NEDD4L - NEDD4L

NEDD4L
Белок NEDD4L PDB 1wr3.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNEDD4L, NEDD4-2, NEDD4.2, RSP5, hNEDD4-2, экспрессия нервных клеток-предшественников, 4-подобная убиквитин-протеинлигаза E3, подобная E3, убиквитин-протеинлигаза E3, подобная E3
Внешние идентификаторыOMIM: 606384 MGI: 1933754 ГомолоГен: 86986 Генные карты: NEDD4L
Расположение гена (человек)
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человек)[1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение NEDD4L
Геномное расположение NEDD4L
Группа18q21.31Начинать58,044,226 бп[1]
Конец58,401,540 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

23327

83814

Ансамбль

ENSG00000049759

ENSMUSG00000024589

UniProt

Q96PU5

Q8CFI0

RefSeq (мРНК)

NM_001114386
NM_031881

RefSeq (белок)

NP_001107858
NP_114087

Расположение (UCSC)Chr 18: 58.04 - 58.4 МбChr 18: 64,89 - 65,22 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Нервная клетка-предшественник экспрессирует ген 4-подобный, подавленный в процессе развития (NEDD4L) или же NEDD4-2 является фермент (убиквитинлигаза) семейства NEDD4. У человека белок кодируется NEDD4L ген.[5][6][7][8] У мышей этот белок широко известен как NEDD4-2 и ген Nedd4-2.

NEDD4-2 был показан убиквитинат и, следовательно, регулировать эпителиальный натриевый канал (ENaC) в сборные каналы из почки, поэтому противодействуя действиям альдостерон и увеличение выведение солей. В Синдром Лиддла NEDD4 не может связываться с ENaC и приводят к задержке солей и возникновению гипертонии.[9]

NEDD4L принадлежит к NEDD4 семейство убиквитинлигаз E3-домена HECT.[10][11][12][13] Это ближайший гомолог NEDD4, прототипического члена семейства и, вероятно, возник в результате дупликации гена.[12] В то время как ортологи NEDD4 присутствуют у всех эукариот, белки NEDD4L ограничены позвоночными. Известно, что белки NEDD4L участвуют в регуляции многих мембранных белков посредством убиквитинирования и эндоцитоза.[10]

Белок NEDD4L экспрессируется широко. Основными мишенями NEDD4-2 являются эпителиальный натриевый канал (ENaC), ко-транспортер Na + -Cl- (NCC) и потенциал-управляемые натриевые каналы (Navs), хотя исследования in vitro предсказывают дополнительные мишени. Ген NEDD4-2 у мышей необходим для выживания животных, а полиморфизмы в NEDD4L связаны с гипертонией человека.[11][13]

Белковая архитектура

Белок NEDD4-2 состоит из амино-концевого Са2 + -фосфолипидного связывающего домена (С2), 4 WW-доменов (доменов межбелкового взаимодействия) и карбоксиконцевого HECT-домена (убиквитинлигазный домен). Домены WW в белке отвечают за связывание субстратов, регуляторных белков и адаптеров. Эти домены обычно распознают мотивы PPxY (или подобные) в целевых белках.[10][11][12][13]

Выражение

Ген NEDD4L человека расположен на хромосоме 18q12.31 с 38 экзонами, которые транскрибируют несколько вариантов сплайсинга NEDD4L.[14][15] Белок, экспрессируемый в головном мозге, легких, сердце и почках, содержит домен C2. Тремя преобладающими формами NEDD4L являются изоформа I, содержащая новый домен C2 со стартовым кодоном в экзоне 1, изоформа II с интактным консервативным доменом C2, состоящая из альтернативного стартового кодона в экзоне 1 выше фактического стартового кодона изоформы 1, и изоформа III, лишенный домена C2 из-за сплайсинга экзонов 2a – 3. Обнаружено, что изоформа 1 содержится в почках и надпочечниках, тогда как изоформа 2 преимущественно находится в легких.[15][16] Антитела, специфичные к NEDD4-2, распознают два вида с массой ~ 110-115 кДа в большинстве тканей, причем один из них варьируется в зависимости от ткани.[15][17]

Функция

NEDD4L - это убиквитин-протеиновая лигаза (E3), которая принимает убиквитин от фермента, конъюгированного с убиквитином E2, в форме тиоэфира, а затем переносит его на определенные субстраты.[11][12][13]

