Певонедистат - Википедия - Pevonedistat

Певонедистат (MLN4924) является селективным NEDD8 ингибитор.[1] Он исследуется как лечение рака, например за лимфома из клеток мантии (MCL).[1]

Мишень певонедистата

NEDD8-активирующий фермент (NAE) представляет собой гетеродимерную молекулу, состоящую из белка-связывающего белок 1-предшественника бета-амилоида (APPBP1 ) и убиквитин-подобный модификатор, активирующий фермент 3 (UBA3 ).[2] Согласно обзору Xu et al., На первом этапе NAE связывает АТФ и NEDD8 и катализирует образование NEDD8-AMP средний. Это промежуточное звено связывает аденилирование домен NAE. NEDD8-AMP реагирует с каталитическим цистеин в UBA3, во время которого NEDD8 передается каталитическому цистеину, что приводит к высокой энергии тиоэфир связь. Затем NAE связывает АТФ и NEDD8 с образованием второго NEDD8-AMP, образуя полностью загруженный NAE, несущий две активированные молекулы NEDD8 (то есть одну в виде тиоэфира, а другую в виде аденилата).[2]

Певонедистат является миметиком AMP. Певонедистат образует стабильный ковалентный аддукт с NEDD8 в каталитическом кармане NAE UBA3 путем взаимодействия с тиоэфирно-связанным NEDD8, связанным с каталитическим цистеином фермента. В отличие от лабильного промежуточного соединения NEDD8-AMP, аддукт NEDD8-певонедистат не может быть использован в последующих реакциях, необходимых для активности NAE.[2]

Механизм действия

"Ингибирование NAE предотвращает активацию лигазы cullin-RING (CRL), которые важны для протеасомная деградация белка."[3] Было показано, что MLN4924 нарушает CRL-опосредованный оборот белка, что приводит к апоптоз в раковых клетках путем дерегулирования синтеза ДНК в S-фазе.[4] По сути, он способствует апоптозу делящихся клеток.

В дополнение к опосредованной протеасомами деградации белка активированный NEDD8 необходим как минимум для двух путей репарации ДНК, эксцизионная репарация нуклеотидов (NER) и негомологичное соединение концов (NHEJ) (видеть NEDD8 ).

Один или несколько генов репарации ДНК в семи путях репарации ДНК часто эпигенетически замолчать при раке (см., например, Пути репарации ДНК ).[5]) Это вероятный источник нестабильность генома рака. Если активация NEDD8 ингибируется певонедистатом, клетки будут иметь дополнительный индуцированный дефицит NER или NHEJ. Такие клетки могут затем погибнуть из-за недостаточной репарации ДНК, что приведет к накоплению повреждений ДНК. Эффект ингибирования NEDD8 может быть больше для раковых клеток, чем для нормальных клеток, если раковые клетки уже испытывают дефицит репарации ДНК из-за предшествующего эпигенетического молчания генов репарации ДНК, активных в альтернативных путях (см. синтетическая летальность ).

Клинические испытания

В испытании фазы 1 для определения дозировки у пациентов с AML и миелодиспластические синдромы «наблюдалась умеренная клиническая активность».[6]

Совсем недавно, в 2016 году, певонедистат показал значительный терапевтический эффект еще в трех Фаза I клинические исследования рака. К ним относятся испытания певонедистата против рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломы или лимфомы,[7] метастатическая меланома,[8] и запущенные солидные опухоли.[9]

Рекомендации

  1. ^ а б Czuczman et al. (2015). «Певонедистат, ингибитор активирующего фермента NEDD8, активен при лимфоме из клеток мантии и усиливает активность ритуксимаба in vivo». Кровь. 127 (9): 1128–37. Дои:10.1182 / кровь-2015-04-640920. ЧВК  4778163. PMID  26675347.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  2. ^ а б c Xu GW, Toth JI, da Silva SR, Paiva SL, Lukkarila JL, Hurren R, Maclean N, Sukhai MA, Bhattacharjee RN, Goard CA, Medeiros B, Gunning PT, Dhe-Paganon S, Petroski MD, Schimmer AD (2014) . «Мутации в UBA3 придают устойчивость к ингибитору NEDD8-активирующего фермента MLN4924 в лейкозных клетках человека». PLOS ONE. 9 (4): e93530. Bibcode:2014PLoSO ... 993530X. Дои:10.1371 / journal.pone.0093530. ЧВК  3972249. PMID  24691136. CC-BY icon.svg Материал был скопирован из этого источника, который доступен под Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) лицензия.
  3. ^ Wolenski et al. (2015). «Ингибитор NAE певонедистат (MLN4924) действует синергетически с TNF-α для активации апоптоза». Открытие смерти клетки. 1: 15034. Дои:10.1038 / cddiscovery.2015.34. ЧВК  4979425. PMID  27551465.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  4. ^ Суси Т.А., Смит П.Г., Милхоллен М.А. и др. (2009). «Ингибитор NEDD8-активирующего фермента как новый подход к лечению рака». Природа. 458 (7239): 732–736. Bibcode:2009Натура.458..732S. Дои:10.1038 / природа07884. PMID  19360080. S2CID  41289859.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  5. ^ Джин Б., Робертсон К.Д. (2013). «ДНК-метилтрансферазы, восстановление повреждений ДНК и рак». Adv. Exp. Med. Биол. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 754: 3–29. Дои:10.1007/978-1-4419-9967-2_1. ISBN  978-1-4419-9966-5. ЧВК  3707278. PMID  22956494.
  6. ^ Swords et al. (2015). «Певонедистат (MLN4924), первый в своем классе ингибитор фермента, активирующего NEDD8, у пациентов с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическими синдромами: исследование фазы 1» (PDF). Br J Haematol. 169 (4): 534–43. Дои:10.1111 / bjh.13323. HDL:2027.42/111220. PMID  25733005.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  7. ^ Shah JJ, Jakubowiak AJ, O'Connor OA, Orlowski RZ, Harvey RD, Smith MR, Lebovic D, Diefenbach C, Kelly K, Hua Z, Berger AJ, Mulligan G, Faessel HM, Tirrell S, Dezube BJ, Lonial S ( 2016). «Фаза I исследования нового исследуемого ингибитора фермента, активирующего NEDD8, певонедистата (MLN4924) у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой или лимфомой». Clin. Рак Res. 22 (1): 34–43. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1237. ЧВК  5694347. PMID  26561559.
  8. ^ Бхатия С., Павлик А.С., Боасберг П., Томпсон Дж. А., Маллиган Дж., Пикард, доктор медицины, Фэссел Н., Дезубе Б. Дж., Хамид О. (2016). «Фаза I исследования исследуемого ингибитора NEDD8-активирующего фермента певонедистата (TAK-924 / MLN4924) у пациентов с метастатической меланомой». Инвестируйте в новые лекарства. 34 (4): 439–49. Дои:10.1007 / s10637-016-0348-5. ЧВК  4919369. PMID  27056178.
  9. ^ Сарантопулос Дж., Шапиро Дж. И., Коэн РБ, Кларк Дж. У., Каух Дж. С., Вайс Дж. Дж., Клири Дж. М., Махалингам Д., Пикард, Мэриленд, Фессель Х. М., Бергер А. Дж., Берк К., Маллиган Дж., Дезубе Б. Дж., Харви Р. Д. (2016) «Фаза I исследования исследуемого ингибитора фермента, активирующего NEDD8, певонедистата (TAK-924 / MLN4924) у пациентов с развитыми солидными опухолями». Clin. Рак Res. 22 (4): 847–57. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1338. PMID  26423795.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка