Аннулирование Робинсона - Robinson annulation

Аннулирование Робинсона
Названный в честьРоберт Робинсон
Тип реакцииРеакция образования кольца
Идентификаторы
Портал органической химииРобинзон-аннулирование
RSC ID онтологииRXNO: 0000380

В Аннулирование Робинсона это химическая реакция используется в органическая химия для образования кольца. Это было обнаружено Роберт Робинсон в 1935 году как метод создания шестичленного кольца путем образования трех новых углерод-углеродных связей.[1] В методе используется кетон и метилвинилкетон с образованием α, β-ненасыщенного кетона в циклогексан кольцо Майкл дополнение за которым следует альдольная конденсация. Эта процедура является одним из ключевых методов формирования систем с конденсированным кольцом.

Реакция аннулирования Робинсона

Формирование циклогексенон и производные важны в химия для их применения в синтезе многих натуральных продуктов и других интересных органических соединений, таких как антибиотики и стероиды.[2] В частности, синтез кортизон завершается за счет использования аннулирования Робинсона.[3]

Первоначальная статья об аннулировании Робинсона была опубликована Уильям Рэпсон и Роберт Робинсон, когда Рэпсон учился в Оксфорде у профессора Робинсона. До их работы синтез циклогексенона не производился из α, β-ненасыщенного кетонового компонента. Первоначальные подходы сочетали метилвинилкетон с нафтол чтобы получить нафтолоксид, но этой процедуры было недостаточно для образования желаемого циклогексенона. Это объясняли неподходящими условиями реакции.[1]

Робинсон и Рэпсон в 1935 году обнаружили, что взаимодействие между циклогексаноном и α, β-ненасыщенным кетоном дает желаемый циклогексенон. Это остается одним из ключевых методов построения шестичленных кольцевых соединений. Поскольку он так широко используется, существует множество аспектов реакции, которые были исследованы, такие как вариации субстратов и условий реакции, которые обсуждаются в разделе «Объем и варианты».[4] Роберт Робинсон получил Нобелевскую премию по химии в 1947 году за свой вклад в изучение алкалоидов.[5]

Механизм реакции

Первоначальная процедура аннулирования Робинсона начинается с нуклеофильная атака кетона в Реакция Майкла на винилкетоне с получением промежуточного аддукта Михаэля. Последующее замыкание кольца альдольного типа приводит к кетоспирту, за которым следует дегидратация с образованием продукта аннулирования.

В реакции Майкла кетон депротонируется основанием с образованием энолировать нуклеофил, атакующий акцептор электронов (красный). Этот акцептор обычно представляет собой α, β-ненасыщенный кетон, хотя альдегиды, кислотные производные и аналогичные соединения также могут работать (см. область применения). В показанном здесь примере региоселективность продиктована образованием термодинамического енолята. В качестве альтернативы, региоселективность часто контролируют, используя β-дикетон или β-кетоэфир в качестве енолятного компонента, поскольку в значительной степени благоприятствует депротонирование на атоме углерода, фланкированном карбонильными группами. Внутримолекулярный альдольная конденсация затем происходит так, что устанавливается шестичленное кольцо. В конечном продукте три атома углерода α, β-ненасыщенной системы и углерод α его карбонильной группы образуют четырехуглеродный мостик недавно установленного кольца.

Во избежание реакции между оригинальными энолировать и циклогексенон В качестве продукта исходный аддукт Михаэля часто сначала выделяют, а затем циклизуют с получением желаемого окталона на отдельной стадии.[6]

Стереохимия

Завершены исследования по формированию гидрокси кетоны в схеме реакции аннулирования Робинсона. Транс-соединение является предпочтительным из-за антиперипланарных эффектов конечной альдольной конденсации в кинетически контролируемых реакциях. Также было обнаружено, что циклизация может протекать в синклинальной ориентации. На рисунке ниже показаны три возможных стереохимических пути, предполагающих переходное состояние стула.[7]

Стереохимические пути аннуляции Робинсона

Было высказано предположение, что различие в образовании этих переходных состояний и их соответствующих продуктов связано с взаимодействиями растворителей. Сканио обнаружил, что изменение растворителя реакции с диоксана на ДМСО дает другую стереохимию на стадии D выше. Это говорит о том, что присутствие протонных или апротонных растворителей вызывает различные переходные состояния.[8]

Механистическая классификация

Обобщенная тандемная реакция Михаэля-альдола

Аннуляция Робинсона - один из ярких примеров более широкого класса химических превращений, называемых тандемными реакциями Михаэля-альдола, которые последовательно сочетают Майкл дополнение и альдольная реакция в единую реакцию. Как и в случае с аннелированием Робинсона, добавление Майкла обычно сначала происходит для связывания двух реагентов вместе, затем альдольная реакция протекает внутримолекулярно с образованием кольцевой системы в продукте. Обычно образуются пяти- или шестичленные кольца.