In vivo NEDD4-2 регулирует ENaC в легких и почках, NCC почек и некоторых Navs.[16][18][19][20] Также было показано, что он регулирует передачу сигналов EGFR, рецептора TGFβ и WNT.[21][22] NEDD4L участвует в процессах образования почки и латентности вируса через убиквитинирование вирусных белков.[11][13][23] Данные in vitro указывают на участие NEDD4-2 в регуляции многих других белков, включая несколько ионных каналов и переносчиков. Однако большинство этих результатов не было подтверждено in vivo.[12][13]

Регулирование NEDD4-2

Белки NDFIP1 и NDFIP2 связывают NEDD4-2 и регулируют его активность и / или взаимодействие с субстратами.[24][25] Фосфорилирование NEDD4-2 киназами SGK1 и AKT в ответ на передачу сигналов инсулина и альдостерона приводит к его взаимодействию с белками 14-3-3. Связывание 14-3-3 с NEDD4-2 ингибирует его способность связывать и убиквитинировать его субстраты (такие как субъединицы ENaC).[26][27][28][29] Также известно, что автоубиквитинирование и деубиквитилирование NEDD4-2 с помощью USP2-45 поддерживает стабильность белка NEDD4-2.[30][31]

Клиническое значение

NEDD4L является критическим регулятором почечных ENaC и NCC, и нарушение этого пути связано с гипертонией, как в Синдром Лиддла, генетическое заболевание, при котором мутации в субъединицах ENaC отменяют связывание NEDD4L.[17][32][33]У мышей делеция NEDD4-2 приводит к повышенной экспрессии на клеточной поверхности и активности ENaC в легких, что приводит к преждевременному удалению легочной жидкости, сушке дыхательных путей, воспалению легких и перинатальной летальности.[32][34]

Специфическая делеция NEDD4-2 в почечных канальцах мыши приводит к повышенной экспрессии ENaC и NCC. В соответствии с критической функцией регуляции ENaC и NCC, полиморфизм NEDDL связан с эссенциальной гипертензией в определенных популяциях людей.[35][36] Специфическая делеция NEDD4-2 в нейронах мыши приводит к дефектам ветвления аксонов.[37] Изолированные нейроны коры головного мозга у мышей с нокаутом NEDD4-2 демонстрируют нарушение регуляции потенциалзависимых натриевых токов,[38] и на животных моделях нейропатической боли было обнаружено, что экспрессия NEDD4-2 подавляется.[39] Также дефицит NEDD4-2 приводит к повышенной возбудимости нейронов DRG и способствует возникновению патологической боли.[40]

Взаимодействия

NEDD4L был показан взаимодействовать с SCNN1A.[6][41]

