MDA5 - MDA5
MDA5 (белок 5, связанный с дифференцировкой меланомы) это RIG-I-подобный рецептор дцРНК геликаза фермент который закодирован IFIH1 ген в людях.[5] MDA5 является частью семейства RIG-I-подобных рецепторов (RLR), которое также включает RIG-I и LGP2, и функционирует как рецептор распознавания образов способен обнаруживать вирусы. Обычно считается, что MDA5 распознает двухцепочечную РНК (дцРНК) длиной более 2000 н.[6] однако было показано, что хотя MDA5 может обнаруживать и связываться с цитоплазматической дцРНК, он также активируется высокомолекулярным комплексом РНК, состоящим из оцРНК и дцРНК.[7] Для многих вирусов эффективные противовирусные реакции, опосредованные MDA5, зависят от функционально активных LGP2.[8] Сигнальные каскады в MDA5 инициируются через домен CARD.[9] Некоторые наблюдения, сделанные на раковых клетках, показывают, что MDA5 также взаимодействует с клеточной РНК, способной вызывать аутовоспалительный ответ.[10]
Функция
Как рецептор распознавания образов
MDA5 способен обнаруживать длинную дцРНК, геномную РНК дцРНК вирусы а также репликативные промежуточные соединения обоих положительный и отрицательный смысловые РНК-вирусы.[11] Также было показано, что MDA5 взаимодействует с рядом химические модификации РНК. Эукариотическая информационная РНК, например, часто метилирована в положении 2’-O первого и второго нуклеотида за 5 ’крышка.[12] Эти структуры называются cap1 и cap2 соответственно.[13] MDA5 способен обнаруживать отсутствие 2'-O-метилирования, связываться с этим типом РНК и инициировать иммунный ответ.[14]
Механизм
Активированный MDA5 взаимодействует с митохондриальными противовирусными сигнальными белками (MAVS ) через свои домены активации и рекрутирования каспаз (CARD) на N-конце.[15] Затем MAVS работает как мультипротеиновый комплекс для набора ингибитора эпсилон субъединицы киназы каппа-B ядерного фактора (IKKε) вместе с серин / треонин-протеинкиназой 1 (TBK1).[16] Это вызывает фосфорилирование и транспорт факторов регуляции интерферона 3 и 7 (IRF3 и IRF7) в ядро клетки. Оказавшись там, регуляторные факторы вызывают транскрипцию интерферон I типа гены IFN-β и IFN-α.[17]
Структура
MDA5 классифицируется как АТФ-зависимая DExD / H-бокс-РНК-геликаза. Он состоит из 2-х CARD-доменов, расположенных в N-конец, шарнирная область и домен геликазы, который состоит из доменов RecA-подобных Hel1 и Hel2.[18] Еще одна шарнирная область соединяет С-концевой домен (CTD), который отвечает за распознавание и связывание РНК.[19] Помимо положительно заряженной бороздки, распознающей РНК, CTD также содержит цинк-связывающий домен.[20]
Белки DEAD-бокса, характеризующиеся консервативным мотивом Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), являются предполагаемыми РНК-геликазы. Они участвуют в ряде клеточных процессов, включающих изменение вторичной структуры РНК, таких как инициация трансляции, ядерный и митохондриальный сплайсинг и рибосома и сплайсосома сборка. Основываясь на паттернах их распространения, считается, что некоторые члены этого семейства участвуют в эмбриогенезе, сперматогенезе, а также росте и делении клеток. Этот ген кодирует DEAD-бокс-белок, который активируется в ответ на лечение бета-интерфероном (IFN-β) и соединением, активирующим протеинкиназу C, мезереином (MEZ). Необратимое перепрограммирование меланом может быть достигнуто путем лечения обоими этими агентами; лечение одним только одним агентом приводит только к обратимой дифференциации.[5]
Клиническое значение
Мутации в IFIH1 / MDA5 связаны с Синдром Синглтона-Мертена[21] и чтобы Синдром Айкарди – Гутьера.
Некоторые IFIH1 SNP связаны с повышенным риском диабет 1 типа.[22]
Антитела против MDA5 связаны с амиопатический дерматомиозит с быстро прогрессирующим интерстициальное заболевание легких.
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000115267 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026896 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б «Ген Entrez: интерферон IFIH1, индуцированный доменом 1 геликазы C».
