагенты присутствуют, только определенные субстраты реагируют с высокой селективностью.[15] Обращение с газообразным F2 требует чрезвычайно специализированного и дорогостоящего оборудования.

EFAlt1.png

Реагенты, содержащие связи O-F, такие как CF3OF, как правило, более селективны к монофторированию, чем реагенты N-F.[16] Однако трудности, связанные с обращением с ними и их чрезвычайная окислительная способность, привели к их замене реагентами N-F.

EFAlt2.png

Ди-, тетра- и гексафторид ксенона являются селективными монофторирующими реагентами. Однако их нестабильность и высокая стоимость сделали их менее популярными, чем азотсодержащие фторирующие агенты.[17]

EFAlt3.png

Условия и порядок экспериментов

Типичные условия

Хотя при фторировании с использованием реагентов N-F молекулярный фтор не используется напрямую, их почти всегда получают из F2. Правильное обращение с F2 требует большого ухода и специального аппарата.[18] Поли (тетрафторэтилен) (PTFE, также известный как тефлон) реакционные сосуды предпочтительнее нержавеющей стали или стекла для реакций с участием молекулярного фтора. F2 смешивается с N2 или Он имеется в продаже и помогает контролировать скорость доставки фтора. Температура должна быть низкой, а введение фтора медленным, чтобы предотвратить реакции свободных радикалов.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Badoux, J .; Кахард, Д. Орг. Реагировать. 2007, 69, 347. Дои:10.1002 / 0471264180.or069.02
  2. ^ а б Дэвис, Ф. А .; Han, W .; Мерфи, К.К. J. Org. Chem. 1995, 60, 4730.
  3. ^ Differding, E .; Рюэгг, Г. М. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3815.
  4. ^ Розатян, Нешат; Эшворт, Ян У .; Сэндфорд, Грэм; Ходжсон, Дэвид Р.В. (2018). «Шкала количественной реакционной способности электрофильных фторирующих реагентов». Химическая наука. 9 (46): 8692–8702. Дои:10.1039 / C8SC03596B.
  5. ^ Piana, S .; Devillers, I .; Togni, A .; Ротлисбергер, У. Энгью. Chem. Int. Эд. Англ. 2002, 41, 979.
  6. ^ Дэвис, Ф. А .; Касу, П.В.Н. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6135.
  7. ^ Shibata, N .; Suzuki, E .; Asahi, T .; Широ, М. Варенье. Chem. Soc. 2001, 123, 7001.
  8. ^ Умемото, Т .; Harasawa, K .; Tomizawa, G .; Kawada, K .; Томита, К. Бык. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 1081.
  9. ^ Ставбер, С .; Зупан, М .; Poss, A.J .; Шиит, Г.А. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6769.
  10. ^ Laali, K. K .; Tanaka, M .; Forohar, F .; Cheng, M .; Фетцер, Дж. К. J. Fluorine Chem. 1998, 91, 185.
  11. ^ Лал, Г.С. J. Org. Chem. 1993, 58, 2791.
  12. ^ Зупан, М .; Искра, Дж .; Ставбер, С. Бык. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 1655.
  13. ^ Альберт, М .; Dax, K .; Ортнер, Дж. Тетраэдр 1998, 54, 4839.
  14. ^ Differding, E .; Ланг, Р. В. Helv. Чим. Acta. 1989, 72, 1248.
  15. ^ Chambers, R. D .; Hutchinson, J .; Сэндфорд, Г. J. Fluorine Chem. 1999, 100, 63.
  16. ^ Розен, С. Chem. Ред. 1996, 96, 1717.
  17. ^ Ramsden, C.A .; Смит, Р. Г. Варенье. Chem. Soc. 1998, 120, 6842.
  18. ^ Умемото, Т .; Нагайоши, М. Бык. Chem. Soc. Jpn. 1996, 69, 2287.