Компонент комплемента 5а - Complement component 5a

дополнительный компонент 5
C5a-3D.png
Схематическое изображение трехмерной структуры дополнения 5а
Идентификаторы
СимволC5
Ген NCBI727
HGNC1331
OMIM120900
RefSeqNM_001735
UniProtP01031
Прочие данные
LocusChr. 9 q34.1

C5a представляет собой белковый фрагмент, высвобождающийся при расщеплении компонент комплемента C5 протеазой C5-конвертаза на фрагменты C5a и C5b. C5b играет важную роль в поздних событиях каскада комплемента, упорядоченной серии реакций, которые координируют несколько основных защитных механизмов, включая формирование комплекса мембранной атаки (MAC), одного из основных видов оружия врожденной иммунной системы, формируемого как автоматическая реакция на вторжения посторонних частиц и микробных захватчиков. По сути, он протыкает микроскопические отверстия в этих посторонних предметах, вызывая потерю воды, а иногда и смерть. C5a, другой продукт расщепления C5, действует как сильно воспалительный пептид, стимулируя активацию комплемента, образование MAC, привлечение клеток врожденного иммунитета и высвобождение гистамина, участвующего в аллергических реакциях. Происхождение C5 находится в гепатоцитах, но его синтез также может быть обнаружен в макрофагах, где он может вызывать местное увеличение C5a. C5a - хемотаксический агент и анафилатоксин; он важен для врожденного иммунитета, но он также связан с адаптивным иммунитетом. Повышенная продукция C5a связана с рядом воспалительных заболеваний.[1]

Структура

Человеческий полипептид C5a содержит 74 аминокислоты и имеет 11 кДа. ЯМР-спектроскопия доказала, что молекула состоит из четырех спиралей и соединена пептидными петлями с тремя дисульфидными связями между спиралями IV и II, III. На N-конце имеется короткая 1,5-витковая спираль, но вся агонистическая активность происходит на С-конце. C5a быстро метаболизируется ферментом сыворотки карбоксипептидаза B в 72-аминокислотную форму C5a дез-Arg без С-концевого аргинина.[2][3]

Функции

C5a - это анафилатоксин, вызывая повышенную экспрессию молекул адгезии в эндотелии, сокращение гладких мышц и повышенную проницаемость сосудов. C5a des-Arg - гораздо менее мощный анафилатоксин. И C5a, и C5a des-Arg могут запускать тучная клетка дегрануляция, высвобождение провоспалительных молекул гистамин и TNF-α. C5a также является эффективным хемоаттрактант, инициируя накопление комплемента и фагоцитарных клеток в местах инфекции или рекрутирование антигенпрезентирующих клеток в лимфатические узлы. C5a играет ключевую роль в увеличении миграции и прикрепления нейтрофилов и моноцитов к стенкам сосудов. Лейкоциты активируются за счет активации интегрин жадность, то липоксигеназный путь и арахидоновая кислота метаболизм.C5a также модулирует баланс между активацией и ингибированием IgG Fc рецепторы на лейкоциты, тем самым усиливая аутоиммунный ответ.[1]

Процесс привязки

C5a взаимодействует с рецептор белок C5aR (CD88 ) на поверхности клеток-мишеней, таких как макрофаги, нейтрофилы и эндотелиальные клетки. C5aR является членом Рецептор, связанный с G-белком суперсемейство белков, которое, как предполагается, будет иметь семь трансмембранных спиральных доменов в основном гидрофобных аминокислота остатки, образующие три внутри- и три внеклеточные петли с внеклеточным N-концом и внутриклеточным C-концом.

Связывание C5a с рецептором представляет собой двухэтапный процесс: взаимодействие между основными остатками в спиральном ядре C5a и кислотными остатками во внеклеточном N-концевом домене позволяет C-концу C5a связываться с остатками в трансмембранных доменах рецептора. Последнее взаимодействие приводит к активации рецептора и передаче сигнала связывания лиганда через клетку. плазматическая мембрана к цитоплазматическому белку G гя тип GNAI2.[4]

Чувствительность C5aR к стимуляции C5a повышается за счет воздействия липополисахаридов, но это не связано с активацией C5aR.[5] C5L2 - еще один рецептор C5a, который, как полагают, регулирует эффекты C5a-C5aR. Очевидно, существуют противоречивые данные, показывающие, что активность рецепторов-ловушек придает противовоспалительные свойства, а также сигнальная активность, придающая провоспалительные свойства.[6][1]

Болезни

C5a является мощным медиатором воспаления и, по-видимому, является ключевым фактором в развитии патологии многих воспалительных заболеваний, затрагивающих систему комплемента, таких как сепсис, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, псориаз. Ингибитор C5a, который может блокировать его эффекты, может быть полезен в медицинских целях. Другим кандидатом является PMX53 или PMX205, которые высокоспецифичны для CD88 и эффективно снижают воспалительный ответ.[7][8] C5a был определен как ключевой посредник нейтрофил дисфункция в сепсис, с блокадой C5a антителами, улучшающей результаты в экспериментальных моделях.[9] Это также было показано на людях,[10] с C5a-опосредованной дисфункцией нейтрофилов, прогнозирующей последующую нозокомиальную инфекцию[11][12] и смерть от сепсиса.[13][14] Недавние данные показывают, что C5a не только нарушает фагоцитоз нейтрофилами, но и нарушает созревание фагосом,[15] вызывает заметное изменение фосфопротеомного ответа нейтрофилов на бактериальные мишени.

