Перекрестная презентация - Cross-presentation

Перекрестная презентация это способность определенного антигенпрезентирующие клетки принимать, обрабатывать и представлять внеклеточные антигены с MHC класс I молекулы в CD8 Т-клетки (цитотоксические Т-клетки). Кросс-прайминг, результат этого процесса, описывает стимуляцию наивных цитотоксический CD8+ Т-клетки в активированный цитотоксический CD8+ Т-клетки.[1] Этот процесс необходим для обеспечения иммунитета против большинства опухолей и вирусов, которые легко не заражают. антигенпрезентирующие клетки, а скорее опухоли и вирусы, поражающие клетки периферической ткани.[2][3] Перекрестная презентация также необходима для индукции цитотоксического иммунитета посредством вакцинация с белковыми антигенами, например, вакцинация против опухоли.[4]

Перекрестная презентация имеет особое значение, потому что она позволяет презентацию экзогенных антигенов, которые обычно представлены MHC II на поверхности дендритных клеток, которые также должны быть представлены через MHC I путь.[5] В MHC I Этот путь обычно используется для представления эндогенных антигенов, инфицировавших конкретную клетку. Однако кросс-презентирующие клетки могут использовать MHC I путь, чтобы оставаться неинфицированным, при этом вызывая адаптивный иммунный ответ активированных цитотоксических CD8 + Т-клеток против инфицированных клеток периферической ткани.

История

Первое свидетельство перекрестной презентации было сообщено в 1976 году Майклом Дж. Беваном после инъекции привитых клеток, несущих чужеродные незначительная гистосовместимость (MHC) молекулы. Это привело к ответу CD8 + Т-клеток, индуцированному антигенпрезентирующими клетками реципиента, против чужеродных клеток MHC.[6] Из-за этого Беван предположил, что эти антигенпрезентирующие клетки должны были поглотить и перекрестно представить эти чужеродные клетки MHC цитотоксическим клеткам CD8 + хозяина, тем самым запуская адаптивный иммунный ответ против пересаженной ткани. Это наблюдение было названо «перекрестным праймированием».[7][6]

Позже было много разногласий по поводу перекрестного представления, что, как теперь считается, было связано с особенностями и ограничениями некоторых используемых экспериментальных систем.[8]

Клетки с перекрестным представлением

Первичные и наиболее эффективные кросс-презентирующие клетки: дендритные клетки, хотя макрофаги, В-лимфоциты и синусоидальные эндотелиальные клетки также наблюдали перекрестное присутствие антигенов in vivo и in vitro. Однако было обнаружено, что дендритные клетки in vivo являются наиболее эффективными и распространенными антигенпрезентирующими клетками для перекрестного присутствия антигенов в молекулах MHC I.[5] Есть два подтипа дендритных клеток; плазмацитоид (pDC) и миелоидный (mDC) дендритные клетки. pDC находятся в крови и способны перекрестно присутствовать антигены напрямую или с соседними апоптотическими клетками, но основное физиологическое значение pDC - это секреция IFN типа I в ответ на бактериальные инфекции.[9] mDC подразделяются на мигрирующие DC, резидентные DC, клетки Лангерганса и воспалительные дендритные клетки. Все мДК обладают специализированными функциями и секреторными факторами, но все они по-прежнему способны пересекать присутствующие антигены, чтобы активировать цитотоксические CD8 + Т-клетки.[9]

Существует множество факторов, которые определяют функцию перекрестного представления, например механизм захвата и процессинга антигена, а также сигналы окружающей среды и активацию перекрестно представляющих дендритных клеток. Активация перекрестно представляющих дендритных клеток зависит от стимуляции CD4 + Т-хелперные клетки. Костимулирующая молекула CD40 / CD40L вместе с опасным присутствием экзогенного антигена являются катализаторами лицензирования дендритных клеток и, таким образом, перекрестной презентации и активации наивных цитотоксических Т-клеток CD8 +.[10]

Вакуолярное и цитозольное отведение

В дополнение к захвату твердой структуры фагоцитоз дендритных клеток одновременно изменяет кинетику эндосомного переноса и созревания. Как следствие, внешние растворимые антигены нацелены на путь кросс-презентации MHC класса I вместо пути MHC класса II.[18]Однако до сих пор существует неопределенность в отношении механистического пути перекрестной презентации внутри антигенпрезентирующей клетки. В настоящее время предложены два основных пути: цитозольный и вакуолярный.[5]

Вакуолярный путь инициируется через эндоцитоз внеклеточного антигена дендритной клеткой.[5] Эндоцитоз приводит к образованию фагоцитарной везикулы, в которой все более кислая среда вместе с активацией ферментов, таких как лизосомальные протеазы, запускает распад антигена на пептиды. Затем пептиды могут быть загружены в канавки связывания MHC I внутри фагосомы.[5] Неясно, экспортируется ли молекула MHC I из эндоплазматического ретикулума перед загрузкой пептида или рециркулирует из клеточной мембраны перед загрузкой пептида.[5] После того, как экзогенный антигенный пептид загружен на молекулу MHC класса I, комплекс экспортируется на поверхность клетки для перекрестной презентации антигена.

