Профилактика болезни Тея – Сакса - Prevention of Tay–Sachs disease

Для предотвращения Болезнь Тея – Сакса, были использованы три основных подхода для предотвращения или снижения заболеваемости болезнью Тея – Сакса у лиц, относящихся к группе высокого риска:

  • Пренатальная диагностика. Если оба родителя определены как носители, пренатальное генетическое тестирование может определить, унаследовал ли плод дефектную копию гена от обоих родителей. Пары могут захотеть прервать беременность, хотя аборт может вызвать этические проблемы.[1] Биопсия хориона (CVS), который может быть выполнен после 10-й недели беременности, является наиболее распространенной формой пренатальной диагностики. И CVS, и амниоцентез представляют риски для развития плода, которые должны быть сбалансированы с возможными преимуществами, особенно в случаях, когда известен статус носительства только одного из родителей.[2]
  • Выбор партнера. В ортодоксальных еврейских кругах организация Дор Ешорим проводит анонимную программу скрининга, чтобы пары, которые могут зачать ребенка с Tay-Sachs или другим генетическим заболеванием, могли избежать брака.[3] Номи Камень из Дартмутский колледж описывает этот подход: «Ортодоксальные еврейские старшеклассники сдают анализы крови, чтобы определить, есть ли у них ген Тея – Сакса. Вместо получения прямых результатов относительно их статуса носительства каждому человеку выдается шестизначный идентификационный номер. Пары могут звонить горячая линия, и если оба являются операторами связи, они будут считаться «несовместимыми». Людям не сообщают, что они являются носителями напрямую, чтобы избежать возможности стигматизации или дискриминации. Если эта информация будет разглашена, носители потенциально могут перестать вступать в брак в рамках сообщества ».[4] Анонимное тестирование устраняет стигму носительства, одновременно снижая уровень гомозиготности в этой популяции. Стоун отмечает, что этот подход, хотя и эффективен для ограниченного населения, такого как хасиды или ортодоксальные евреи, может оказаться неэффективным для населения в целом.[4]
  • Преимплантационная генетическая диагностика. Получив яйца матери для экстракорпоральное оплодотворение и зачать ребенка вне матки, можно протестировать эмбрион до имплантации. Для переноса в утробу матери отбираются только здоровые эмбрионы. Помимо болезни Тея – Сакса, для предотвращения кистозный фиброз, серповидноклеточная анемия, болезнь Хантингтона, и другие генетические нарушения.[5] Однако этот метод дорогостоящий. Это требует инвазивных медицинских технологий и выходит за рамки финансовых возможностей большинства пар.

Скрининг

Скрининг на TSD проводится с двумя возможными целями:

  • Несущее тестирование пытается определить, есть ли у человека, не пораженного болезнью, одну копию мутации. Лица, проходящие скрининг на носительство, - это пары из групп риска, которые хотят создать семью. Лица и пары, которые обращаются за проверкой на носительство, знают о результатах тестов или генетическом заболевании у предков или живых членов семьи.
  • Пренатальное тестирование пытается определить, унаследовал ли плод две дефектные копии, по одной от каждого родителя. При пренатальном тестировании обычно имеется более подробная информация о семейном анамнезе, а мутации часто точно известны. Пренатальное тестирование на TSD обычно проводится, когда оба родителя не могут быть исключены как возможные носители. Пренатальное тестирование может быть выполнено путем анализа активности фермента HEX A в клетках плода, полученных с помощью биопсия хориона или же амниоцентез. Если у обоих родителей была выявлена ​​фактическая мутация, доступны более точные методы анализа мутаций с использованием ПЦР.

Доступны два технических подхода к тестированию на мутации Тея – Сакса. В ферментный анализ тесты подхода фенотип на молекулярном уровне с уровнями активности ферментов, а анализ мутаций подход проверяет генотип напрямую, ища известные генетические маркеры. Как и во всех биомедицинских тестах, оба подхода могут дать ложные срабатывания и ложноотрицательный полученные результаты. Эти два метода используются в тандеме, поскольку ферментный анализ может обнаруживать все мутации с некоторыми неубедительными результатами, в то время как анализ мутаций может дать определенные результаты, но только для известных мутаций. Семейный анамнез можно использовать для выбора более эффективного протокола тестирования.

Как носитель, так и пренатальное тестирование с использованием ферментного анализа стали доступны в 1970-х годах.[6][7] Анализ мутаций постепенно добавлялся к протоколам тестирования после 1990 г., когда снизилась стоимость методов ПЦР. Со временем, по мере того как знания об основах мутаций увеличивались, анализ мутаций играл все более важную роль.

