RNASEH2B - RNASEH2B
Рибонуклеаза H2, субъединица B это белок что у людей кодируется RNASEH2B ген.[5] РНКаза H2 состоит из одного каталитический субъединица (А ) и две некаталитические субъединицы (B и C ) и ухудшает РНК РНК: гибриды ДНК. Считается, что некаталитическая B-субъединица РНКазы H2 играет роль в репликации ДНК.[5]
Мутации в этом гене являются причиной Синдром Айкарди-Гутьереса тип 2 (АГС2).[5][6]
Модельные организмы
| Характеристика | Фенотип |
|---|---|
| Гомозигота жизнеспособность | Аномальный |
| Рецессивный смертельное исследование | Аномальный |
| Плодородие | Нормальный |
| Масса тела | Нормальный |
| Беспокойство | Нормальный |
| Неврологический осмотр | Нормальный |
| Сила захвата | Нормальный |
| Горячая тарелка | Нормальный |
| Дисморфология | Нормальный |
| Косвенная калориметрия | Нормальный |
| Тест толерантности к глюкозе | Нормальный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Нормальный |
| DEXA | Нормальный |
| Рентгенография | Нормальный |
| Температура тела | Нормальный |
| Морфология глаза | Нормальный |
| Клиническая химия | Нормальный |
| Плазма иммуноглобулины | Нормальный |
| Гематология | Нормальный |
| Микроядерный тест | Нормальный |
| Вес сердца | Нормальный |
| Гистопатология головного мозга | Нормальный |
| Сальмонелла инфекционное заболевание | Нормальный[7] |
| Citrobacter инфекционное заболевание | Аномальный[8] |
| Все тесты и анализы от[9][10] |
Модельные организмы были использованы при изучении функции RNASEH2B. Условный нокаутирующая мышь линия, называемая Rnaseh2btm1a (EUCOMM) Wtsi[11][12] был создан как часть Международный консорциум Knockout Mouse программа - проект по мутагенезу с высокой пропускной способностью для создания и распространения моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых.[13][14][15]
Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[9][16] Было проведено 24 испытания на мутант мышей и три значительных отклонения от нормы.[9] Нет гомозиготный мутант эмбрионы были идентифицированы во время беременности, и поэтому ни один из них не выжил до отлучение от груди. Остальные испытания проводились на гетерозиготный мутантные взрослые мыши и повышенная восприимчивость к бактериальная инфекция наблюдалась у самок животных.[9]
Связанные исследования
В исследовании Reijns et al. 2012,[17] был сделан направленный мутагенез гена Rnaseh2b мыши, чтобы получить представление о роли фермента РНКазы H2 в организме млекопитающих, поскольку устранение Rnaseh2b у мышей приводит к ранней эмбриональной летальности. Их гипотеза заключалась в том, что задержка роста была следствием p53 -зависимый ответ на повреждение ДНК, связанный с накоплением одиночных РН в геномных ДНК.
Они обсуждают следующие факты:
1. Рибонуклеотид накапливаются в нулевых клетках RNaseH2 в результате включения ДНК полимеразы: авторы показывают, что включение рибонуклеотидов также происходит у многоклеточных животных, эти поражения вредны для клеток млекопитающих, и их удаление необходимо для эмбрионального развития мышей. Они также характеризуют чувствительные к щелочам участки: очаги поражения являются одиночными или диРН, ковалентно включенными в геномную ДНК с частотой прибл. 1.000.000 сайтов на клетку, что делает его наиболее частым эндогенным повреждением основания в геноме млекопитающих. Эти поражения лучше всего объясняются неправильным включением основных репликативных полимераз.
2. РНКаза H2 - это фермент для наблюдения за геномом, необходимый для рибонуклеотид удаление: они обнаружили, что рибонуклеотид Накопление в геномной ДНК мышей RNaseH2null предполагает участие комплекса RNaseH2 в поддержании целостности генома. Эти рибонуклеотид изменения могут быть вредными, так как их 2’-гидроксильная группа рибозы увеличивает восприимчивость соседней фосфодиэфирной связи к гидролизу. Фактически, они сообщают, что рибонуклеотиды включаются 1 каждые ~ 7,600 нуклеотидов в нулевые клетки = 1,300,000 повреждений на клетку. Это имеет тот же порядок величины, что предсказывается на основе скорости включения in vitro эукариотическими репликативными полимеразами.
3. Неверная регистрация рибонуклеотид побудить ДНК повреждение: дело не в том, что рибонуклеотиды не препятствуют репликации; на самом деле полДНК может переносить матрицы с рибонуклеотидами, имея нормальный ранний эмбриогенез. Проблема возникает из-за чрезмерного количества рибонуклеотидов. Передача сигналов ответа на повреждение ДНК может быть активирована включением рибонуклеотидов в трудно реплицируемые области или вблизи других вредных повреждений. Они также обнаружили хромосомные перестройки: разрывы ДНК могут возникать в результате коллапса репликационной вилки или гидролиза РН на противоположных цепях ДНК. Кроме того, заметная активация передачи сигналов о повреждении ДНК у эмбриона может вызывать p53 -опосредованное подавление пролиферации, которое может способствовать летальности нулевых эмбрионов.