Примечания

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000049759 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024589 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Эрдениз Н., Ротштейн Р. (январь 2000 г.). «Rsp5, убиквитин-протеиновая лигаза, участвует в деградации одноцепочечного ДНК-связывающего белка rfa1 в Saccharomyces cerevisiae». Мол. Клетка. Биол. 20 (1): 224–32. Дои:10.1128 / MCB.20.1.224-232.2000. ЧВК  85078. PMID  10594025.
  6. ^ а б Харви К.Ф., Динудом А., Кук Д.И., Кумар С. (май 2001 г.). «Nedd4-подобный белок KIAA0439 является потенциальным регулятором эпителиального натриевого канала». J. Biol. Chem. 276 (11): 8597–601. Дои:10.1074 / jbc.C000906200. PMID  11244092.
  7. ^ Райквар Н.С., Томас С.П. (май 2008 г.). «Изоформы Nedd4-2 убиквитинируют отдельные субъединицы эпителиальных натриевых каналов и снижают поверхностную экспрессию и функцию эпителиальных натриевых каналов». Являюсь. J. Physiol. Почечная физиология. 294 (5): F1157-65. Дои:10.1152 / айпренал.00339.2007. ЧВК  2424110. PMID  18322022.
  8. ^ «Ген Entrez: экспрессия нервных клеток-предшественников NEDD4L, подавленная в процессе развития 4-подобная».
  9. ^ Ротин Д (2008). «Роль ИБП в синдроме Лиддла». BMC Biochem. 9 Приложение 1: S5. Дои:10.1186 / 1471-2091-9-S1-S5. ЧВК  2582799. PMID  19007435.
  10. ^ а б c Харви К.Ф., Кумар С. (май 1999 г.). «Nedd4-подобные белки: новое семейство убиквитин-протеиновых лигаз, участвующих в разнообразных клеточных функциях». Тенденции Cell Biol. 9 (5): 166–9. Дои:10.1016 / s0962-8924 (99) 01541-x. PMID  10322449.
  11. ^ а б c d е Шеффнер М., Кумар С. (январь 2014 г.). «Убиквитин-протеиновые лигазы HECT млекопитающих: биологические и патофизиологические аспекты». Биохим. Биофиз. Acta. 1843 (1): 61–74. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2013.03.024. PMID  23545411.
  12. ^ а б c d е Ян Б., Кумар С. (январь 2010 г.). «Nedd4 и Nedd4-2: близкородственные убиквитин-протеиновые лигазы с различными физиологическими функциями». Разница в гибели клеток. 17 (1): 68–77. Дои:10.1038 / cdd.2009.84. ЧВК  2818775. PMID  19557014.
  13. ^ а б c d е ж Ротин Д., Кумар С. (июнь 2009 г.). «Физиологические функции семейства HECT убиквитинлигаз». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 10 (6): 398–409. Дои:10.1038 / nrm2690. PMID  19436320. S2CID  1894155.
  14. ^ Араки Н., Умемура М., Мияги Ю., Ябана М., Мики Ю., Тамура К., Утино К., Аоки Р., Гошима Ю., Умемура С., Исигами Т. (март 2008 г.). «Экспрессия, транскрипция и возможное антагонистическое взаимодействие варианта гена Nedd4L человека: последствия для эссенциальной гипертензии». Гипертония. 51 (3): 773–7. Дои:10.1161 / ГИПЕРТЕНЗИЯAHA.107.102061. PMID  18268134.
  15. ^ а б c Итани О.А., Стоукс Дж. Б., Томас С. П. (август 2005 г.). «Изоформы Nedd4-2 по-разному связываются с ENaC и регулируют его активность». Являюсь. J. Physiol. Почечная физиология. 289 (2): F334-46. Дои:10.1152 / айпренал.00394.2004. PMID  15814530.
  16. ^ а б Итани О.А., Кэмпбелл-младший, Эрреро Дж., Снайдер П.М., Томас С.П. (ноябрь 2003 г.). «Альтернативные промоторы и вариабельный сплайсинг приводят к изоформам hNedd4-2 с доменом C2 и различным количеством WW-доменов». Являюсь. J. Physiol. Почечная физиология. 285 (5): F916-29. Дои:10.1152 / айпренал.00203.2003. PMID  12876068.
  17. ^ а б Ronzaud C, Loffing-Cueni D, Hausel P, Debonneville A, Malsure SR, Fowler-Jaeger N, Boase NA, Perrier R, Maillard M, Yang B, Stokes JB, Koesters R, Kumar S, Hummler E, Loffing J, Staub O (1 февраля 2013 г.). «Дефицит NEDD4-2 почечных канальцев вызывает NCC-опосредованную солевую гипертензию». J. Clin. Вкладывать деньги. 123 (2): 657–65. Дои:10.1172 / JCI61110. ЧВК  3561795. PMID  23348737.
