Кальциевые каналы рианодин-инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора - Ryanodine-Inositol 1,4,5-triphosphate receptor calcium channels

Рецептор рианодина 2
Идентификаторы
СимволRYR2
PfamPF02026
ИнтерПроIPR003032
УМНАЯSM00054
PROSITEPS50188
TCDB1.A.3
OPM суперсемейство8
Белок OPM6др2

В рианодин-инозитол 1,4,5-трифосфатный рецептор Ca2+ канал (RIR-CaC) семья включает Рецепторы рианодина и Инозитол-трифосфатные рецепторы. Члены этого семейства - большие белки, некоторые из которых превышают в длину 5000 аминокислотных остатков. Эта семья принадлежит к Суперсемейство управляемых напряжением ионных каналов (VIC). Рецепторы Ry встречаются в основном в саркоплазматических ретикулярных (SR) мембранах мышечных клеток, и IP3 рецепторы происходят в основном в мембранах эндоплазматической ретикулярной (ЭР) клеток головного мозга, где они влияют на высвобождение Са2+ в цитоплазму при активации (открытии) канала. Это окислительно-восстановительные сенсоры, которые, возможно, частично объясняют, как они контролируют содержание кальция в цитоплазме.2+. Рецепторы Ry были идентифицированы в митохондриях сердца, где они обеспечивают основной путь для Ca2+ Вход.[1] Sun et al. (2011) продемонстрировали окислительно-восстановительное регулирование скелетных мышц, связанное с кислородом. рианодин рецептор-Ca2+ канал выпуска (RyR1;ТК № 1.A.3.1.2 ) к НАДФН оксидаза 4.[2]

Функция

Рианодин (Ry) -чувствительные и инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3) -чувствительный Ca2+-выпускные каналы функционируют при высвобождении Са2+ из внутриклеточных хранилищ в клетках животных и тем самым регулируют различные Ca2+-зависимые физиологические процессы.[3] Ри-рецепторы активируются в результате активности дигидропиридин -чувствительный Ca2+ каналы. Ry рецепторы, IP3 рецепторы и дигидропиридин -чувствительный Ca2+ каналы (ТК № 1.A.1.11.2 ) являются членами суперсемейства потенциалочувствительных ионных каналов (VIC) (ТК № 1.А.1 ). Чувствительные к дигидропиридину каналы присутствуют в Т-трубчатых системах мышечных тканей. Дисфункция рецептора Ry 2 приводит к аритмии, изменено миоцит сокращение в процессе сочетания ЭК (возбуждение-сокращение) и внезапная сердечная смерть.[4] Неомицин является блокатором RyR, который служит пробкой пор и конкурентным антагонистом цитоплазматического Ca2+ сайт связывания, который вызывает аллостерическое торможение.[5]

Общая транспортная реакция, катализируемая членами семейства RIR-CaC после активации канала, следующая:[6]

Ca2+ (вне или секвестрировано в ER или SR) → Ca2+ (цитоплазма клетки).

Структура

Ry и IP3 рецепторы состоят из (1) N-концевого лиганд-связывающего домена, (2) центрального модулирующего домена и (3) C-концевого домена, образующего канал. Трехмерная структура (2,2 Å) инозитол-1,3,5-трифосфатного рецептора IP3 рецептор был решен (PDB: 1N4K​).[7] Структурная и функциональная консервация ключевых доменов в IP3 и рианодиновые рецепторы были рассмотрены Seo et al. (2012).[8] Члены ВМЦ (ТК № 1.А.1 ), RIR-CaC (TC № 2.A.3 ) и TRP-CC (ТК № 1.А.4 ) семейства имеют сходные структуры трансмембранных доменов, но очень разные структуры цитозольных доменов.[9]

Канальные домены Ry и IP3 рецепторы составляют когерентное семейство, которое показывает очевидное структурное сходство, а также сходство последовательностей с белками семейства VIC (ТК № 1.А.1 ). Рецепторы Ry и IP3 рецепторы группируются отдельно на генеалогическом дереве RIR-CaC. У них обоих есть гомологи в Дрозофила. Судя по филогенетическому дереву семейства, семья, вероятно, развивалась в следующей последовательности:

  1. Произошла дупликация гена, которая дала начало рецепторам Ry и IP3 у беспозвоночных.
  2. Позвоночные животные произошли от беспозвоночных.
  3. Три изоформы каждого рецептора возникли в результате двух различных событий дупликации генов.
  4. Эти изоформы были переданы млекопитающим до расхождения видов млекопитающих.

