Джанет Райдаут - Janet Rideout

Джанет Литстер Rideout
Родился6 января 1939 г.
Беннингтон, Вермонт, США
НациональностьАмериканец
Альма-матерГора Холиок, Государственный университет Нью-Йорка, Буффало
Известенприменение зидовудина к ВИЧ
Научная карьера
Поляорганическая химия; нуклеозид химия
УчрежденияБерроуз Веллком, Inspire Pharmaceuticals
ВлиянияГертруда Элион

Джанет Райдаут является химик-органик и один из ученых, открывших это азидотимидин (AZT) можно использовать в качестве антиретровирусного средства для лечения Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).[1] Она также сыграла ключевую роль в развитии ацикловир, первое эффективное лечение Вирус простого герпеса.[2]

ранняя жизнь и образование

Джанет Ридаут родилась Джанет Литстер 6 января 1939 года в Беннингтоне, штат Вермонт. Она получила степень бакалавра и магистра химии в колледже Маунт-Холиок.[1] Затем она получила докторскую степень по органической химии в Государственный университет Нью-Йорка, Буффало в 1968 г.[3]

Исследования и карьера

Незадолго до окончания Государственный университет Нью-Йорка, Буффало, Райдаут нанял химик и будущий Нобелевская лауреат Гертруда Элион работать в небольшом американском филиале британской фармацевтической компании Компания Burroughs Wellcome (теперь GlaxoSmithKline).[4] Первоначально расположенный в Такахо (деревня), Нью-Йорк, ветка переехала в Исследовательский треугольник, Северная Каролина в 1970 г.[5]

Rideout специализируется на нуклеозид химия. Нуцелозиды - это химические соединения, состоящие из пентоза сахар, связанный с азотистая основа. Когда фосфорилированный, нуклеозиды становятся нуклеотиды, которые являются строительными блоками нуклеиновых кислот (ДНК и РНК ).[6] Таким образом, они необходимы для репликации (копирования генома до деления клеток, чтобы каждая из них получила копию). Следовательно, клетки, которые часто реплицируются, такие как раковые клетки и бактерии, имеют высокую потребность в нуклеозидах. Признавая это, группы ученых, в том числе команда из Burroughs Wellcome, включая Джанет Ридаут, посвятили себя изучению химические аналоги которые могут имитировать природные нуклеозиды, подавляя репликацию.[7]

Арабинозиды

Одно из направлений исследований Rideout включало синтез пурин арабинозиды (по структуре аналогичен каноническому нуклеозиды содержится в ДНК и РНК, но содержит сахар арабиноза вместо того рибоза или дезоксирибоза ). Rideout синтезировал аналог нуклеозидов диаминопурина арабинозид, который, как было установлено, проявляет активность против Вирус простого герпеса и вирус осповакцины и с меньшей токсичностью, чем аналогичные соединения.[5] В своей Нобелевской лекции Гертруда Элион считает, что это открытие положило начало "антивирусной одиссее" ее группы, которая привела к развитию ВИЧ лечение AZT, то герпес лечение ацикловир, и другие важные антиретровирусный соединения.[8]

Многообещающие результаты диаминопуринарабинозида побудили Rideout синтезировать дополнительные пуриновые арабинозиды в надежде разработать более эффективные противовирусные препараты. Она работала с командой, в которую входили вирусологи Дж. Бауэр и П. Коллинз, чтобы изучить их фармакологические свойства, обнаружив, что арабинозиды аминопурина обладают противовирусной активностью, которая зависит от их аминогруппы.[2] Эти знания помогли разработать более мощные противовирусные препараты, в том числе: ацикловир, первый активный селективный препарат против герпес вирусы.[2]

AZT

Райдаут также изучал антибактериальные свойства нуклеозидов. Одним из интересующих ее соединений был азидотимидин (AZT), идентичный каноническому нуклеозиду тимидину, обнаруженному в ДНК, за исключением положения 3 ', где AZT имеет азидную (N3) группу вместо гидроксильной (OH) группы. Этот 3'-ОН необходим для связывания нуклеотидов вместе, поэтому AZT потенциально может действовать как терминатор цепи (он может быть добавлен к растущей цепи нуклеиновой кислоты, но дополнительные нуклеотиды не могут связываться с ней).[9]

