AMPT - AMPT

AMPT
AMPT-2d-skeletal.png
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ECHA InfoCard100.010.477 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС13NО3
Молярная масса195.218 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Альфа-метил-п-тирозин (AMPT) это тирозингидроксилаза ингибитор фермента и, следовательно, препарат, участвующий в ингибировании путь биосинтеза катехоламинов.[1] AMPT ингибирует тирозингидроксилазу, ферментативная активность которой обычно регулируется через фосфорилирование разных серин остатки в сайтах регуляторного домена.[1] Биосинтез катехоламинов начинается с диетического питания. тирозин, который гидроксилируется тирозингидроксилазой, и предполагается, что AMPT конкурирует с тирозином на участке связывания тирозина, вызывая ингибирование тирозингидроксилазы.[2]

Он использовался при лечении феохромоцитома.[2] Было продемонстрировано, что он подавляет производство меланина.[3]

Фармакология

Влияние на биосинтез катехоламинов

AMPT подавляет биосинтез катехоламинов на первом этапе - гидроксилировании тирозина.[4] Уменьшение количества катехоламинов и их метаболитов (норметанефрина, метанефрина и 4-гидрокси-3-метоксиминдальной кислоты) происходит в результате ингибирования тирозина с помощью AMPT.[4] Дозы AMPT от 600 до 4000 мг в день вызывают снижение общего количества катехоламинов на 20-79 процентов у пациентов с феохромоцитомой.[4] Увеличение дозировки увеличивает степень подавления синтеза катехоламинов.[4] Этот увеличивающийся ингибирующий эффект наблюдается при дозировках до 1500 мг в день; при более высоких дозах ингибирующий эффект AMPT уменьшается.[4] Максимальный эффект от перорального приема AMPT наступает через 48-72 часа после приема препарата.[5] Уровни продукции катехоламинов возвращаются к норме через 72–96 часов после прекращения приема препарата.[6] Было обнаружено, что всего лишь 300 мг в день влияют на выработку катехоламинов, что можно измерить с помощью анализа экскреции мочи и анализа спинномозговой жидкости.[4] AMPT успешно подавляет выработку катехоламинов у людей, независимо от того, высокая скорость синтеза, как при феохромоцитоме, или нормальная, как у пациентов с гипертонией.[5]

Влияние на артериальное давление

У пациентов с феохромоцитомой наблюдалось падение артериального давления при приеме AMPT.[6] AMPT не оказывал эффекта у пациентов с артериальной гипертензией (высоким кровяным давлением).[6]

Фармакокинетика

Абсорбция AMPT минимально метаболизируется организмом и хорошо всасывается после перорального приема, что делает его биодоступность высокой.[4] Исследования однократной дозы показали, что доза в 1000 мг приводит к уровню AMPT в плазме 12-14 мкг / мл через 1-3 часа приема внутрь.[6] Исследования поддерживающих доз показали, что абсорбция AMPT в целом одинакова у всех людей, принимающих дозы в диапазоне 300-4000 мг в день.[6]

Период полураспада

Период полувыведения AMPT у здоровых пациентов составляет от 3,4 до 3,7 часов.[4] У амфетаминовых наркоманов период полувыведения составляет 7,2 часа.[4]

Устранение

Небольшие количества метаболитов (альфа-метилдопа и альфа-метилдопамин) были обнаружены после приема как однократных, так и поддерживающих доз AMPT.[5] Небольшие количества метилтирамина и альфа-метилнорадреналина были обнаружены у пациентов, проходящих терапию AMPT.[5] Анализ мочи также выявил от 45 до 88 процентов неизмененного AMPT после приема лекарства.[4] Из общего количества выделенного AMPT от 50 до 60 процентов выводится с мочой в течение первых 8 часов, а от 80 до 90 процентов - в течение 24 часов после перорального приема.[4]

Медицинское использование

Феохромоцитома

Феохромоцитома - это редкая нейроэндокринная опухоль, которая приводит к высвобождению слишком большого количества адреналина и норадреналина, гормонов, контролирующих частоту сердечных сокращений, метаболизм и артериальное давление.[7] AMPT использовался в 1960-х годах для предоперационного фармакологического контроля сверхэкспрессии катехоламинов, которая вызывает гипертензию и другие артериальные и сердечные аномалии.[8] Использование AMPT для лечения феохромоцитомы до операции было прекращено из-за его обширных побочных эффектов.[8]

Лекарственные взаимодействия

Психоз-Фосфорилирование тирозингидроксилазы по Ser31 или Ser40 может увеличить биосинтез дофамина; следовательно, увеличение pSer31 или pSer40 увеличивает синтез дофамина в нейронах DA.[2] Избыток дофамина в мезолимбических путях мозга вызывает психотические симптомы.[1] Антипсихотические препараты блокируют дофаминовые D2-рецепторы в хвостатом и скорлупе, а также в лимбических целевых областях, они также могут блокировать или частично блокировать серотонин.[1] Терапия AMPT может оказаться более специфичной для дофамина и, следовательно, устранить некоторые негативные побочные эффекты антипсихотических препаратов.

