Ведущий поиск - Lead Finder

Ведущий поиск программное обеспечение вычислительная химия приложение для моделирования белок-лигандных взаимодействий. Lead Finder можно использовать в молекулярный док исследований и для количественной оценки связывания лиганда и биологическая активность. Это бесплатно для индивидуальных некоммерческих академических пользователей.

О

Lead-Finder[1] программное обеспечение является интегрированным решение для моделирования конструкции и связывающая аффинность комплексов белок-лиганд. Программное обеспечение сочетает в себе автоматическую обработку белковых структур, сверхточную стыковку белок-лиганд и расчет свободной энергии связывания лиганда. Оригинальный алгоритм стыковки обеспечивает высокую скорость вычислений, которую можно легко изменить с более быстрой (для виртуальный просмотр приложений) на несколько более медленные и надежные, а уникальная функция скоринга, реализованная в Lead-Finder, обеспечивает непревзойденную точность вычислений. Lead-Finder предназначен для удовлетворения требований компьютерных и медицинских химиков, занимающихся открытие лекарств, фармакологи и токсикологи, участвующие в оценке ADMET свойства in silico, биохимики и энзимологи, работающие над моделированием белок-лигандных взаимодействий, фермент специфичность и рациональный дизайн ферментов. Эффективность стыковки лигандов и оценок энергии связывания, достигаемая с помощью Lead-Finder, обусловлена ​​алгоритмом стыковки и сверхточным представлением взаимодействий белок-лиганд.

Алгоритм стыковки

С математической точки зрения стыковка лигандов представляет собой поиск глобальный минимум на многомерной поверхности, описывающей свободную энергию связывания белок-лиганд. При наличии лигандов, имеющих до 15-20 степеней свободы (свободно вращающиеся связи) и сложной природе энергетической поверхности, поиск глобального оптимума представляет собой в целом нерешенную научную задачу. Для решения этой сложной вычислительной задачи Lead-Finder применяет уникальный подход, сочетающий генетический алгоритм поиск, процедуры локальной оптимизации и умное использование знаний, полученных в ходе поиска. Рациональное сочетание различных стратегий оптимизации делает Lead Finder эффективным с точки зрения грубой выборки фазового пространства лиганда и уточнения перспективных решения.[нужна цитата ]

Функция подсчета очков

Сверхточное представление взаимодействий белок-лиганд, реализованное в функции подсчета очков Lead-Finder, является вторым (в дополнение к алгоритму стыковки) компонентом успешного стыковки лигандов. Lead-Finder функция подсчета очков основан на полуэмпирическом молекулярно-механический функциональный, который явно учитывает различные типы молекулярных взаимодействий. Индивидуальные энергетические вклады масштабируются с помощью эмпирических коэффициентов для соответствия конкретным целям: точные предсказания энергии связи, правильное энергетическое ранжирование позы пристыкованного лиганда, правильное ранжирование активных и неактивных соединений во время экспериментов виртуального скрининга. По этим причинам Lead-Finder использует три различных типа оценочных функций, основанных на одном и том же наборе вкладов энергии, но с разными наборами коэффициентов масштабирования энергии.

Уровень успешной стыковки

Показатель успешной стыковки измерялся как процент правильно стыкованных лигандов (для которых высшая оценка позы была в пределах 2 Å RMSD от координат эталонного лиганда) для набора комплексов белок-лиганд, извлеченных из PDB. Набор из 407 комплексов белок-лиганд был использован для текущих измерений успешности стыковки. Этот набор комплексов был составлен из наборов тестов, которые использовались в оригинальных тестовых исследованиях таких док-программ, как: FlexX,[2] Скольжение SP,[3] Glide XP,[4] Золото,[5][6][7] ЛигандФит,[8] MolDock,[9] Surflex.[10]

Точность оценок энергии связи

Способность Lead-Finder оценивать свободную энергию связывания белок-лиганд сравнивалась с набором из 330 различных комплексов белок-лиганд, что в настоящее время является наиболее обширным сравнительным исследованием такого рода. Lead-Finder продемонстрировал уникальную точность предсказания энергии связи (RMSD = 1,5 ккал / моль) в сочетании с высокой скоростью вычислений (в среднем менее одной секунды на соединение).