использованная литература

  1. ^ а б c Manthey HD, Woodruff TM, Taylor SM, Monk PN (ноябрь 2009 г.). «Компонент комплемента 5a (C5a)». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 41 (11): 2114–7. Дои:10.1016 / j.biocel.2009.04.005. PMID  19464229.
  2. ^ Клос А., Венде Э., Вэрхэм К.Дж., Монах П.Н. (январь 2013 г.). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. [Исправлено]. LXXXVII. Пептид комплемента C5a, C4a и рецепторы C3a". Фармакологические обзоры. 65 (1): 500–43. Дои:10.1124 / пр.111.005223. PMID  23383423.
  3. ^ Ward PA (февраль 2004 г.). «Темная сторона C5a при сепсисе». Обзоры природы. Иммунология. 4 (2): 133–42. Дои:10.1038 / nri1269. PMID  15040586. S2CID  22630287.
  4. ^ PROW и IWHLDA представляют РУКОВОДСТВО на: CD88 В архиве 2008-07-24 на Wayback Machine
  5. ^ Раби А.С., Холст Б., Дэвис Дж., Колмонт С., Ломонье Й., Коулз Б. и др. (Сентябрь 2011 г.). «Активация TLR усиливает провоспалительные реакции, вызванные C5a, путем отрицательной модуляции второго рецептора C5a, C5L2». Европейский журнал иммунологии. 41 (9): 2741–52. Дои:10.1002 / eji.201041350. ЧВК  3638321. PMID  21630250.
  6. ^ Клос А., Венде Э., Вэрхэм К.Дж., Монах П.Н. (январь 2013 г.). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. [Исправлено]. LXXXVII. Пептид комплемента C5a, C4a и рецепторы C3a". Фармакологические обзоры. 65 (1): 500–43. Дои:10.1124 / пр.111.005223. PMID  23383423.
  7. ^ Woodruff TM, Crane JW, Proctor LM, Buller KM, Shek AB, de Vos K и др. (Июль 2006 г.). «Терапевтическая активность антагонистов рецептора C5a в модели нейродегенерации на крысах». Журнал FASEB. 20 (9): 1407–17. Дои:10.1096 / fj.05-5814com. PMID  16816116. S2CID  9206660.
  8. ^ Джайн У, Вудрафф TM, Стадник А.В. (январь 2013 г.). «Антагонист рецептора C5a PMX205 облегчает экспериментально индуцированный колит, связанный с повышенным содержанием IL-4 и IL-10». Британский журнал фармакологии. 168 (2): 488–501. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2012.02183.x. ЧВК  3572573. PMID  22924972.
  9. ^ Хубер-Ланг М.С., Юнкин Е.М., Сарма СП, Макгуайр С.Р., Лу К.Т., Гуо Р.Ф. и др. (Сентябрь 2002 г.). «Комплемент-индуцированное нарушение врожденного иммунитета при сепсисе». Журнал иммунологии. 169 (6): 3223–31. Дои:10.4049 / jimmunol.169.6.3223. PMID  12218141.
  10. ^ Конвей Моррис А., Кефала К., Уилкинсон Т.С., Дхаливал К., Фаррелл Л., Уолш Т. и др. (Июль 2009 г.). «C5a опосредует дисфункцию нейтрофилов периферической крови у тяжелобольных». Американский журнал респираторной медицины и реанимации. 180 (1): 19–28. Дои:10.1164 / rccm.200812-1928OC. ЧВК  2948533. PMID  19324972.
  11. ^ Моррис А.С., Бриттан М., Уилкинсон Т.С., Маколи Д.Ф., Антонелли Дж., Маккаллох С. и др. (Май 2011 г.). «C5a-опосредованная дисфункция нейтрофилов является RhoA-зависимой и позволяет прогнозировать инфекцию у тяжелобольных пациентов». Кровь. 117 (19): 5178–88. Дои:10.1182 / blood-2010-08-304667. PMID  21292772.
  12. ^ Конвей Моррис А., Датта Д., Шанкар-Хари М., Стивен Дж., Вейр С.Дж., Ренни Дж. И др. (Май 2018). «Поверхностные признаки иммунной дисфункции, стратифицированные по риску тяжелобольных пациентов: исследование INFECT». Интенсивная терапия. 44 (5): 627–635. Дои:10.1007 / s00134-018-5247-0. ЧВК  6006236. PMID  29915941.
  13. ^ Конвей Моррис А., Андерсон Н., Бриттан М., Уилкинсон Т.С., Маколи Д.Ф., Антонелли Дж. И др. (Ноябрь 2013). «Комбинированные дисфункции иммунных клеток предсказывают внутрибольничную инфекцию у тяжелобольных». Британский журнал анестезии. 111 (5): 778–87. Дои:10.1093 / bja / aet205. PMID  23756248.
  14. ^ Unnewehr H, Rittirsch D, Sarma JV, Zetoune F, Flierl MA, Perl M и др. (Апрель 2013). «Изменения и регуляция рецептора C5a на нейтрофилах во время септического шока у человека». Журнал иммунологии. 190 (8): 4215–25. Дои:10.4049 / jimmunol.1200534. PMID  23479227.
  15. ^ Wood AJ, Vassallo AM, Ruchaud-Sparagano MH, Scott J, Zinnato C, Gonzalez-Tejedo C и др. (Август 2020 г.). «C5a нарушает созревание фагосом в нейтрофилах за счет фосфопротеомного ремоделирования». JCI Insight. 5 (15). Дои:10.1172 / jci.insight.137029. ЧВК  7455072. PMID  32634128.

внешние ссылки