- ^ Като Х., Такеучи О, Микамо-Сато Э., Хираи Р., Кавай Т., Мацусита К. и др. (Июль 2008 г.). «Зависимое от длины распознавание двухцепочечных рибонуклеиновых кислот геном-I, индуцируемым ретиноевой кислотой, и геном 5, связанным с дифференцировкой меланомы». Журнал экспериментальной медицины. 205 (7): 1601–10. Дои:10.1084 / jem.20080091. ЧВК 2442638. PMID 18591409.
- ^ Пихлмайр А., Шульц О., Тан С.П., Рейвинкель Дж., Като Х., Такеучи О. и др. (Октябрь 2009 г.). «Активация MDA5 требует структур РНК более высокого порядка, генерируемых во время вирусной инфекции». Журнал вирусологии. 83 (20): 10761–9. Дои:10.1128 / JVI.00770-09. ЧВК 2753146. PMID 19656871.
- ^ Сато Т., Като Х., Кумагаи Й., Йонеяма М., Сато С., Мацусита К. и др. (Январь 2010 г.). «LGP2 является позитивным регулятором противовирусных реакций, опосредованных RIG-I и MDA5». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (4): 1512–7. Bibcode:2010ПНАС..107.1512С. Дои:10.1073 / pnas.0912986107. ЧВК 2824407. PMID 20080593.
- ^ Такеучи О, Акира С. (февраль 2008 г.). «MDA5 / RIG-I и распознавание вирусов». Текущее мнение в иммунологии. 20 (1): 17–22. Дои:10.1016 / j.coi.2008.01.002. PMID 18272355.
- ^ Dias Junior AG, Sampaio NG, Rehwinkel J (январь 2019 г.). «Акт баланса: MDA5 в противовирусном иммунитете и ауто-воспалении». Тенденции в микробиологии. 27 (1): 75–85. Дои:10.1016 / j.tim.2018.08.007. ЧВК 6319154. PMID 30201512.
- ^ Ву Б., Пейсли А., Ричардс С., Яо Х., Цзэн Х, Линь С. и др. (Январь 2013). «Структурная основа распознавания дцРНК, образования филаментов и активации противовирусного сигнала с помощью MDA5». Ячейка. 152 (1–2): 276–89. Дои:10.1016 / j.cell.2012.11.048. PMID 23273991.
- ^ Вернер М., Пурта Е., Каминска К.Х., Цимерман И.А., Кэмпбелл Д.А., Миттра Б. и др. (Июнь 2011 г.). «2'-O-рибоза метилирование cap2 у человека: функции и эволюция в горизонтально мобильной семье». Исследования нуклеиновых кислот. 39 (11): 4756–68. Дои:10.1093 / nar / gkr038. ЧВК 3113572. PMID 21310715.
- ^ Byszewska M, mietański M, Purta E, Bujnicki JM (2014-12-02). «РНК-метилтрансферазы, участвующие в биосинтезе 5 'cap». РНК Биология. 11 (12): 1597–607. Дои:10.1080/15476286.2015.1004955. ЧВК 4615557. PMID 25626080.
- ^ Цюст Р., Сервантес-Барраган Л., Хабьян М., Майер Р., Нойман Б. В., Зибур Дж. И др. (Февраль 2011 г.). «2'-O-метилирование рибозы обеспечивает молекулярную сигнатуру для различения собственной и чужой мРНК, зависящей от сенсора РНК Mda5». Иммунология природы. 12 (2): 137–43. Дои:10.1038 / ni.1979. ЧВК 3182538. PMID 21217758.
- ^ Reikine S, Nguyen JB, Modis Y (2014). «Механизмы распознавания образов и сигнализации RIG-I и MDA5». Границы иммунологии. 5: 342. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00342. ЧВК 4107945. PMID 25101084.
- ^ Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J и др. (Ноябрь 2017 г.). «MAVS активирует TBK1 и IKKε через TRAFs NEMO-зависимым и независимым образом». Патогены PLOS. 13 (11): e1006720. Дои:10.1371 / journal.ppat.1006720. ЧВК 5699845. PMID 29125880.
- ^ Брисс М, Ли Х (2019). «Сравнительный анализ структуры и функций рецепторов RIG-I-Like: RIG-I и MDA5». Границы иммунологии. 10: 1586. Дои:10.3389 / fimmu.2019.01586. ЧВК 6652118. PMID 31379819.
- ^ Роулинг, округ Колумбия, Пайл AM (апрель 2014 г.). «Детали, сборка и работа двигателей семейства РИГ-И». Текущее мнение в структурной биологии. 25: 25–33. Дои:10.1016 / j.sbi.2013.11.011. ЧВК 4070197. PMID 24878341.