АЗТ был впервые синтезирован в 1964 году исследователем Мичиганского фонда рака Джеромом Хорвицем с надеждой, что его можно будет использовать для лечения лейкемия,[5] но оказалось, что он не эффективен и вызывает опасения по поводу токсичности, поэтому от него отказались.[10] В последующие годы по нему было проведено ограниченное исследование, включая отчет лаборатории, показывающий, что он действует против Друг вирус, мышиный вирус, вызывающий лейкемию у мышей,[7] но считалось, что ретровирусы не влияют на людей, и статья не привлекла особого внимания.[11]

Rideout интересовались другими потенциальными приложениями AZT; она изучала АЗТ как антибактериальное средство в компании Burroughs Wellcome в течение нескольких лет.[12] Соединение было особенно эффективным против грамотрицательные бактерии.[13] Помимо химической характеристики и оптимизации его синтеза, их исследования включали фармакокинетические испытания и тестирование безопасности на крысах.[14] Этот опыт и собранные ими данные, показывающие, что препарат переносится крысами, позволили им ускорить процесс разработки препарата.[5][14]

В июне 1984 года Burroughs Wellcome инициировал программу по выявлению химических соединений, которые могли бы быть эффективными против ВИЧ, и поручил Rideout выбор соединений для тестирования.[5] В то время знания о ВИЧ были ограничены, но поиску Райдаута помогло открытие, что ВИЧ был ретровирус, тип вируса, который переносится между клетками, его геном закодирован в РНК, но после заражения клетки-хозяина происходит обратная транскрипция генома своей РНК в копию ДНК, которую затем вставляет в ДНК клетки-хозяина, так что клетка и все ее потомство постоянно инфицировано. Зная, что ВИЧ - это ретровирус, Rideout искал соединения с антиретровирусной активностью; у компании не было необходимой установки для изучения живого ВИЧ, поэтому они проводили скрининг на ретровирусы животных,[15] со скринингом, проведенным вирусологом Мартой (Марти) Сент-Клер.[11]

Одним из соединений, выбранных Ридеутом для тестирования, был АЗТ, и к концу 1984 года Wellcome показал, что АЗТ активен против двух ретровирусов животных, вируса саркомы Харви и вируса лейкемии Френда.[5] Чтобы узнать, действует ли он также против ВИЧ, они сотрудничали с учеными из Национальный институт рака (NCI), в том числе Сэмюэл Бродер и Хироака Мицуя, который разработал метод выращивания вируса в увековеченных людях. Клетки Т4 (тип иммунных клеток-мишеней ВИЧ).[14] NCI обнаружил, что AZT очень эффективен против ВИЧ в этих клетках,[5] и впоследствии он стал первым лекарством от ВИЧ, одобренным FDA.

В 1985 году Райдаут вместе с четырьмя другими учеными BW подал заявку на получение американских и британских патентов на использование зидовудина с химическим названием зидовудин и патентованное название ретровир для лечения ВИЧ-1; они были одобрены в 1988 году, и Rideout числится первым соавтором.[7]

Исследования Rideout по поводу АЗТ не остановились на его первоначальном применении к ВИЧ. В ближайшие годы в Burroughs Wellcome она помогла выяснить, как АЗТ перерабатывается в организме (вводится как проницаемая для клеточной мембраны нуклеозид, это фосфорилированный внутри ячеек к нуклеотид форма, которая используется в синтезе ДНК) и как она избирательно воздействует на ВИЧ обратная транскриптаза.[16] Она также продолжила изучать другие потенциальные применения AZT, в том числе против других вирусов и бактерий.[17]