Кокаин и метамфетамины-Переносчик дофамина (DAT) является основным местом действия кокаина. Кокаин подавляет функцию DAT и транспорт везикулярного дофамина (VMAT).[9] Прием кокаина резко и обратимо увеличивает как Vmax поглощения дофамина, так и Bmax везикулярный переносчик моноаминов 2 Связывание (VMAT-2) лиганда (дигидротетрабеназина).[9] Истощение запасов дофамина в результате введения AMPT имело аналогичные нейрофармакологические эффекты, как и кокаин.[9] Введение метамфетамина, агента, высвобождающего дофамин, быстро уменьшало захват везикулярных веществ.[9] Связь между концентрацией дофамина в цитоплазме и активностью VMAT была установлена ​​с использованием кокаина, метамфетаминов и AMPT. Хотя это не совсем понятно, эта взаимосвязь позволяет ингибирующему свойству AMPT, которое блокирует тирозингидроксилазу, увеличивать транспорт дофамина с помощью переносчика моноаминов-2 везикул.[9] Это приводит к уменьшению вновь синтезированного пула дофамина из пополненного тирозина.[10] Влияние AMPT на концентрацию и транспорт дофамина обратимо и непродолжительно. Если метамфетамин вводится, когда цитоплазматический дофамин истощен примерно до 50% от контрольного уровня, его нейротоксические эффекты предотвращаются (Thomas et al., 2008). Восстановление дофамина до нормального уровня после введения AMPT занимает от 2 до 7 дней, и это восполнение дофамина не изменяется метамфетамином.[10] По этим причинам AMPT кажется лучшим лекарством для лечения метамфетаминовых наркоманов, чем резерпин, который также исследуется как возможное лекарство для лечения метамфетамина. Резерпин вызывает почти полную потерю дофамина из полосатого тела, нарушая хранение пузырьков. Восполнение запасов дофамина после приема резерпина происходит медленнее, чем AMPT.[10] Кроме того, введение резерпина, когда дофамин максимально истощен, вызывает нейротоксические эффекты, которых не происходит при лечении AMPT.[10] Роль AMPT в развитии зависимости также изучалась путем изменения связывания дофамина с рецепторами D2 и D3 в полосатом теле (хвостатом, скорлупе и брюшном полосатом теле) после введения AMPT.[11] Результаты показали, что у лиц, зависимых от кокаина, после введения AMPT уровень эндогенного дофамина был ниже, чем у здоровых субъектов. Аналогичные положительные эффекты были обнаружены в роли AMPT у субъектов, зависимых от метамфетамина.

Дистония и дискинезия-Дистонии и дискинезии возникают из-за непоследовательной регуляции дофамина в дофаминовых путях.[2] Способность AMPT истощать дофамин в ЦНС делает его многообещающей мишенью для лечения заболеваний, связанных с дофамином.

Побочные эффекты

Было показано, что введение AMPT у здоровых субъектов вызывает повышенную сонливость, снижение спокойствия, повышенное напряжение и гнев, а также тенденцию к усилению депрессии.[4] Сообщалось также, что седативный эффект является побочным эффектом приема AMPT. Однако седативный эффект не наблюдался при дозах AMPT менее 2 г в день.[6] Пациенты сообщали о бессоннице как о симптоме отмены после воздействия AMPT.[5] Когда L-допа вводится после введения AMPT, эффекты AMPT обращаются.[12] Эти данные свидетельствуют о том, что влияние AMPT на бдительность и тревожность является специфическим для катехоламинов, а также подтверждает, что катехоламины участвуют в регуляции нормальных состояний возбуждения и симптомов патологической тревоги.[12] Пациенты сообщали о треморе рук, ног и туловища, а также о стягивании челюсти после медикаментозной терапии AMPT. Эти побочные эффекты, подобные паркинсонизму, подтверждаются недостатком дофамина в мозге, как и у пациентов с болезнью Паркинсона.[4] У пациентов с синдромом Туретта, получавших AMPT, развилась акинезия, акатизия и окулогирический криз.[13] Наиболее серьезно у пациентов развилась кристаллурия (кристаллы в моче) после лечения препаратами AMPT.[13]

Продолжительное введение может повлиять на циркадный ритм.[14]

Механизм

Как конкурентный ингибитор из тирозингидроксилаза, это предотвращает преобразование тирозин к L-ДОПА, предшественник дофамин. Это приводит к снижению систематического катехоламин (дофамин, адреналин и норэпинефрин ) уровней.

Биосинтез дофамина: дофамин, норэпинефрин и адреналин синтезируются посредством многоступенчатой ​​обработки тирозина. Тирозин - это высококонцентрированная аминокислота в катехоламинергических нейронах.