- ^ Ёнеяма М., Кикучи М., Нацукава Т., Шинобу Н., Имаидзуми Т., Миягиши М. и др. (Июль 2004 г.). «РНК-геликаза RIG-I выполняет важную функцию в индуцированных двухцепочечной РНК врожденных противовирусных реакциях». Иммунология природы. 5 (7): 730–7. Дои:10.1038 / ni1087. PMID 15208624. S2CID 34876422.
- ^ Cui S, Eisenächer K, Kirchhofer A, Brzózka K, Lammens A, Lammens K и др. (Февраль 2008 г.). «С-концевой регуляторный домен представляет собой датчик РНК 5'-трифосфата RIG-I». Молекулярная клетка. 29 (2): 169–79. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.10.032. PMID 18243112.
- ^ Ратч Ф., Макдугалл М., Лу К., Буэрс И., Мамаева О., Ничке Ю. и др. (Февраль 2015 г.). «Определенная мутация увеличения функции IFIH1 вызывает синдром Синглтона-Мертена». Американский журнал генетики человека. 96 (2): 275–82. Дои:10.1016 / j.ajhg.2014.12.014. ЧВК 4320263. PMID 25620204.
- ^ Орам Р.А., Патель К., Хилл А., Шилдс Б., Макдональд Т.Дж., Джонс А. и др. (Март 2016 г.). «Оценка генетического риска диабета 1 типа может способствовать различению между диабетом 1 и 2 типа у молодых людей». Уход за диабетом. 39 (3): 337–44. Дои:10.2337 / dc15-1111. ЧВК 5642867. PMID 26577414.
дальнейшее чтение
- Канг, округ Колумбия, Гопалкришнан Р.В., Ву К., Янковский Э., Пайл А.М., Фишер ПБ (январь 2002 г.). «mda-5: предполагаемая интерферон-индуцируемая РНК-геликаза с двухцепочечной РНК-зависимой АТФазной активностью и свойствами подавления роста меланомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (2): 637–42. Bibcode:2002PNAS ... 99..637K. Дои:10.1073 / pnas.022637199. ЧВК 117358. PMID 11805321.
- Ковачович М., Мартинон Ф., Мишо О., Бодмер Дж. Л., Хофманн К., Чопп Дж. (Май 2002 г.). «Сверхэкспрессия Helicard, CARD-содержащей геликазы, расщепляемой во время апоптоза, ускоряет деградацию ДНК». Текущая биология. 12 (10): 838–43. Дои:10.1016 / S0960-9822 (02) 00842-4. PMID 12015121. S2CID 177124.
- Cocude C, Truong MJ, Billaut-Mulot O, Delsart V, Darcissac E, Capron A и др. (Декабрь 2003 г.). «Новая клеточная РНК-геликаза, RH116, дифференциально регулирует рост клеток, запрограммированную гибель клеток и репликацию вируса иммунодефицита человека типа 1». Журнал общей вирусологии. 84 (Pt 12): 3215–3225. Дои:10.1099 / vir.0.19300-0. PMID 14645903.
- Канг, округ Колумбия, Гопалкришнан Р., Линь Л., Рэндольф А., Валери К., Пестка С., Фишер ПБ (март 2004 г.). «Анализ экспрессии и геномная характеристика гена-5, связанного с дифференцировкой меланомы человека, mda-5: новый интерферон-зависимый ген I типа, вызывающий апоптоз». Онкоген. 23 (9): 1789–800. Дои:10.1038 / sj.onc.1207300. PMID 14676839.
- Андреева Дж., Чайлдс К.С., Янг Д.Ф., Карлос Т.С., Сток Н., Гудборн С., Рэндалл Р.Э. (декабрь 2004 г.). «Белки V парамиксовирусов связывают IFN-индуцируемую РНК-геликазу, mda-5, и ингибируют ее активацию промотора IFN-бета». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (49): 17264–9. Bibcode:2004PNAS..10117264A. Дои:10.1073 / pnas.0407639101. ЧВК 535396. PMID 15563593.
- Ёнеяма М., Кикучи М., Мацумото К., Имаидзуми Т., Миягиши М., Тайра К. и др. (Сентябрь 2005 г.). «Общие и уникальные функции DExD / H-бокса геликаз RIG-I, MDA5 и LGP2 в противовирусном врожденном иммунитете». Журнал иммунологии. 175 (5): 2851–8. Дои:10.4049 / jimmunol.175.5.2851. PMID 16116171.
