Фосфоглюконатдегидрогеназа (декарбоксилирование) - Phosphogluconate dehydrogenase (decarboxylating)

фосфоглюконатдегидрогеназа (декарбоксилирование)
1pgo.jpg
Димер фосфоглюконатдегидрогеназы, овца
Идентификаторы
Номер ЕС1.1.1.44
Количество CAS9073-95-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

В энзимология, а фосфоглюконатдегидрогеназа (декарбоксилирование) (ЕС 1.1.1.44 ) является фермент это катализирует то химическая реакция

6-фосфо-D-глюконат + НАДФ+ D-рибулоза 5-фосфат + CO2 + НАДФН

Таким образом, два субстраты этого фермента 6-фосфо-D-глюконат и НАДФ+, а его 3 товары находятся D-рибулоза 5-фосфат, CO2, и НАДФН.

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктазы, особенно те, которые действуют на группу CH-OH донора с NAD+ или НАДФ+ как акцептор. В систематическое название этого класса ферментов 6-фосфо-D-глюконат: НАДФ+ 2-оксидоредуктаза (декарбоксилирование). Другие широко используемые имена включают дегидрогеназа фосфоглюконовой кислоты, 6-фосфоглюконовая дегидрогеназа, 6-фосфоглюконовая карбоксилаза, 6-фосфоглюконатдегидрогеназа (декарбоксилирование), и 6-фосфо-D-глюконатдегидрогеназа. Этот фермент участвует в пентозофосфатный путь. Здесь работает один кофактор, марганец.

Структура фермента

Общая структура, а также несколько критических остатков 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, по-видимому, хорошо сохраняются для различных видов. Фермент - это димер, причем каждая субъединица содержит три домена. N-концевой кофермент-связывающий домен содержит Россманн фолд с дополнительными блоками α / β. Второй домен состоит из ряда альфа-спиральных структур, а С-концевой домен состоит из короткого хвоста.[1] Хвосты двух субъединиц взаимодействуют друг с другом, образуя подвижную крышку на активном сайте фермента.[2]

На конец 2007 г. структуры были решены для этого класса ферментов, с PDB коды доступа 1PGJ, 1PGN, 1ПГО, 1PGP, 1PGQ, 2IYO, 2IYP, 2IZ0, 2IZ1, 2P4Q, и 2ПГД.

Ферментный механизм

Превращение 6-фосфоглюконата и НАДФ к рибулоза 5-фосфат, углекислый газ, и НАДФН предполагается, что он следует последовательному механизму с выпуском заказанного продукта. 6-фосфоглюконат сначала окисляется до 3-кето-6-фосфоглюконата, и образуется и высвобождается НАДФН. Затем промежуточное соединение декарбоксилируется, давая 1,2-ендиол рибулозо-5-фосфата, который таутомеризуется с образованием рибулозо-5-фосфата.[3] Считается, что высокие уровни НАДФН ингибируют фермент, в то время как 6-фосфоглюконат действует, активируя фермент.[4]

Биологическая функция

6-фосфоглюконатдегидрогеназа участвует в производстве рибулозо-5-фосфата, который используется в нуклеотид синтез и функции в пентозофосфатный путь как основной генератор клеточного НАДФН.[5]

Актуальность болезни

Поскольку НАДФН требуется обоим тиоредоксинредуктаза и глутатионредуктаза для уменьшения окисленных тиоредоксин и глутатионин, 6-фосфоглюконатдегидрогеназа, как полагают, участвует в защите клеток от окислительное повреждение.[6] Несколько исследований связали окислительный стресс с такими заболеваниями, как Болезнь Альцгеймера,[7][8] а также рак,[9][10] Эти исследования показали, что активность фосфоглюконатдегидрогеназы повышается как в опухолевых клетках, так и в соответствующих областях коры головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера.[11] скорее всего, как компенсаторная реакция на сильно окислительные среды.

Недавно фосфоглюконатдегидрогеназа была названа потенциальной лекарственной мишенью для лечения африканской сонной болезни (трипаносомоз ). Пентозофосфатный путь защищает трипаносомы от окислительного стресса за счет образования НАДФН и обеспечивает промежуточные углеводы, используемые в синтезе нуклеотидов.[12] Структурные различия между 6-фосфоглюконатдегидрогеназой млекопитающих и трипаносомой 6-фосфоглюконатдегидрогеназы позволили разработать селективные ингибиторы этого фермента. Фосфорилированный углеводный субстрат и аналоги переходного состояния, аналоги неуглеводных субстратов и соединения на основе трифенилметана в настоящее время изучаются.[13]