  18. ^ Фотия А.Б., Экберг Дж., Адамс Д.И., Кук Д.И., Поронник П., Кумар С. (9 июля 2004 г.). «Регулирование нейронных потенциалзависимых натриевых каналов с помощью убиквитин-протеиновых лигаз Nedd4 и Nedd4-2». J. Biol. Chem. 279 (28): 28930–5. Дои:10.1074 / jbc.M402820200. PMID  15123669.
  19. ^ Камынина Е., Дебонневиль С., Бенс М., Вандевалле А., Стауб О. (январь 2001 г.). «Новый белок Nedd4 мыши подавляет активность эпителиального Na + канала». FASEB J. 15 (1): 204–214. Дои:10.1096 / fj.00-0191com. PMID  11149908. S2CID  19008349.
  20. ^ Экберг Дж., Шуэц Ф., Боуз Н. А., Конрой С. Дж., Мэннинг Дж., Кумар С., Поронник П., Адамс Д. Д. (20 апреля 2007 г.). «Регулирование управляемых по напряжению K (+) каналов KCNQ2 / 3 и KCNQ3 / 5 посредством убиквитинирования. Новая роль Nedd4-2». J. Biol. Chem. 282 (16): 12135–42. Дои:10.1074 / jbc.M609385200. PMID  17322297.
  21. ^ Гао С., Аларкон С., Сапкота Г., Рахман С., Чен П.Й., Гернер Н., Масиас М.Дж., Эрдджумент-Бромаж Н., Темпст П., Массаге Дж. (13 ноября 2009 г.). «Убиквитинлигаза Nedd4L активирует Smad2 / 3 для ограничения передачи сигналов TGF-бета». Мол. Клетка. 36 (3): 457–68. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.09.043. ЧВК  2796330. PMID  19917253.
  22. ^ Чжан И, Дин И, Чен Ю., Тао Кью (1 августа 2014 г.). «NEDD4L регулирует конвергентные движения разгибания в эмбрионах Xenopus с помощью неканонической передачи сигналов Wnt, опосредованной Disheveled». Dev. Биол. 392 (1): 15–25. Дои:10.1016 / j.ydbio.2014.05.003. PMID  24833518.
  23. ^ Chung HY, Morita E, von Schwedler U, Müller B, Kräusslich HG, Sundquist WI (май 2008 г.). «Сверхэкспрессия NEDD4L восстанавливает высвобождение и инфекционность конструкций вируса иммунодефицита человека типа 1, лишенных поздних доменов PTAP и YPXL». Дж. Вирол. 82 (10): 4884–97. Дои:10.1128 / JVI.02667-07. ЧВК  2346761. PMID  18321968.
  24. ^ Mund T, Pelham HR (май 2009 г.). «Контроль активности убиквитинлигаз домена E3 WW-HECT с помощью белков NDFIP». EMBO Rep. 10 (5): 501–7. Дои:10.1038 / embor.2009.30. ЧВК  2680872. PMID  19343052.
  25. ^ Ширвин-Уайатт Л., Далтон Х. Э., Фут Н., Кумар С. (июнь 2006 г.). «Регулирование функционального разнообразия в семействе Nedd4 с помощью вспомогательных и адаптерных белков». BioEssays. 28 (6): 617–28. Дои:10.1002 / bies.20422. PMID  16700065.
  26. ^ Снайдер П.М., Олсон Д.Р., Кабра Р., Чжоу Р., Стейнс Дж.С. (29 октября 2004 г.). «цАМФ, сыворотка и глюкокортикоид-индуцибельная киназа (SGK) регулируют эпителиальный Na (+) канал посредством конвергентного фосфорилирования Nedd4-2». J. Biol. Chem. 279 (44): 45753–8. Дои:10.1074 / jbc.M407858200. PMID  15328345.
  27. ^ Bhalla V, Daidié D, Li H, Pao AC, LaGrange LP, Wang J, Vandewalle A, Stockand JD, Staub O, Pearce D (декабрь 2005 г.). «Киназа 1, регулируемая сывороткой и глюкокортикоидами, регулирует белок 4-2, экспрессируемый клетками-предшественниками нервной системы убиквитинлигазой, подавленный в процессе развития белок 4-2, индуцируя взаимодействие с 14-3-3». Мол. Эндокринол. 19 (12): 3073–84. Дои:10.1210 / me.2005-0193. PMID  16099816. S2CID  11498723.
  28. ^ Ли И.Х., Динудом А., Санчес-Перес А., Кумар С., Кук Д.И. (12 октября 2007 г.). «Akt опосредует действие инсулина на эпителиальные натриевые каналы, ингибируя Nedd4-2». J. Biol. Chem. 282 (41): 29866–73. Дои:10.1074 / jbc.M701923200. PMID  17715136.
  29. ^ Нагаки К., Ямамура Х., Симада С., Сайто Т., Хисанага С., Таока М., Исобе Т., Ичимура Т. (30 мая 2006 г.). «14-3-3 Опосредует зависимое от фосфорилирования ингибирование взаимодействия между убиквитин E3 лигазой Nedd4-2 и эпителиальными Na + каналами». Биохимия. 45 (21): 6733–40. Дои:10.1021 / bi052640q. PMID  16716084.