Рекомендации

  1. ^ а б c d Нестлер, Эрик Дж .; Хайман, Стивен Э .; Маленка, Роберт С. (2008). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии, второе издание. McGraw Hill Professional. ISBN  9780071641197.
  2. ^ а б c d Анкенман, Ральф; Сальваторе, Майкл Ф. (2007). «Низкая доза альфа-метил-пара-тирозина (AMPT) в лечении дистонии и дискинезии». Журнал нейропсихиатрии и клинической неврологии. 19 (1): 65–69. Дои:10.1176 / jnp.2007.19.1.65. ISSN  0895-0172. PMID  17308229.
  3. ^ Драго, Филиппо (2002), Использование α-метил-п-тирозин для подавления производства меланина в меланоцитах радужки, получено 6 ноября, 2016
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Brogden, R. N .; Heel, R. C .; Speight, T. M .; Эйвери, Г. С. (1981). «Альфа-Метил-п-тирозин: обзор его фармакологии и клинического использования». Наркотики. 21 (2): 81–89. Дои:10.2165/00003495-198121020-00001. ISSN  0012-6667. PMID  7009139.
  5. ^ а б c d е Энгельман, Карл; Хорвиц, Дэвид; Жекье, Эрик; Sjoerdsma, Альберт (1968). «Биохимические и фармакологические эффекты α-метилтирозина у человека». Журнал клинических исследований. 47 (3): 577–594. Дои:10.1172 / JCI105754. ISSN  0021-9738. ЧВК  297204. PMID  5637145.
  6. ^ а б c d е ж Энгельман, К; Sjoerdsma, A (1966). «Ингибирование биосинтеза катехоламинов у человека». Циркуляционные исследования. 18 (S6): I – 104 – I – 109. Дои:10.1161 / 01.RES.18.S6.I-104. ISSN  0009-7330.
  7. ^ [Энциклопедия, A.D.A.M. «Причины, заболеваемость и факторы риска». Феохромоцитома. Национальная медицинская библиотека США, 18 ноября 0000 г. Web. 11 мая 2012г.].
  8. ^ а б Прис-Робертс, К. (2000). «Феохромоцитома - недавний прогресс в лечении». Британский журнал анестезии. 85 (1): 44–57. Дои:10.1093 / bja / 85.1.44. ISSN  0007-0912. PMID  10927994.
  9. ^ а б c d е Браун, Джеффри М .; Hanson, Glen R .; Флекенштейн, Аннетт Э. (2001). «Регулирование везикулярного переносчика моноаминов-2: новый механизм для кокаина и других психостимуляторов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 296 (3): 762–767. ISSN  0022-3565. PMID  11181904.
  10. ^ а б c d Томас, Дэвид М .; Francescutti-Verbeem, Dina M .; Кун, Дональд М. (2016). «Недавно синтезированный пул дофамина определяет тяжесть нейротоксичности, вызванной метамфетамином». Журнал нейрохимии. 105 (3): 605–616. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2007.05155.x. ISSN  0022-3042. ЧВК  2668123. PMID  18088364.
  11. ^ Мартинес, Диана; Грин, Кейтлин; Брофт, Аллегра; Кумар, Дилип; Лю, Фэй; Нарендран, Раджеш; Слифштейн, Марк; Ван Хиртум, Рональд; Клебер, Герберт Д. (2016). «Более низкий уровень эндогенного дофамина у пациентов с кокаиновой зависимостью: результаты ПЭТ-визуализации рецепторов D2 / D3 после острого истощения дофамина». Американский журнал психиатрии. 166 (10): 1170–1177. Дои:10.1176 / appi.ajp.2009.08121801. ISSN  0002-953X. ЧВК  2875882. PMID  19723785.
  12. ^ а б McCann, Una D .; Торн, Дэвид; Холл, Мартика; Попп, Кэти; Эйвери, Уоррен; Пой, Хелен; Томас, Мария; Беленький, Григорий (1995). «Влияние L-дигидроксифенилаланина на бдительность и настроение здоровых людей, получавших α-метил-пара-тирозин» (PDF). Нейропсихофармакология. 13 (1): 41–52. Дои:10.1016 / 0893-133X (94) 00134-L. ISSN  0893-133X. PMID  8526970.
  13. ^ а б Милый, Ричард Д .; Бруун, Рут; Шапиро, Элейн; Шапиро, Артур К. (1974). «Антагонисты пресинаптических катехоламинов как лечение синдрома Туретта: эффекты альфа-метил-пара-тирозина и тетрабеназина». Архив общей психиатрии. 31 (6): 857–61. Дои:10.1001 / archpsyc.1974.01760180095012. ISSN  0003-990X. PMID  4613321.
  14. ^ Zimmermann RC, Krahn LE, Klee GG, Ditkoff EC, Ory SJ, Sauer MV (2001). «Длительное ингибирование пресинаптического синтеза катехоламинов с помощью альфа-метил-пара-тирозина ослабляет циркадный ритм секреции ТТГ человека». J. Soc. Гинеколь. Расследование. 8 (3): 174–178. Дои:10.1016 / S1071-5576 (01) 00104-6. PMID  11390253.

внешняя ссылка

  • [1] и [2] Клиническое испытание