Из-за деликатного характера тестирования при принятии решений родителями, начиная с 1970-х годов стали появляться неправомерные жизненные иски. Это было наиболее распространено среди родителей, которые ранее не знали о своих факторах риска и считали, что их врачи обязаны информировать их об их генетических рисках.[8]

Методы ферментного анализа

Ферментный анализ методы выявляют людей с более низким уровнем гексозаминидазы А. Разработка теста на ферментный анализ сыворотки сделала возможным проведение крупномасштабного скрининга на Тея-Сакса среди целевых групп риска, таких как евреи ашкенази. Разработанный в конце 1960-х годов, а затем автоматизированный в 1970-х годах, анализ сыворотки был первым в медицинской генетике. Это привело к нескольким ложным срабатываниям среди евреев-ашкенази, первой группы, подвергшейся проверке.

В ферментном анализе успех в одной целевой популяции не всегда можно распространить на другие популяции, потому что основа мутаций разнообразна. Различные мутации по-разному влияют на результаты анализа ферментов. Полиморфизмы нейтральный, в то время как другие влияют на фенотип, не вызывая болезни. Ферментный анализ был особенно эффективен среди евреев-ашкенази, потому что аллели псевдодефицита встречаются в этой популяции по сравнению с общей популяцией.[9][10]

Поскольку сыворотку можно получить с небольшими затратами и без инвазивной процедуры, это предпочтительная ткань для тестирования ферментов. Цельная кровь обычно рисуют, но ферментный анализ измеряет активность в лейкоциты, лейкоциты, составляющие лишь небольшую часть цельной крови. Тестирование сыворотки дает неубедительные результаты примерно в 10% случаев при использовании для скрининга людей из общей популяции. Анализ сыворотки также нельзя использовать для тестирования беременных женщин или женщин, принимающих гормональные противозачаточные таблетки. Для устранения этих недостатков были разработаны другие методы с использованием ферментного анализа.

Методы анализа мутаций

Хотя ранние испытания на мутации человека часто проводились путем извлечения ДНК из более крупных образцов тканей, современные испытания на людях обычно используют полимеразной цепной реакции потому что небольшие образцы тканей могут быть получены минимально инвазивными методами и по очень низкой цене. Методы ПЦР усиливают образец ДНК, а затем тестируют генетические маркеры для выявления реальных мутаций. Современные методы ПЦР-тестирования позволяют выявить панель наиболее распространенных мутаций, хотя при этом остается небольшая вероятность как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. ПЦР-тестирование более эффективно, когда известно происхождение обоих родителей, что позволяет правильно выбрать генетические маркеры. Консультанты-генетики, работающие с парами, планирующими зачать ребенка, оценивают факторы риска на основе происхождения, чтобы определить, какие методы тестирования подходят.[11]

С 1980-х годов стоимость методов анализа мутаций быстро снизилась, и эта разработка шла параллельно с достижениями в области вычислений и технологий обработки информации. В то же время знания о мутациях расширились, что позволяет исследователям и практикам интерпретировать данные о мутациях.

Вскоре будет рентабельным секвенирование и анализ всего гена HEXA в образцах из группы риска. Биотехнология открывает перспективу того, что в будущем все люди, даже без известных факторов риска, смогут позволить себе полный отчет о последовательности генома (см. личная геномика ). Такой скрининг позволит выявить как новые, так и известные мутации. По мере снижения стоимости прямого анализа мутаций медицинская генетика столкнется с тем фактом, что полное секвенирование генома выявляет нейтральные или безвредные полиморфизмы. Эта перспектива создаст неопределенность для пар, использующих методы полногеномного секвенирования. Чешский медицинский генетик Ева Мачачкова пишет: «В некоторых случаях трудно отличить, является ли обнаруженный вариант последовательности причинной мутацией или нейтральной (полиморфной) вариацией, не влияющей на фенотип. Интерпретация редких вариантов последовательности неизвестного значения, обнаруженных в генах, вызывающих заболевание, становится все более очевидной. важная проблема ".[12]

В еврейском населении

Скрининг носителей Тея – Сакса был одним из первых больших успехов развивающейся области генетического консультирования и диагностики. Упреждающее тестирование оказалось весьма эффективным в устранении случаев появления Тай-Сакса среди евреев-ашкенази, как в Израиль и в диаспора.[13] В 2000 г. Майкл Кабак сообщили, что в США и Канаде заболеваемость TSD среди еврейского населения снизилась более чем на 90% с момента появления генетического скрининга.[14] 18 января 2005 г. израильская ежедневная газета на английском языке Гаарец сообщил, что как «еврейская болезнь» Тай-Сакс почти искоренена. Из 10 младенцев, родившихся вместе с Тай-Саксом в Северной Америке в 2003 году, ни один не родился в еврейских семьях. В Израиле только один ребенок родился с болезнью Тай-Сакс в 2003 году, и предварительные результаты с начала 2005 года показали, что ни один ребенок не родился с этой болезнью в 2004 году.[15]