Объем и варианты

Условия реакции

Хотя аннулирование Робинсона обычно проводят в базовых условиях, реакции проводят в различных условиях. Хиткок и Эллис сообщают о результатах, аналогичных методу, основанному на катализаторах, с использованием серная кислота.[2] Реакция Майкла может происходить в нейтральных условиях через енамин. А База Манниха может быть нагрет в присутствии кетона с образованием аддукта Михаэля.[6] Сообщалось об успешном приготовлении соединений с использованием методов аннулирования Робинсона.[9]

Акцептор Михаэля

Типичный Майкл акцептор представляет собой α, β-ненасыщенный кетон, хотя альдегиды и кислотные производные тоже работают. Кроме того, Бергманн и другие. сообщает, что доноры, такие как нитрилы, нитросоединения, сульфоны и некоторые углеводороды могут использоваться как акцепторы.[10] В целом, акцепторы Михаэля обычно представляют собой активированные олефины, такие как олефины, показанные ниже, где EWG относится к электроноакцепторной группе, такой как циано, кето или сложный эфир, как показано.

Общие акцепторы Майкла

Реакция Вихтерле

Реакция Вихтерле представляет собой вариант аннуляции Робинсона, заменяющий метилвинилкетон с 1,3-дихлор-СНГ-2-бутен. Это пример использования другого Майкл акцептор из типичного α, β-ненасыщенного кетона. 1,3-дихлор-СНГ-2-бутен используется, чтобы избежать нежелательной полимеризации или конденсации во время добавления Михаэля.[11]

Реакция Вихтерле

Аннулирование Хаузера

Последовательность реакций в соответствующем аннулировании Хаузера представляет собой Майкл дополнение за которым следует Конденсация Дикмана и, наконец, устранение. Конденсация Дикмана представляет собой аналогичное замыкание кольца. внутримолекулярная химическая реакция диэфиров с основанием с образованием β-кетоэфиров. Донор Хаузера представляет собой ароматический сульфон или метиленсульфоксид с группой сложного эфира карбоновой кислоты в орто-положении. Акцептор Хаузера - это Майкл акцептор. В исходной публикации Хаузера этил 2-карбоксибензилфенилсульфоксид реагирует с пент-3-ен-2-оном с LDA в качестве основания в THF при -78 ° C.[12]

Аннулирование Хаузера

Асимметричная аннуляция Робинсона

Асимметричный синтез продуктов аннулирования Робинсона чаще всего связан с использованием пролин катализатор. Исследования сообщают об использовании L-пролина, а также некоторых других хиральный амины для использования в качестве катализаторов на обеих стадиях реакции аннулирования Робинсона.[13] Преимущества использования оптически активного катализа пролина заключаются в том, что они стереоселективны с энантиомерные избытки 60–70%.[14]

Органокаталитическая тандемная реакция Михаэля-альдола для однореакторного синтеза хиральных тиохроменов
Примеры пролиновых катализаторов

Ван и др. сообщили о синтезе хиральных тиохроменов в одном сосуде с помощью такой органокаталитической аннуляции Робинсона.[15]

Приложения к синтезу

В Кетон Виланда-Мишера представляет собой продукт аннелирования Робинсона 2-метилциклогексан-1,3-диона и метилвинилкетона. Это соединение используется в синтезе многих стероиды обладают важными биологическими свойствами и могут быть подвергнуты энантиочистке с использованием пролинового катализа.[14]

Кетон Виланда-Мишера

Ф. Дин Тосте и сотрудники[16] использовали аннулирование Робинсона в полном синтезе (+) - фавцеттимина, тетрациклического Lycopodium алкалоид, который может применяться для подавления ацетилхолинэстераза.

Энантиоселективный путь к платенсимицину

Структура платенсимицина

Ученые Merck недавно открыли новый свинцовый антибиотик с потенциальным медицинским применением под названием платенсимицин как показано на соседнем рисунке.