использованная литература

  1. ^ Филлипс С., Говер С., Адамс М.Дж. (1995). «Структура 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, очищенной с разрешением 2 Å» (PDF). Acta Crystallogr. D. 51 (3): 290–304. Дои:10.1107 / S0907444994012229. PMID  15299295.
  2. ^ Хэ В., Ван Ю., Лю В., Чжоу Ч.З. (2007). «Кристаллическая структура Saccharomyces cerevisiae 6-фосфоглюконатдегидрогеназа Gnd1 ". BMC Struct. Биол. 7: 38. Дои:10.1186/1472-6807-7-38. ЧВК  1919378. PMID  17570834.
  3. ^ Чен Ю.Ю., Ко ТП, Чен У.Х., Ло LP, Лин Ч., Ван А.Х. (2010). «Конформационные изменения, связанные со связыванием кофактора / субстрата 6-фосфоглюконатдегидрогеназы из кишечная палочка и Клебсиелла пневмонии: Последствия для ферментативного механизма ». J. Struct. Биол. 169 (1): 25–35. Дои:10.1016 / j.jsb.2009.08.006. PMID  19686854.
  4. ^ Риппа М., Джованнини П.П., Барретт М.П., ​​Даллоккио Ф., Ханау С. (1998). «6-Фосфоглюконатдегидрогеназа: механизм действия исследован путем сравнения ферментов разных видов». Биохим. Биофиз. Acta. 1429 (1): 83–92. Дои:10.1016 / S0167-4838 (98) 00222-2. PMID  9920387.
  5. ^ Хэ В., Ван Ю., Лю В., Чжоу Ч.З. (2007). «Кристаллическая структура Saccharomyces cerevisiae 6-фосфоглюконатдегидрогеназа Gnd1 ". BMC Struct. Биол. 7: 38. Дои:10.1186/1472-6807-7-38. ЧВК  1919378. PMID  17570834.
  6. ^ Хэ В., Ван Ю., Лю В., Чжоу Ч.З. (2007). «Кристаллическая структура Saccharomyces cerevisiae 6-фосфоглюконатдегидрогеназа Gnd1 ". BMC Struct. Биол. 7: 38. Дои:10.1186/1472-6807-7-38. ЧВК  1919378. PMID  17570834.
  7. ^ Палмер AM (1999). «Активность пентозофосфатного пути увеличивается в ответ на окислительный стресс при болезни Альцгеймера». J. Neural Transm. 106 (3–4): 317–328. Дои:10.1007 / s007020050161. PMID  10392540. S2CID  20352349.
  8. ^ Мартинс Р.Н., Харпер К.Г., Стокс Г.Б., Мастерс С.Л. (1986). «Повышенная церебральная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при болезни Альцгеймера может отражать окислительный стресс». J. Neurochem. 46 (4): 1042–1045. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1986.tb00615.x. PMID  3950618. S2CID  337317.
  9. ^ Тоёкуни С., Окамото К., Йодой Дж., Хайай Х. (1995). «Стойкий оксидативный стресс при раке». FEBS Lett. 358 (1): 1–3. Дои:10.1016 / 0014-5793 (94) 01368-Б. PMID  7821417. S2CID  16090349.
  10. ^ Неруркар В.Р., Ишвад К.С., Сешадри Р., Наик С.Н., Лалита В.С. (1990). «Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы в нормальной молочной железе собаки и в опухолях молочной железы и их корреляция с рецепторами эстрогена». J. Comp. Патол. 102 (2): 191–195. Дои:10.1016 / S0021-9975 (08) 80124-7. PMID  2324341.
  11. ^ Палмер AM (1999). «Активность пентозофосфатного пути увеличивается в ответ на окислительный стресс при болезни Альцгеймера». J. Neural Transm. 106 (3–4): 317–328. Дои:10.1007 / s007020050161. PMID  10392540. S2CID  20352349.
  12. ^ Дардонвилл С., Ринальди Э., Ханау С., Барретт М.П., ​​Брун Р., Гилберт И.Х. (2003). «Синтез и биологическая оценка субстратных ингибиторов 6-фосфоглюконатдегидрогеназы как потенциальных препаратов против африканского трипаносомоза». Биоорг. Med. Chem. 11 (14): 3205–14. Дои:10.1016 / S0968-0896 (03) 00191-3. PMID  12818683.
  13. ^ Ханау С., Ринальди Э., Даллоккио Ф., Гилберт И. Х., Дардонвилл С., Адамс М. Дж., Говер С., Барретт М. П. (2004). «6-фосфоглюконатдегидрогеназа: мишень для лекарств в африканских трипаносомах». Curr. Med. Chem. 11 (19): 2639–50. Дои:10.2174/0929867043364441. PMID  15544466.