Рекомендации

  1. ^ Строганов О. (2008). «Lead Finder: подход к повышению точности стыковки белок-лиганд, оценка энергии связывания и виртуальный скрининг». J. Chem. Инф. Модель. 48 (12): 2371–2385. Дои:10.1021 / ci800166p.
  2. ^ М. Рэри; Б. Крамер; Т. Ленгауэр (1997). «Автоматический выбор нескольких оснований: стыковка белок-лиганд на основе инкрементального конструирования без ручного вмешательства». J Comp Aid Mol Des. 11 (4): 369–384. Дои:10.1023 / А: 1007913026166.
  3. ^ Р. А. Фриснер; Р. Б. Мерфи; М. П. Репаски; Л. Л. Фрай; Дж. Р. Гринвуд; Т. А. Халгрен; П. К. Саншагрин; Д. Т. Майнц (2004). «Планирование: новый подход к быстрой и точной стыковке и подсчету очков. 1. Метод и оценка точности стыковки». Журнал медицинской химии. 47 (7): 1739–1749. Дои:10.1021 / jm0306430. PMID  15027865.
  4. ^ Р. А. Фриснер; Дж. Л. Бэнкс; Р. Б. Мерфи; Т. А. Халгрен; J. J. Klicic; Д. Т. Майнц; М. П. Репаски; Э. Х. Кнолль; М. Шелли; Дж. К. Перри; Д. Э. Шоу; П. Фрэнсис; Шенкин П.С. (2006). «Скольжение: сверхточное скольжение: стыковка и оценка, включающая модель гидрофобного корпуса для комплексов белок-лиганд». Журнал медицинской химии. 49 (21): 6177–6196. CiteSeerX  10.1.1.619.3600. Дои:10.1021 / jm051256o. PMID  17034125.
  5. ^ Дж. Джонс; П. Уиллетт; Р. К. Глен; А. Р. Лич; Р. Тейлор (1997). «Разработка и проверка генетического алгоритма гибкой стыковки». Дж Мол Биол. 267 (3): 727–748. CiteSeerX  10.1.1.130.3377. Дои:10.1006 / jmbi.1996.0897. PMID  9126849.
  6. ^ М. Дж. Хартсхорн; М. Л. Вердонк; Г. Чессари; С. С. Брюэртон; W.T..M. Mooij; П. Н. Мортенсон; К. В. Мюррей (2007). «Разнообразный, высококачественный набор тестов для проверки эффективности стыковки белок-лиганд». Журнал медицинской химии. 50 (4): 726–741. Дои:10.1021 / jm061277y. PMID  17300160.
  7. ^ J.W.M. Ниссинк; К. Мюррей; М. Хартсхорн; М. Л. Вердонк; Дж. К. Коул; Р. Тейлор (2002). «Новый набор тестов для подтверждения прогнозов взаимодействия белок-лиганд». Белки: структура, функции и генетика. 49 (4): 457–471. Дои:10.1002 / prot.10232. PMID  12402356.
  8. ^ К. М. Венкатачалам; X. Цзян; Т. Олдфилд; М. Вальдман (2003). «LigandFit: новый метод быстрой привязки лигандов к активным сайтам белка с заданной формой». Модель графа J Mol. 21 (4): 289–307. Дои:10.1016 / с1093-3263 (02) 00164-х.
  9. ^ Р. Томсен; М. Х. Кристенсен (2006). «MolDock: новый метод высокоточного молекулярного стыковки». Журнал медицинской химии. 49 (11): 3315–3321. CiteSeerX  10.1.1.116.2126. Дои:10.1021 / jm051197e. PMID  16722650.
  10. ^ А. Н. Джайн (2003). «Surflex: полностью автоматический гибкий молекулярный докинг с использованием поисковой системы на основе молекулярного сходства». Журнал медицинской химии. 46 (4): 499–511. Дои:10.1021 / jm020406h. PMID  12570372.