Модель общественного здравоохранения

Майкл Кабак, в то время медицинский ординатор в педиатрический неврология в Университет Джона Хопкинса, видел две семьи Тея-Сакса в 1969 году. В то время исследователи только недавно раскрыли биохимическую основу TSD как сбой фермента в критическом состоянии. метаболический путь. Кабак разработал и позже автоматизировал тест ферментного анализа (впервые описанный в 1969 году О'Брайеном) для обнаружения гетерозигот (носителей). В целевой популяции этот недорогой тест оказался статистически надежным с низким уровнем как ошибок, так и ложноположительных результатов. Впервые в истории болезни появилась возможность широкого скрининга носителей генетического заболевания, и врач или медицинский работник мог проконсультировать семью по стратегиям профилактики. В течение десятилетий болезнь была практически ликвидирована среди евреев-ашкенази. Большинство случаев сегодня происходит в семьях, не имеющих идентифицируемых факторов риска.[16]

Кабак и его сотрудники также разработали первую программу массового обследования носителей генетических заболеваний. Каждый аспект этого знаменательного исследования был тщательно спланирован, включая взаимодействие с общественностью, процедуру взятия крови, лабораторные условия, протокол анализа и последующее генетическое консультирование. В воскресенье мая 1971 года более 1800 молодых людей еврейского происхождения ашкенази в районах Балтимора и Вашингтона, округ Колумбия, были добровольно проверены на статус носителей.[17] Успех программы продемонстрировал эффективность добровольного скрининга идентифицируемой группы риска. Через несколько лет эти программы проверки были повторены среди евреев-ашкенази в Соединенных Штатах, Канаде, Западной Европе и Израиле.[18][19][20]

Болезнь Тея – Сакса стала моделью для профилактики всех генетических заболеваний. В Соединенных Штатах до 1970 г. заболевание ежегодно поражало около 50–70 младенцев в еврейских семьях ашкенази. Ежегодно происходит около 10 случаев заболевания у младенцев из семей, не имеющих выявленных факторов риска. До 1970 года болезнь никогда не диагностировалась при рождении. Врачи впервые увидели болезнь у младенцев, не смог процветать, и они ничего не могли сделать для родителей или семьи. Несмотря на то, что генетическая основа заболевания была изучена, дородовое тестирование было недоступно, и семьи с младенцем Тея – Сакса сталкивались с одной из четырех вероятностей другого разрушительного исхода при каждой будущей беременности.[16]

За первые 30 лет тестирования, с 1969 по 1998 год, было протестировано более 1,3 миллиона человек и было выявлено 48 864 носителя. В семьях группы риска, среди пар, где носителями были и муж, и жена, более 3000 беременностей контролировались амниоцентез или же биопсия хориона. Из 604 наблюдаемых беременностей, по которым пренатальный диагноз болезни Тея – Сакса был установлен, 583 беременности были прерваны. Из 21 беременности, которая не была прервана, у 20 младенцев развилась классическая инфантильная болезнь Тея – Сакса, а в 21-м случае позже развилась болезнь Тея – Сакса у взрослых. При более чем 2500 беременностях семьи из группы риска были уверены, что их дети не пострадают от болезни Тея – Сакса.

