Тамулотоксин - Википедия - Tamulotoxin

Тамулотоксин (или токсин тамулуса, тамулустоксин, сокращенно TmTx) - это ядовитый нейротоксин индийского красного скорпиона (Готтентотта тамулус, Mesobuthus tamulus или Бутхус тамулус).

Химия

Структура

Токсин был классифицирован как токсин скорпиона с короткой цепью.[1] Он состоит из 36 аминокислот и называется TmTx1.[2] Также был идентифицирован пептид, состоящий из 35 аминокислот,[1] обозначается как TmTx2.[2] Он обладает тремя внутримолекулярными дисульфидными связями (S-S), что приводит к высокостабилизированной конформации. Он также имеет шесть остатков цистеина, что характерно для многих токсинов короткоцепочечных скорпионов.

Семья

TmTx принадлежит к суперсемейству токсинов коротких скорпионов и семейству ингибиторов калиевых каналов.[3] Придерживаясь номенклатуры Tytgat et al.,[4] Токсины калия можно разделить на четыре подгруппы: альфа, бета, гамма и каппа. Он принадлежит к группе альфа-токсинов калия (α-KTx: альфа-токсин, влияющий на калиевые каналы). В эту группу входят короткоцепочечные пептиды 23-42 кислот с тремя или четырьмя дисульфидными мостиками. Первичные мишени состоят из управляемых напряжением калиевых каналов, связанных с шейкер, и гена, связанного с эфиром-а-го-го (HERG ) калиевые каналы в сердце и кальциевые активируемые калиевые каналы. Внутри этого семейства TmTx принадлежит подсемейству α-KTx 16.

Гомология

TmTx не проявляет гомологии с другими видами токсинов скорпионов в ВЗРЫВ последовательности TmTx,[1] кроме положения его шести остатков цистеина. Тем не менее, он относится к другим токсинам скорпионов с калиевым каналом, поскольку он разделяет положение своих шести остатков цистеина с другими токсинами. В филогении TmTx действительно имеет сходство с другими нейротоксинами скорпиона.[2]

Цель и способ действия

Сравнительная модель была предложена для трехмерной белковой структуры TmTx с использованием информации из гомологичных белков с известными структурами.[5] Исходя из этой модели, весьма вероятно, что TmTx блокирует кальциевые активированные калиевые каналы связываясь с сегментом S5-S6 и тем самым блокируя его поры. Активный сайт TmTx в этой модели состоит из 5 аминокислот, которые необходимы для активности TmTx. Эти аминокислоты несут ответственность за ингибирование транспорта ионов. С другой стороны, TmTx, похоже, не ингибирует [125I] связывание апамина с синаптическими мембранами в головном мозге крысы или индуцированное иономицином 86Rb+ потоки в клетках C6 in vitro.[1] Это говорит о том, что TmTx не влияет на SK каналы или ИК-каналы, чувствительные к харибдотоксину (кальций-активированный калиевый канал ), соответственно. Другой предлагаемой целью является канал Kv1.6,[1] а потенциалзависимый калиевый канал. Есть два предложения по способу действия. Либо это работает через блокировку открытого канала, либо может быть модуляция медленной деактивации этого канала. После промывки произошло полное разворачивание блока, что позволяет предположить, что связывание токсина с каналом не очень сильное.

Токсичность

Введение яда H. tamulus крысам вызывает гипервентиляционный и гипертензивный ответ. [6][7] и у людей.[8] Токсичность яда зависит от возраста и вида.[9]