Имеются также данные, свидетельствующие о том, что для перекрестного представления требуется отдельный путь в части дендритных клеток CD8 (+), которые способны к перекрестному представлению.[20] Этот путь называется путем отвода цитозола.[9] Подобно вакуолярному пути, антигены попадают в клетку посредством эндоцитоза. Белки-антигены транспортируются из этого отсека в цитоплазма неизвестными механизмами. В цитоплазме экзогенные антигены обрабатываются протеасома и разложился на пептиды.[9] Эти процессированные пептиды могут переноситься Транспортер TAP в эндоплазматический ретикулум,[14][16] или обратно в ту же эндосому для загрузки в комплексы MHC класса I,[17]. Считается, что загрузка MHC I происходит как в ER, так и в фагоцитарных пузырьках, таких как эндосома, в цитозольном пути.[9] Для загрузки MHC класса I в эндоплазматическом ретикулуме экзогенные антигенные пептиды загружаются на молекулы MHC класса I с помощью комплекса загрузки пептидов и белков-шаперонов, таких как бета-2 микроглобулин, ERAP, тапапсин, и кальретикулин.[9] После загрузки антигенного пептида молекула MHC транспортируется из ER через комплекс Гольджи, а затем на поверхность клетки для перекрестной презентации.[9]

Похоже, что оба пути могут происходить внутри антигенпрезентирующей клетки и могут зависеть от факторов окружающей среды, таких как протеасомы и ингибиторы фагоцитов.[5]

Актуальность для иммунитета

Было показано, что перекрестная презентация играет роль в иммунной защите от многих вирусы (герпесвирус, грипп, CMV, EBV, SIV, папилломавирус, и другие), бактерии (листерия, сальмонелла, Кишечная палочка, М. туберкулез, и другие) и опухоли (мозг, поджелудочная железа, меланома, лейкемия и др.).[11][12] Несмотря на то, что многие вирусы могут ингибировать и ухудшать активность дендритных клеток, перекрестно-презентирующие дендритные клетки, на которые не влияет вирус, способны поглощать инфицированные периферические клетки и все же перекрестно представлять экзогенный антиген цитотоксическим Т-клеткам.[13] Действие перекрестного прайминга может укреплять иммунитет против антигенов, нацеленных на внутриклеточные периферические ткани, которые не могут опосредоваться антителами, продуцируемыми через В-клетки.[13] Кроме того, перекрестный прайминг позволяет избежать стратегий уклонения от вирусного иммунитета, таких как подавление обработка антигена. Следовательно, иммунные ответы против вирусов, которые способны это делать, таких как вирусы герпеса, в значительной степени зависят от перекрестной презентации для успешного иммунного ответа. В целом, перекрестная презентация помогает облегчить адаптивный иммунный ответ против внутриклеточных вирусов и опухолевых клеток.[5]

Зависимое от дендритных клеток перекрестное представление также имеет значение для иммунотерапия рака вакцина. Инъекция противоопухолевых вакцин может быть направлена ​​на специфические субпопуляции дендритных клеток в периферических тканях кожи, такие как мигрирующие дендритные клетки и клетки лангерина.[9] После активации, индуцированной вакциной, дендритные клетки могут мигрировать в лимфатические узлы и активировать CD4 + Т-хелперные клетки, а также перекрестно прайм-цитотоксические CD8 + Т-клетки. Это массовое образование активированных опухолеспецифических CD8 + Т-клеток увеличивает противоопухолевый иммунитет, а также способно преодолеть многие иммуносупрессивные эффекты опухолевых клеток.[9]

Актуальность для иммунной толерантности

Кросс-презентирующие дендритные клетки оказывают значительное влияние на продвижение центральных и периферических иммунная толерантность. В центральная терпимость дендритные клетки присутствуют в вилочковая железа, или место развития и созревания Т-клеток. Дендритные клетки тимуса могут поглощать мертвые медуллярные эпителиальные клетки тимуса и перекрестно представлять «собственные» пептиды на MHC класса I в качестве проверки отрицательного отбора цитотоксических Т-клеток, которые имеют высокое сродство к собственным пептидам.[5] Презентация тканеспецифических антигенов инициируется медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC), но усиливается дендритными клетками тимуса после экспрессии AIRE и поглощения mTEC.[5] Хотя функция дендритных клеток в центральной толерантности все еще относительно неизвестна, похоже, что дендритные клетки тимуса действуют как дополнение к mTEC во время отрицательного отбора Т-клеток.