Первоначальный синтез дал рацемическую форму соединения с использованием реакции внутримолекулярной этерификации спиртовых мотивов и двойной связи. Ямамото сообщает об использовании альтернативного внутримолекулярного аннулирования Робинсона для обеспечения прямого энантиоселективного синтеза тетрациклического ядра платенсимицина. Сообщалось, что ключевой этап аннулирования по Робинсону выполнялся в одном сосуде с использованием L-пролина для хирального контроля. Условия реакции можно увидеть ниже.[17]

Синтез платенсимицина

использованная литература

  1. ^ а б Рэпсон, Уильям Сейдж; Робинсон, Роберт (1935). «307. Эксперименты по синтезу веществ, относящихся к стеролам. Часть II. Новый общий метод синтеза замещенных циклогексенонов». Журнал химического общества (возобновлено): 1285. Дои:10.1039 / JR9350001285.
  2. ^ а б Heathcock, Clayton H .; Эллис, Джон Э .; Макмерри, Джон Э .; Копполино, Энтони (1971). "Кислотно-катализируемые аннелирования Робинсона". Буквы Тетраэдра. 12 (52): 4995–96. Дои:10.1016 / s0040-4039 (01) 97609-9.
  3. ^ Acheson, R.M .; Робинсон, Роберт (1952). «198. Опыты по синтезу кортизона. Часть I. Некоторые производные циклопентенона». Журнал химического общества (возобновлено): 1127. Дои:10.1039 / JR9520001127.
  4. ^ Хо, Це-Лок (1992). Тандемные органические реакции. Нью-Йорк: Вили. ISBN  978-0-471-57022-6.
  5. ^ Макмерри, Джон (2008). Органическая химия (7-е изд.). Бельмонт, Калифорния: Томсон Брукс / Коул. ISBN  978-0-495-11258-7.
  6. ^ а б Гоули, Роберт Э. (1976). «Аннелирование Робинсона и связанные с ним реакции». Синтез. 1976 (12): 777–794. Дои:10.1055 / с-1976-24200.
  7. ^ Нуссбаумер, Корнелиус (1990). "Стереохимия анелляции Робинсона: исследования способа образования промежуточных гидроксикетонов". Helvetica Chimica Acta. 73 (6): 1621–1636. Дои:10.1002 / hlca.19900730607.
  8. ^ Scanio, Charles J. V .; Старрет, Ричмонд М. (1971). «Замечательно стереоселективная реакция аннулирования Робинсона». Журнал Американского химического общества. 93 (6): 1539–1540. Дои:10.1021 / ja00735a059.
  9. ^ Buchschacher, Пол; А. Фюрст; Дж. Гуцвиллер (1985). «(S) -8a-Метил-3,4,8,8a-Тетрагидро-1,6 (2H, 7H) - Нафталендион» (PDF). Органический синтез. 63: 37. Дои:10.15227 / orgsyn.063.0037. Архивировано из оригинал (PDF) 24 апреля 2012 г.
  10. ^ Адамс, Роджер (1959). Органические реакции. Нью-Йорк: John Wiley & Sons, Inc., стр. 179–555. ISBN  978-0471007593.
  11. ^ Ван, Зеронг (2009). «Реакция Вихтерле». Исчерпывающие органические названия реакций и реагентов. Хобокен, штат Нью-Джерси: Джон Вили. Дои:10.1002 / 9780470638859.conrr669. ISBN  978-0-470-63885-9.
  12. ^ Хаузер, Франк М .; Ри, Ричард П. (1978). «Новые синтетические методы региоселективного аннелирования ароматических колец: 1-гидрокси-2,3-дизамещенные нафталины и 1,4-дигидрокси-2,3-дизамещенные нафталины». Журнал органической химии. 43 (1): 178–180. Дои:10.1021 / jo00395a048.
  13. ^ Эдер, Ульрих; Зауэр, Герхард; Вихерт, Рудольф (1971). "Новый тип асимметричной циклизации оптически активных стероидных частичных структур CD". Angewandte Chemie International Edition на английском языке. 10 (7): 496–497. Дои:10.1002 / anie.197104961.
  14. ^ а б Буй, Томми; Барбас, Карлос Ф (2000). «Катализируемая пролином асимметричная реакция аннулирования Робинсона». Буквы Тетраэдра. 41 (36): 6951–6954. Дои:10.1016 / s0040-4039 (00) 01180-1.
  15. ^ Wang, W .; Li, H .; Wang, J .; Зу, Л., Варенье. Chem. Soc. 2006; 128, 10354.
  16. ^ Linghu, X .; Kenedy-Smith, J. J .; Тосте, Ф. Д. (2007). «Полный синтез (+) - фавцеттимина». Энгью. Chem. Int. Эд. 46 (40): 7671–3. Дои:10.1002 / anie.200702695. PMID  17729226.
  17. ^ Ли, Пинфань; Пайетт, Джошуа Н.; Ямамото, Хисаши (2007). «Энантиоселективный путь к платенсимицину: подход внутримолекулярного аннулирования Робинсона». Журнал Американского химического общества. 129 (31): 9534–9535. Дои:10.1021 / ja073547n. ЧВК  2553032. PMID  17630748.