Монометил ауристатин E - Monomethyl auristatin E

Монометил ауристатин E
Монометилауристатин E.svg
Имена
Название ИЮПАК
(S)-N-((3р,4S,5S)-1-((S)-2-((1р,2р)-3-(((1S,2р) -1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил) амино) -1-метокси-2-метил-3-оксопропил) пирролидин-1-ил) -3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4- ил) -N, 3-диметил-2 - ((S) -3-метил-2- (метиламино) бутанамидо) бутанамид
Другие имена
Монометилауристатин E
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
СокращенияMMAE
ChemSpider
ECHA InfoCard100.241.825 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Свойства
C39ЧАС67N5О7
Молярная масса717.993 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Монометил ауристатин E (MMAE) является синтетическим противоопухолевый агент. Из-за токсичности его нельзя использовать как лекарство; вместо этого он связан с моноклональное антитело (МАБ), который направляет его в рак клетки. В Международные непатентованные наименования для конъюгатов MMAE-MAB название ведотин относится к MMAE плюс его связывающая структура с антителом.[1] Это мощный антимитотик препарат, полученный из пептидов, встречающихся в морских моллюсках без раковин Dolabella auricularia называется доластатины которые показывают высокую активность в доклинических исследованиях, оба in vitro и in vivo, против ряда лимфомы, лейкемия и солидные опухоли. Эти препараты демонстрируют эффективность до 200 раз по сравнению с винбластин, еще один антимитотический препарат, используемый для Лимфома Ходжкина а также другие виды рака.[2]

MMAE на самом деле представляет собой десметилауристатин E; то есть N-концевой амино- в группе только один метил заместителя вместо двух, как в самом ауристатине Е.[2]

Механизм действия

Монометил ауристатин E представляет собой антимитотический агент что подавляет деление клеток блокируя полимеризацию тубулин. Линкер к моноклональному антителу стабилен в внеклеточной жидкости, но раскалывается катепсин как только конъюгат попал в опухолевую клетку, активируя антимитотический механизм.[3][4]

Структура конъюгата MMAE-MAB. Линкер, состоящий из аминокислот валин (Вал) и цитруллин (Cit) расщепляется катепсином внутри опухолевых клеток.[5]
Прокладка (параграф-аминобензилкарбамат ) отмечен зеленым, расщепляемый катепсином линкер - синим, а группа присоединения (состоящая из малеимид и капроновая кислота ) коричневый. Целый радикальный внутри четырех ящиков называется ведотин.

Моноклональные антитела / ADC

MMAE был протестирован с различными моноклональными антителами (обычно образующими конъюгат антитело-лекарственное средство ).

Примеры:

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Заявление о непатентованном наименовании, принятое Советом USAN: Ведотин
  2. ^ а б Dosio, F .; Brusa, P .; Каттель, Л. (2011). «Иммунотоксины и сборки конъюгатов противораковых препаратов: роль связи между компонентами». Токсины. 3 (12): 848–883. Дои:10.3390 / токсины 3070848. ЧВК  3202854. PMID  22069744.
  3. ^ а б Сиэтл Генетикс: Брентуксимаб ведотин (SGN-35) В архиве 2011-07-16 на Wayback Machine
  4. ^ а б Франциско, Джозеф А; и другие. (2003). «cAC10-vcMMAE, конъюгат анти-CD30-монометилауристатин Е с сильным и селективным противоопухолевым действием» (PDF). Кровь. 102 (4): 1458–1465. Дои:10.1182 / кровь-2003-01-0039. PMID  12714494.[постоянная мертвая ссылка ]
  5. ^ А. Клемент (13 мая 2013 г.). "Sprunginnovation beim Hodgkin-Lymphom: Adcetris". Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (10/2013): 67f.
  6. ^ Медицинские новости сегодня: CuraGen объявляет о расширении исследования фазы II CR011-vcMMAE при запущенном раке молочной железы
  7. ^ NCI Словарь по наркотикам: Глембатумумаб ведотин
  8. ^ Pereira, DS; Гевара, CI; Джин, Л; Мбонг, Н; Верлинский, А; Hsu, SJ; Aviña, H; Карки, С; Abad, JD; Ян, П; Луна, SJ; Малик, Ф; Чой, MY; An, Z; Моррисон, К.; Чаллита-Ид, премьер-министр; Doñate, F; Joseph, IB; Киппс, TJ; Дик, Дж. Э .; Стовер, Д.Р. (2015). «AGS67E, конъюгат антитело к CD37-монометилуристатину Е-лекарственное средство в качестве потенциального терапевтического средства для лечения В / Т-клеточных злокачественных новообразований и ОМЛ: новая роль CD37 в ОМЛ». Мол Рак Тер. 14 (7): 1650–60. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0067. ЧВК  4557793. PMID  25934707.
  9. ^ Исследование возрастающих доз AGS67E в качестве монотерапии у субъектов с рефрактерными или рецидивирующими лимфоидными злокачественными новообразованиями
  10. ^ Индусатумаб ведотин (MLN-0264) Клинические испытания. Март 2015 г.