  30. ^ Брюс М.С., Канелис В., Фуладку Ф., Дебонневиль А., Стауб О., Ротин Д. (1 октября 2008 г.). «Регулирование самоубиквитинирования и стабильности Nedd4-2 с помощью мотива PY, расположенного в его HECT-домене». Biochem. J. 415 (1): 155–63. Дои:10.1042 / BJ20071708. PMID  18498246.
  31. ^ Оберфельд Б., Руффье-Дайди Д., Витальяно Дж. Дж., Пос К. М., Верри Ф., Стауб О. (июль 2011 г.). «Убиквитин-специфическая протеаза 2-45 (Usp2-45) связывается с ферментом Nedd4-2, субиквитилирующим эпителиальный Na + канал (ENaC)». Являюсь. J. Physiol. Почечная физиология. 301 (1): F189-96. Дои:10.1152 / ajprenal.00487.2010. PMID  21478478.
  32. ^ а б Боас Н.А., Рычков Г.Ю., Таунли С.Л., Динудом А., Канди Э., Восс А.К., Цаутсман Т., Семзарян С., Мелино Г., Коентген Ф., Кук Д.И., Кумар С. (2011). «Респираторный дистресс и перинатальная летальность у мышей с дефицитом Nedd4-2». Nat Commun. 2 (4): 287. Bibcode:2011НатКо ... 2..287B. Дои:10.1038 / ncomms1284. ЧВК  3104547. PMID  21505443.
  33. ^ Ротин Д., Стауб О. (2012). «Nedd4-2 и регуляция эпителиального транспорта натрия». Front Physiol. 3: 212. Дои:10.3389 / fphys.2012.00212. ЧВК  3380336. PMID  22737130.
  34. ^ Кимура Т., Кавабе Х., Цзян Ц., Чжан В., Сян Й.Й., Лу С., Солтер М.В., Брозе Н., Лу В.Й., Ротин Д. (22 февраля 2011 г.). «Делеция убиквитинлигазы Nedd4L в эпителии легких вызывает заболевание, подобное муковисцидозу». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (8): 3216–21. Bibcode:2011PNAS..108.3216K. Дои:10.1073 / pnas.1010334108. ЧВК  3044364. PMID  21300902.
  35. ^ Грэм Л., Падманабхан С. (февраль 2014 г.). «NEDD4L при гипертонической болезни». J. Hypertens. 32 (2): 230–2. Дои:10.1097 / HJH.0000000000000105. PMID  24430119.
  36. ^ Руссо С.Дж., Мелиста Э., Цуй Дж., ДеСтефано А.Л., Бакрис Г.Л., Манолис А.Дж., Гаврас Х., Болдуин СТ (сентябрь 2005 г.). «Связь убиквитинлигазы NEDD4L с эссенциальной гипертензией». Гипертония. 46 (3): 488–91. Дои:10.1161 / 01.HYP.0000178594.63193.c0. PMID  16103266.
  37. ^ Hsia HE, Kumar R, Luca R, Takeda M, Courchet J, Nakashima J, Wu S, Goebbels S, An W., Eickholt BJ, Polleux F, Rotin D, Wu H, Rossner MJ, Bagni C, Rhee JS, Brose N , Kawabe H (9 сентября 2014 г.). «Убиквитин E3-лигаза Nedd4-1 действует как нижележащая мишень для передачи сигналов PI3K / PTEN-mTORC1, способствуя росту нейритов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 111 (36): 13205–10. Bibcode:2014ПНАС..11113205Н. Дои:10.1073 / pnas.1400737111. ЧВК  4246980. PMID  25157163.
  38. ^ Экберг Дж. А., Боуз Н. А., Рычков Г., Мэннинг Дж., Поронник П., Кумар С. (1 января 2014 г.). «Nedd4-2 (NEDD4L) контролирует внутриклеточную Na (+) - опосредованную активность потенциалзависимых натриевых каналов в первичных корковых нейронах». Biochem. J. 457 (1): 27–31. Дои:10.1042 / BJ20131275. PMID  24152020.
  39. ^ Laedermann CJ, Cachemaille M, Kirschmann G, Pertin M, Gosselin RD, Chang I, Albesa M, Towne C, Schneider BL, Kellenberger S, Abriel H, Decosterd I (1 июля 2013 г.). «Нарушение регуляции потенциал-управляемых натриевых каналов убиквитинлигазой NEDD4-2 при невропатической боли». J. Clin. Вкладывать деньги. 123 (7): 3002–13. Дои:10.1172 / JCI68996. ЧВК  3696561. PMID  23778145.
  40. ^ Cachemaille M, Laedermann CJ, Pertin M, Abriel H, Gosselin RD, Decosterd I (27 декабря 2012 г.). «Нейрональная экспрессия убиквитинлигазы Nedd4-2 в ганглиях задних корешков крыс: модуляция в модели невропатической боли с повреждением нервов». Неврология. 227: 370–80. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2012.09.044. PMID  23022218. S2CID  26108834.
  41. ^ Мальберт-Колас Л., Николас Г., Галанд С., Лекомт М.С., Дерми Д. (июль 2003 г.). «Идентификация новых партнеров альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала». Comptes Rendus Biologies. 326 (7): 615–24. Дои:10.1016 / с1631-0691 (03) 00154-9. PMID  14556380.

дальнейшее чтение