- Каваи Т., Такахаши К., Сато С., Кобан С., Кумар Х., Като Х. и др. (Октябрь 2005 г.). «IPS-1, адаптер, запускающий RIG-I- и Mda5-опосредованную индукцию интерферона I типа». Иммунология природы. 6 (10): 981–8. Дои:10.1038 / ni1243. PMID 16127453. S2CID 31479259.
- Мейлан Э., Курран Дж., Хофманн К., Морадпур Д., Биндер М., Бартеншлагер Р., Чопп Дж. (Октябрь 2005 г.). «Кардиф - это адаптерный белок в антивирусном пути RIG-I, на который нацелен вирус гепатита С». Природа. 437 (7062): 1167–72. Bibcode:2005Натура 437.1167М. Дои:10.1038 / природа04193. PMID 16177806. S2CID 4391603.
- Lin L, Su Z, Lebedeva IV, Gupta P, Boukerche H, Rai T. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Активация Ras / Raf защищает клетки от индуцированного геном 5 апоптоза, связанного с дифференцировкой меланомы». Гибель клеток и дифференциация. 13 (11): 1982–93. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401899. PMID 16575407.
- Смит DJ, Купер Дж. Д., Бейли Р., Филд С., Буррен О., Сминк Л. Дж. И др. (Июнь 2006 г.). «Полногеномное исследование ассоциации несинонимичных SNP идентифицирует локус диабета 1 типа в области интерферон-индуцированной геликазы (IFIH1)». Природа Генетика. 38 (6): 617–9. Дои:10,1038 / нг1800. PMID 16699517. S2CID 32731078.
- Бергхалл Х., Сирен Дж., Саркар Д., Юлкунен И., Фишер ПБ, Вайнионпяя Р., Матикайнен С. (июль 2006 г.). «Интерферон-индуцируемая РНК-геликаза, mda-5, участвует в индуцированной вирусом кори экспрессии противовирусных цитокинов». Микробы и инфекции. 8 (8): 2138–44. Дои:10.1016 / j.micinf.2006.04.005. PMID 16782388.
- Сирен Дж., Имаидзуми Т., Саркар Д., Пиетила Т., Ноа Д.Л., Лин Р. и др. (Июль 2006 г.). «Ген-I, индуцируемый ретиноевой кислотой, и mda-5 вовлечены в индуцированную вирусом гриппа А экспрессию противовирусных цитокинов». Микробы и инфекции. 8 (8): 2013–20. Дои:10.1016 / j.micinf.2006.02.028. PMID 16797201.
- Баррал П.М., Моррисон Дж. М., Драхос Дж., Гупта П., Саркар Д., Фишер П. Б., Раканиелло В. Р. (апрель 2007 г.). «MDA-5 расщепляется в клетках, инфицированных полиовирусом». Журнал вирусологии. 81 (8): 3677–84. Дои:10.1128 / JVI.01360-06. ЧВК 1866155. PMID 17267501.
- Марину I, Монтгомери Д.С., Диксон М.С., Бинкс М.Х., Мур DJ, Bax DE, Wilson AG (2007). «Интерферон, индуцированный полиморфизмом A946T геликазного домена 1, не связан с ревматоидным артритом». Исследования и лечение артрита. 9 (2): R40. Дои:10.1186 / ar2179. ЧВК 1906818. PMID 17442111.
- Сазерленд А., Дэвис Дж., Оуэн С.Дж., Вайккакара С., Уокер С., Читам Т.Д. и др. (Август 2007 г.). «Геномный полиморфизм в локусе интерферон-индуцированной геликазы (IFIH1) способствует восприимчивости к болезни Грейвса». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 92 (8): 3338–41. Дои:10.1210 / jc.2007-0173. ЧВК 6952273. PMID 17535987.
- Мацукура С., Кокубу Ф., Курокава М., Кавагути М., Иеки К., Куга Х. и др. (2007). «Роль RIG-I, MDA-5 и PKR в экспрессии воспалительных хемокинов, индуцированных синтетической дцРНК в эпителиальных клетках дыхательных путей». Международный архив аллергии и иммунологии. 143 Дополнение 1: 80–3. Дои:10.1159/000101411. PMID 17541283. S2CID 19437603.
внешняя ссылка
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q9BYX4 (Интерферон-индуцированный белок 1, содержащий домен геликазы С) на PDBe-KB.