Уход

На основе структуры можно идентифицировать биологические соединения, которые могут иметь максимальное сродство связывания с активным сайтом токсинового белка TmTx и тем самым предотвращать связывание токсина с ионной порой канала.[10] Следовательно, эти соединения в будущем могут быть использованы в качестве противоядия от TmTx. Из растений были идентифицированы три биологически активных соединения. Андрографис метельчатый и Ocimum basilicum. На основе компьютерных моделей также были идентифицированы отдельные лиганды, которые могут блокировать TmTx.[11]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Сильный, ПН; Кларк, GS; Армугам, А; Де-Алли, FA; Джозеф, JS; Емуль, В; Deshpande, JM; Kamat, R; Гадре, SV; Gopalakrisnakone, P; Кини, РМ; Owen, DG; Джеясилан, К. (1 января 2001 г.). «Тамулустоксин: новый блокатор калиевых каналов из яда индийского красного скорпиона Mesobuthus tamulus». Архивы биохимии и биофизики. 385 (1): 138–144. Дои:10.1006 / abbi.2000.2135. PMID  11361010.
  2. ^ а б c Родригес де ла Вега, RC; Поссани, Л.Д. (15 июня 2004 г.). «Современные взгляды на токсины скорпиона, специфичные для K + -каналов». Токсикон. 43 (8): 865–875. Дои:10.1016 / j.toxicon.2004.03.022. PMID  15208019.
  3. ^ «База данных токсинов животных». Получено 13 октября 2014.
  4. ^ Тытгат, Дж; Чанди, КГ; Гарсия, ML; Гутман, Джорджия; Martin-Eauclaire, MF; Ван дер Уолт, Джей Джей; Поссани, Л.Д. (1 ноября 1999 г.). «Единая номенклатура короткоцепочечных пептидов, выделенных из ядов скорпионов: молекулярные подсемейства α-KTx». Тенденции в фармакологических науках. 20 (11): 444–447. Дои:10.1016 / S0165-6147 (99) 01398-X. PMID  10542442.
  5. ^ Кумар, РБ; Суреш, MX (10 января 2013 г.). «Гомологическое моделирование, моделирование молекулярной динамики и исследования белок-белкового взаимодействия с блокатором кальциевых активированных калиевых каналов, тамулотоксином из Buthus tamulus». Продвинутая биотехнология. 12 (7): 11–14. Архивировано из оригинал 13 октября 2014 г.. Получено 13 октября 2014.
  6. ^ Сингх, СК; Дешпанде, С.Б. (13 июня 2008 г.). «Введение яда Mesobuthus tamulus в дистальный сегмент бедренной артерии вызывает гипервентиляционные и гипертензивные реакции у анестезированных крыс». Письма о неврологии. 438 (1): 64–66. Дои:10.1016 / j.neulet.2008.04.037. PMID  18472330.
  7. ^ Pandey, R; Дешпанде, С.Б. (август 2004 г.). «Защитные эффекты апротинина на респираторные и сердечные аномалии, вызванные ядом Mesobuthus tamulus у взрослых крыс». Токсикон. 44 (2): 201–205. Дои:10.1016 / j.toxicon.2004.05.025. PMID  15246770.
  8. ^ Bawaskar, HS; Баваскар, PH (январь 2012 г.). «Укус скорпиона: обновление». Журнал ассоциации врачей Индии. 60: 46–55. PMID  22715546. Получено 13 октября 2014.
  9. ^ Тивари, AK; Дешпанде, С.Б. (декабрь 1993 г.). «Токсичность яда скорпиона (Buthus tamulus) для млекопитающих зависит от возраста и вида». Токсикон. 31 (12): 1619–1622. Дои:10.1016 / 0041-0101 (93) 90346-К. PMID  8146875.
  10. ^ Кумар, РБ; Суреш, MX (апрель 2013 г.). «Вычислительный анализ биоактивных фитохимических веществ как потенциальных ингибиторов для блокатора кальциевых активированных калиевых каналов, тамулотоксина из Mesobuthus tamulus». Фармакогнозный журнал. 5 (2): 41–45. Дои:10.1016 / j.phcgj.2013.02.001.
  11. ^ Кумар, РБ; Суреш, MX (апрель 2013 г.). «Фармакофорное картирование на основе выбора ингибиторов и исследования молекулярного взаимодействия для идентификации потенциальных лекарств от блокаторов кальций-активированных калиевых каналов, тамулотоксина». Журнал Pharmacognosy. 9 (34): 89–95. Дои:10.4103/0973-1296.111239. ЧВК  3680861. PMID  23772102.