4. Включение рибонуклеотидов в здоровье и болезнь. В прошлых исследованиях сообщалось только о двух контекстах, в которых наблюдается стабильное включение рибонуклеотидов: 1) диРибонуклеотиды в S. pombe могут быть сигналом для инициирования гомологичной рекомбинации. 2) Рибонуклеотиды в мтДНК (клетки мыши и HeLa). Допустимы низкие уровни включения рибонуклеотидов в ядерный геном. Фактически, аберрантные субстраты нуклеиновых кислот, генерируемые путями репарации, не зависимыми от РНКазыH2 (из-за снижения активности РНКазыH2 при синдроме Айкарди-Гутьера), как полагают, вызывают врожденный иммунный ответ. Альтернативно, рибонуклеотиды могут индуцировать передачу сигналов в ответ на повреждение ДНК, которая сама по себе может стимулировать продукцию интерферона.
Таким образом, это исследование подчеркивает тот факт, что рибонуклеотиды могут быть очень вредными для клетки млекопитающих, вызывая нестабильность генома, и что РНКаза Н2 является критическим ферментом для обеспечения целостности геномной ДНК. Это также требует внимания и интереса к путям, которые удаляют рибонуклеотиды из геномной ДНК, месту и природе повреждения ДНК, вызванному рибонуклеотидами, и распределению рибонуклеотидов в геноме. Зная это, он может получить представление о патологической и физиологической роли РН в геномной ДНК, имеющей значение как для аутоиммунитета, управляемого нуклеиновыми кислотами, так и для канцерогенез.
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000136104 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021932 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c «рибонуклеаза H2, субъединица B». Получено 2011-12-04.
- ^ Кроу YJ, Leitch A, Hayward BE, Garner A, Parmar R, Griffith E, et al. (Август 2006 г.). «Мутации в генах, кодирующих субъединицы рибонуклеазы H2, вызывают синдром Айкарди-Гутьера и имитируют врожденную вирусную инфекцию головного мозга». Природа Генетика. 38 (8): 910–6. Дои:10,1038 / ng1842. PMID 16845400.
- ^ "Сальмонелла данные о заражении Rnaseh2b ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ "Citrobacter данные о заражении Rnaseh2b ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ а б c d Гердин А.К. (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x.
- ^ Портал ресурсов мыши, Институт Wellcome Trust Sanger.
- ^ «Международный консорциум нокаут-мышей».
- ^ "Информатика генома мыши".
- ^ Скарнес В.С., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт AF, Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК 3572410. PMID 21677750.
- ^ Долгин Э (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID 21677718.
- ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Клетка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID 17218247.
- ^ ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (2011). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геномная биология. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК 3218837. PMID 21722353.
- ^ Reijns MA, Rabe B, Rigby RE, Mill P, Astell KR, Lettice LA, Boyle S, Leitch A, Keighren M, Kilanowski F, Devenney PS, Sexton D, Grimes G, Holt IJ, Hill RE, Taylor MS, Lawson KA , Дорин-младший, Джексон А.П. (май 2012 г.). «Ферментативное удаление рибонуклеотидов из ДНК необходимо для целостности и развития генома млекопитающих». Клетка. 149 (5): 1008–22. Дои:10.1016 / j.cell.2012.04.011. ЧВК 3383994. PMID 22579044.
дальнейшее чтение
- Чон Х, Василев А., ДеПамфилис М.Л., Чжао Ю., Чжан Дж., Бургерс П.М., Крауч Р.Дж., Черрителли С.М. (январь 2009 г.). «Вклад двух дополнительных субъединиц, RNASEH2B и RNASEH2C, в активность и свойства комплекса РНКазы H2 человека». Исследования нуклеиновых кислот. 37 (1): 96–110. Дои:10.1093 / nar / gkn913. ЧВК 2615623. PMID 19015152.
- Crow YJ, Livingston JH (июнь 2008 г.). «Синдром Айкарди-Гутьера: важный менделевский имитатор врожденной инфекции». Медицина развития и детская неврология. 50 (6): 410–6. Дои:10.1111 / j.1469-8749.2008.02062.x. PMID 18422679.
- Али М., Хигет Л.Дж., Лакомб Д., Гойзет С., Кинг М.Д., Таке У, ван дер Кнаап М.С., Лагае Л., Ритти С., Бруннер Х.Г., ван Боховен Х., Хамель Б., Оаде Я.А., Санчис А., Дезгер I, Кау Д. , Матье Н., Мутар М.Л., Лебон П., Кумар Д., Джексон А.П., Ворон Ю.Дж. (май 2006 г.). «Второй локус синдрома Айкарди-Гутьереса на хромосоме 13q14-21». Журнал медицинской генетики. 43 (5): 444–50. Дои:10.1136 / jmg.2005.031880. ЧВК 2649012. PMID 15908569.