Рекомендации

  1. ^ Столлер, Дэвид (1997). «Пренатальный генетический скрининг: загадка селективного аборта». Журнал права и здоровья. 12 (1): 121–40. PMID  10182027.
  2. ^ «Взятие пробы ворсинок хориона и амниоцентез: рекомендации по пренатальному консультированию». США, Центр по контролю за заболеваниями. Получено 2009-06-18.
  3. ^ Экштейн, Дж; Каценштейн, Х (2001). «История Дор Йешорима: скрининг носителей болезни Тея – Сакса на уровне общины». Достижения в генетике. 44: 297–310. Дои:10.1016 / S0065-2660 (01) 44087-9. PMID  11596991.
  4. ^ а б Номи Стоун. «Стирание болезни Тея – Сакса». Архивировано из оригинал 22 июня 2006 г.. Получено 16 августа, 2006.
  5. ^ Марик, Джей Джей (13 апреля 2005 г.). «Преимплантационная генетическая диагностика». eMedicine.com. Получено 2007-05-10.
  6. ^ О'Брайен Дж. С., Окада С., Филлеруп Д. Л., Вит Н. Л., Адорнато Б., Бреннер П. Х., Лерой Дж. Г. (2 апреля 1971 г.). «Болезнь Тея – Сакса: пренатальная диагностика». Наука. 172 (3978): 61–64. Bibcode:1971 г., наука ... 172 ... 61O. Дои:10.1126 / science.172.3978.61. PMID  5546285.
  7. ^ Helene Christomanou H .; Клаудия Чап; К. Сандофф (ноябрь 1978 г.). «Пренатальная диагностика болезни Тея – Сакса в бесклеточной амниотической жидкости». Журнал молекулярной медицины. Springer. 56 (22): 1133–1135. Дои:10.1007 / bf01477136. PMID  713433.
  8. ^ Рейтер Шелли Z (2007). «Сама политика« неправильной жизни »: дискурсивные (неправильные) практики и болезнь Тай-Сакса». Экономика и общество. 36 (2): 236–262. Дои:10.1080/03085140701254290.
  9. ^ Триггс-Рейн Б.Л., Мулз Э.Х., Кабак М.М., Линн-Стил Дж.С., Даулинг К.Э., Акерман Б.Р. (1992). «Аллель псевдодефицита, распространенный у нееврейских носителей Тея – Сакса: значение для скрининга носителей». Американский журнал генетики человека. 51 (4): 793–801. ЧВК  1682803. PMID  1384323.
  10. ^ Cao, Z; Natowicz, MR; Кабак, ММ; Лим-Стил, Дж. С.; Prence, EM; Браун, D; Шабо, Т; Триггс-Рейн, BL. (1993). «Вторая мутация, связанная с очевидным псевдодефицитом бета-гексозаминидазы A: идентификация и оценка частоты». Американский журнал генетики человека. 53 (6): 1198–1205. ЧВК  1682498. PMID  7902672.
  11. ^ Кабак, Майкл М. «Дефицит гексозаминидазы А». GeneReviews. Получено 2007-05-11.
  12. ^ Machácková, Ева (2003). «Болезненные мутации против нейтрального полиморфизма: использование биоинформатики и ДНК-диагностики». Cas Lek Cesk. Чешская Республика: Ceskoslovenska Lekarska Spolecnost. 142 (3): 150–153. PMID  12756842.
  13. ^ Пряжки, Джули (2001-08-20). «История успеха генных тестов». Сеть новостей генома, Институт Дж. Крейга Вентера. Получено 2008-04-14.
  14. ^ Кабак, Майкл М. (декабрь 2000 г.). «Популяционный генетический скрининг для репродуктивного консультирования: модель болезни Тея – Сакса». Европейский журнал педиатрии. 159: S192 – S195. Дои:10.1007 / PL00014401. PMID  11216898.
  15. ^ Траубман, Тамара (18 января 2005 г.). «Тай-Сакс,« еврейская болезнь »почти искоренена». Гаарец.
  16. ^ а б Кабак М.М. (2001). «Скрининг и профилактика болезни Тея – Сакса: происхождение, обновление и влияние». Достижения в генетике. 44: 253–65. Дои:10.1016 / S0065-2660 (01) 44084-3. ISBN  9780120176441. PMID  11596988.
  17. ^ Kaback MM, Zieger RS ​​(1972). «Обнаружение гетерозигот при болезни Тея – Сакса: прототип программы скрининга сообщества для предотвращения рецессивных генетических нарушений». Сфинголипиды, сфинголипидоз и родственные заболевания: достижения экспериментальной медицины и биологии. Успехи экспериментальной медицины и биологии. Пленум. 10: 613–632. Дои:10.1007/978-1-4757-6570-0_42. ISBN  978-1-4757-6572-4.
  18. ^ Кабак, М.М., Зейгер, Р.С., Рейнольдс, Л.В., и Соннеборн, М. (1974) «Болезнь Тея – Сакса: модель для контроля рецессивные генетические нарушения," в Врожденные пороки, материалы четвертой международной конференции. (А. Мотульский и В. Ленц, редакторы) Амстердам: Excerpta Medica, стр. 248–262.
  19. ^ Кабак М.М., Зейгер Р.С., Рейнольдс Л.В. и Соннеборн М. (1974) "Подходы к контролю и профилактике болезни Тея – Сакса", в Прогресс в медицинской генетике, 10 (А. Г. Стейнберг и А. Беарн, редакторы) Нью-Йорк: Grune & Stratton, стр. 103–134.
  20. ^ Kaback MM, Rimoin DL, O'Brien JS, eds. (1977). Болезнь Тея – Сакса: скрининг и профилактика. Нью-Йорк: Алан Р. Лисс.