Более поздняя карьера

В 1995 году, проработав в Burroughs Wellcome более 26 лет и дослужившись до должности заместителя директора подразделения, Ридаут присоединился к Inspire Pharmaceuticals (приобретена компанией Merck в 2011)[18] как директор химии.[3] Впоследствии она получила несколько повышений в компании: до старшего директора Discovery в июне 1996 года, вице-президента в январе 1998 года и старшего вице-президента Discovery в феврале 2000 года.[3]

В Inspire Pharmaceuticals она продолжила исследования нуклеозидов, но теперь в качестве активаторов (агонисты ) вместо ингибиторов. Помимо их роли в биосинтезе нуклеиновых кислот, нуклеотиды могут служить важными сигнальными молекулами, в том числе за счет активации пуринергические рецепторы. Rideout помог разработать способы синтеза агонистов пуринергических рецепторов, называемых полифосфатами динуклеозидов (динуклеотидов), которые состоят из двух соединенных нуклеозидов с различным количеством фосфатных групп, чтобы их можно было изучить в дальнейшем.[19]

Rideout ушел на пенсию в сентябре 2000 года.[20]

Rideout имеет более 40 патентов США.[21] Помимо патента на лечение ВИЧ с помощью AZT, она владеет патентами на процедуры синтеза различных аналогов нуклеозидов, а также на их конкретные терапевтические применения; сюда входят производные АЗТ для лечения и профилактики инфекций определенными ретровирусы и грамотрицательные бактерии.[13]

Почести и награды

Избранные публикации

  • Фурман, П. А .; Файф, Дж. А .; Clair, M. H. St; Weinhold, K .; Rideout, J. L .; Freeman, G.A .; Lehrman, S. N .; Bolognesi, D. P .; Бродер, С. (1986-11-01). «Фосфорилирование 3'-азидо-3'-дезокситимидина и селективное взаимодействие 5'-трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека». Труды Национальной академии наук. 83 (21): 8333–8337. Дои:10.1073 / pnas.83.21.8333. ISSN  0027-8424. ЧВК  386922. PMID  2430286.
  • Elwell, L.P .; Ferone, R .; Freeman, G.A .; Файф, Дж. А .; Hill, J. A .; Ray, P.H .; Richards, C.A .; Singer, S.C .; Кник, В. Б. (1987-02-01). «Антибактериальная активность и механизм действия 3'-азидо-3'-дезокситимидина (BW A509U)». Противомикробные препараты и химиотерапия. 31 (2): 274–280. Дои:10.1128 / AAC.31.2.274. ISSN  0066-4804. ЧВК  174705. PMID  3551832.