В отношении периферическая толерантность дендритные клетки, покоящиеся в периферической ткани, способны стимулировать самотолерантность против цитотоксических Т-клеток, которые обладают сродством к собственным пептидам. Они могут представлять тканеспецифические антигены в лимфатическом узле, чтобы регулировать Т-цитотоксические клетки от инициирования адаптивного иммунного ответа, а также регулировать Т-цитотоксические клетки, которые имеют высокое сродство к собственным тканям, но все же способны избегать центральной толерантности.[5] Кросс-презентирующие DC способны вызывать анергию, апоптоз или Т-регуляторные состояния для высокоаффинных Т-цитотоксических клеток. Это имеет большое значение для защиты от аутоиммунные расстройства и регуляция самоспецифичных цитотоксических Т-клеток.[14]

Рекомендации

  1. ^ Беван, Майкл Дж. (2006). «Перекрестное грунтование». Иммунология природы. 7 (4): 363–365. Дои:10.1038 / ni0406-363. PMID  16550200.
  2. ^ Хит, штат Вашингтон; Карбон, Франция (2001). «Перекрестная презентация вирусного иммунитета и самотолерантности». Нат Рев Иммунол. 1 (2): 126–34. Дои:10.1038/35100512. PMID  11905820.
  3. ^ Рок, KL (1996). «Новая внешняя политика: молекулы MHC класса I контролируют внешний мир». Иммунол. Сегодня. 17 (3): 131–7. Дои:10.1016/0167-5699(96)80605-0. PMID  8820271.
  4. ^ Мелиф, CJ (2003). «Мини-обзор: Регулирование ответов цитотоксических Т-лимфоцитов дендритными клетками: мирное сосуществование перекрестного прайминга и прямого прайминга?». Eur J Immunol. 33 (10): 2645–54. Дои:10.1002 / eji.200324341. PMID  14515248.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k Жоффр, Оливье (июль 2012 г.). «Перекрестное представление дендритными клетками» (PDF). Nature Reviews Иммунология. 12 (8): 557–69. Дои:10.1038 / nri3254. PMID  22790179.
  6. ^ а б Гутьеррес-Мартинес, Энрик; Планес, Реми; Ансельми, Джорджио; Рейнольдс, Мэтью; Менезес, Шинелле; Адико, Эме Сезер; Савяну, Лоредана; Гермонпрез, Пьер (2015). «Перекрестная презентация ассоциированных с клетками антигенов по MHC класса I в подмножествах дендритных клеток». Границы иммунологии. 6: 363. Дои:10.3389 / fimmu.2015.00363. ISSN  1664-3224. ЧВК  4505393. PMID  26236315.
  7. ^ Беван, MJ (1976). «Перекрестный прайминг вторичного цитотоксического ответа на минорные антигены H с конгенными клетками H-2, которые не вступают в перекрестную реакцию в цитотоксическом анализе». J. Exp. Med. 143 (5): 1283–8. Дои:10.1084 / jem.143.5.1283. ЧВК  2190184. PMID  1083422.
  8. ^ Wolkers, MC; Brouwenstijn, N; Баккер, AH; Toebes, M; Шумахер, Т.Н. (2004). «Смещение антигена в перекрестном праймировании Т-клеток». Наука. 304 (5675): 1314–7. Дои:10.1126 / science.1096268. PMID  15166378. S2CID  6681264.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я Fehres, Cynthia M .; Унгер, Венди В. Дж .; Гарсия-Вальехо, Хуан Дж .; ван Койк, Иветт (2014). «Понимание биологии кросс-презентации антигенов для разработки вакцин против рака». Границы иммунологии. 5: 149. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00149. ISSN  1664-3224. ЧВК  3986565. PMID  24782858.
  10. ^ Хит, Уильям Р .; Карбоне, Фрэнсис Р. (ноябрь 2001 г.). «Перекрестная презентация вирусного иммунитета и самотолерантности». Nature Reviews Иммунология. 1 (2): 126–134. Дои:10.1038/35100512. ISSN  1474-1741. PMID  11905820.
  11. ^ Хуанг, AY; Голумбек, П; Ахмадзаде, М; Jaffee, E; Pardoll, D; Левицкий, H (1994). «Роль клеток костного мозга в представлении опухолевых антигенов, ограниченных классом I MHC». Наука. 264 (5161): 961–5. Дои:10.1126 / science.7513904. PMID  7513904.
  12. ^ Sigal, LJ; Кротти, S; Андино, Р; Рок, KL (1999). «Цитотоксический Т-клеточный иммунитет к инфицированным вирусом негематопоэтическим клеткам требует презентации экзогенного антигена». Природа. 398 (6722): 77–80. Дои:10.1038/18038. PMID  10078533.
  13. ^ а б Нопора, Катрин; Бернхард, Кэролайн Андре; Рид, Кристина; Castello, Alejandro A .; Мерфи, Кеннет М .; Маркони, Пегги; Кошиновски, Ульрих Гельмут; Брокер, Томас (2012). «Кросс-презентация MHC класса I дендритными клетками противодействует уклонению от вирусного иммунитета». Границы иммунологии. 3: 348. Дои:10.3389 / fimmu.2012.00348. ISSN  1664-3224. ЧВК  3505839. PMID  23189079.
  14. ^ Lutz, Manfred B .; Куртс, Кристиан (2009-09-01). «Индукция периферической толерантности Т-лимфоцитов CD4 + и перекрестной толерантности Т-лимфоцитов CD8 + дендритными клетками». Европейский журнал иммунологии. 39 (9): 2325–2330. Дои:10.1002 / eji.200939548. ISSN  1521-4141. PMID  19701895.

внешняя ссылка