использованная литература

  1. ^ а б c «13 наград Ассоциации выпускников UB - Университет Буффало». www.buffalo.edu. Получено 2018-09-16.
  2. ^ а б c Равина, Энрике (11.01.2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. Джон Вили и сыновья. ISBN  9783527326693.
  3. ^ а б c d е "INSPIRE PHARMACEUTICALS INC (Форма: S-1 / A, получена: 30.03.2000 08:14:21)". www.nasdaq.com. Получено 2018-09-18.
  4. ^ Д., Гровер, Н. (2011-11-15). «Вклад женщин-ученых в фармакологию: историческая перспектива». Иранский журнал фармакологии и терапии. 10 (2).
  5. ^ а б c d е ж г Бухвальд, Джед З. (2012). Магистр истории науки | SpringerLink. Архимед. 30. Дои:10.1007/978-94-007-2627-7. ISBN  978-94-007-2626-0.
  6. ^ Лодиш, Харви; Берк, Арнольд; Зипурский, С. Лоуренс; Мацудаира, Пол; Балтимор, Дэвид; Дарнелл, Джеймс (2000). «Структура нуклеиновых кислот». Молекулярная клеточная биология. 4-е издание.
  7. ^ а б c Р.), Уокер, Алан (Алан. Противоположная жизнь и технические решения: от вакцины против малярии до гормонального контрацептива (PDF). Эдинбург. ISBN  9780954517328. OCLC  936629901.
  8. ^ Элион, Г. Б. (1989-04-07). «Пуриновый путь к химиотерапии». Наука. 244 (4900): 41–47. Дои:10.1126 / science.2649979. ISSN  0036-8075. PMID  2649979.
  9. ^ «НИОТ | Лечение и профилактика ВИЧ». sites.tufts.edu. Получено 2018-09-19.
  10. ^ «ВНУТРЕННЯЯ ИСТОРИЯ ЛЕКАРСТВА ОТ СПИДА Впервые Burroughs Wellcome рассказывает, как он принял важные решения по AZT, что вызвало крики Конгресса и гей-групп. Некоторые из его ран были нанесены им самому. - 5 ноября 1990 года».. archive.fortune.com. Получено 2018-09-16.
  11. ^ а б «Четверть века борьбы с ВИЧ / СПИДом». Исследования и разработки. 2007-09-06. Получено 2018-09-16.
  12. ^ Наталия Холт (27.02.2014). Вылечены: как берлинские пациенты победили ВИЧ и навсегда изменили медицинскую науку. Издательская группа "Пингвин". С. 40–. ISBN  978-0-698-14854-3.
  13. ^ а б Лечебные нуклеозиды, (дата выпуска 1986-09-16), получено 2018-09-19
  14. ^ а б c Снидер, Уолтер (23.06.2005). Открытие лекарств: история. Джон Вили и сыновья. ISBN  9780471899792.
  15. ^ "БЕРРОУГС УЭЛЛКОМ против БАРРА ЛАБОРАТОРИИ, 828 F. Supp. 1208 | Casetext". casetext.com. Получено 2018-09-16.
  16. ^ Фурман, П. А .; Файф, Дж. А .; Clair, M. H. St; Weinhold, K .; Rideout, J. L .; Freeman, G.A .; Lehrman, S. N .; Bolognesi, D. P .; Бродер, С. (1986-11-01). «Фосфорилирование 3'-азидо-3'-дезокситимидина и селективное взаимодействие 5'-трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека». Труды Национальной академии наук. 83 (21): 8333–8337. Дои:10.1073 / pnas.83.21.8333. ISSN  0027-8424. ЧВК  386922. PMID  2430286.
  17. ^ Elwell, L.P .; Ferone, R .; Freeman, G.A .; Файф, Дж. А .; Hill, J. A .; Ray, P.H .; Richards, C.A .; Singer, S.C .; Кник, В. Б. (1987-02-01). «Антибактериальная активность и механизм действия 3'-азидо-3'-дезокситимидина (BW A509U)». Противомикробные препараты и химиотерапия. 31 (2): 274–280. Дои:10.1128 / AAC.31.2.274. ISSN  0066-4804. ЧВК  174705. PMID  3551832.
  18. ^ Редакция Рейтер. «Merck приобретает Inspire Pharma за 430 миллионов долларов». НАС. Получено 2018-09-19.
  19. ^ Shaver, Sammy R .; Rideout, Джанет Л .; Пендергаст, Уильям; Дуглас, Джеймс Дж .; Браун, Эдвард Дж .; Boyer, José L .; Patel, Roshni I .; Redick, Catherine C .; Джонс, Артур С. (2005-03-07). «Взаимосвязь структура-активность динуклеотидов: сильные и селективные агонисты рецепторов P2Y». Пуринергическая передача сигналов. 1 (2): 183–191. Дои:10.1007 / s11302-005-0648-2. ISSN  1573-9546. ЧВК  2096529. PMID  18404503.
  20. ^ "Джанет Дж. Ридеут, доктор философии - биография руководителя, история работы и контакты - Equilar BoardEdge". people.equilar.com. Получено 2018-09-19.
  21. ^ Мейнард, Лорен Ньюкирк (лето 2014 г.). «Пионер в борьбе со СПИДом». AtBuffalo. Лето 2014 г.
  22. ^ «Награды выпускников - Колледж искусств и наук - Университет Буффало». arts-sciences.buffalo.edu. Получено 2018-09-19.