Ry рецепторы

Рецепторы Ry представляют собой гомотетрамерные комплексы, каждая субъединица которых имеет размер молекулы более 500000 дальтон (около 5000 аминоацильных остатков). Они обладают C-концевыми доменами с шестью предполагаемыми трансмембранными α-спиральными гаечными ключами (TMS). Предполагаемые порообразующие последовательности встречаются между пятым и шестым TMS, как предполагается для членов семейства VIC. Недавно была предложена топология 8 TMS с четырьмя шпильками.[10] Большие N-концевые гидрофильные домены и маленькие C-концевые гидрофильные домены локализованы в цитоплазме. Млекопитающие обладают по крайней мере тремя изоформами, которые, вероятно, возникли в результате дублирования и дивергенции генов до дивергенции видов млекопитающих. Гомологи присутствуют в Drosophila melanogaster и Caenorabditis elegans.

Тетрамерные рецепторы рианодина (RyR) сердца и скелетных мышц имеют большие размеры (~ 2,3 МДа). Комплексы включают сигнальные белки, такие как 4 молекулы FKBP12, протеинкиназы, фосфатазы и др. Они модулируют активность и связывание иммунофилин на канал. FKBP12 требуется для обычного стробирования, а также для сопряженного стробирования между соседними каналами. PKA-фосфорилирование RyR диссоциирует FKBP12 с повышением содержания Ca2+ чувствительность к активации, часть реакции возбуждения-сокращения (борьбы или бегства).[11]

IP3 рецепторы

IP3 рецепторы во многом схожи с Ry-рецепторами.[12]

  1. Они представляют собой гомотетрамерные комплексы, каждая субъединица которых имеет размер молекулы более 300 000 дальтон (около 2700 аминоацильных остатков).
  2. Они обладают доменами С-концевого канала, которые гомологичны таковым рецепторов Ry.
  3. Канальные домены обладают шестью предполагаемыми TMS и предполагаемой областью выстилки канала между TMS 5 и 6.
  4. И большие N-концевые домены, и меньшие С-концевые хвосты обращены к цитоплазме.
  5. Они содержат ковалентно связанный углевод на экстрацитоплазматических петлях доменов канала.
  6. У них есть три известные в настоящее время изоформы (типы 1, 2 и 3) у млекопитающих, которые подвержены дифференциальной регуляции и имеют различное тканевое распределение. Они совместно локализуются с каналами Orai (ТК № 1.A.52 ) в ацинарные клетки поджелудочной железы.[13]

IP3 рецепторы обладают тремя доменами:

  1. N-терминальный IP3-связывание доменов,
  2. центральная муфта или
  3. регуляторные домены и домены С-концевого канала.

Каналы активируются по IP3 связывание и, как и рецепторы Ry, активность IP3 рецепторные каналы регулируются фосфорилирование регуляторных доменов, катализируемых различными протеинкиназами. Они преобладают в эндоплазматических ретикулярных мембранах различных типов клеток головного мозга, но также обнаруживаются в плазматических мембранах некоторых нервных клеток, происходящих из различных тканей.

Конкретные остатки в предполагаемой спирали поры, фильтре селективности и трансмембранной спирали S6 IP3 рецептора, были мутированы, чтобы изучить их влияние на функцию каналов.[14] Мутация 5 из 8 высококонсервативных остатков в области спирали пор / селективного фильтра инактивировала канал. Функция канала также была инактивирована мутациями G2586P и F2592D. Эти исследования определили порообразующий сегмент в IP.3.[14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Бейтнер Г., Шарма В.К., Джованнуччи Д.Р., Юл Д.И., Шеу СС (июнь 2001 г.). «Идентификация рианодинового рецептора в митохондриях сердца крысы». Журнал биологической химии. 276 (24): 21482–8. Дои:10.1074 / jbc.M101486200. PMID  11297554.
  2. ^ Sun QA, Hess DT, Nogueira L, Yong S, Bowles DE, Eu J, Laurita KR, Meissner G, Stamler JS (сентябрь 2011 г.). «Связанная с кислородом окислительно-восстановительная регуляция канала высвобождения рианодина рецептора рианодина-Ca2 + скелетных мышц с помощью НАДФН-оксидазы 4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (38): 16098–103. Bibcode:2011PNAS..10816098S. Дои:10.1073 / pnas.1109546108. ЧВК  3179127. PMID  21896730.
  3. ^ Сантулли, Гаэтано; Маркс, Эндрю (2015). «Основные роли внутриклеточных каналов высвобождения кальция в мышцах, мозге, метаболизме и старении». Современная молекулярная фармакология. 8 (2): 206–222. Дои:10.2174/1874467208666150507105105. ISSN  1874-4672. PMID  25966694.
  4. ^ Томас Н.Л., Джордж СН, Уильямс А.Дж., Лай Ф.А. (ноябрь 2007 г.). «Мутации рецепторов рианодина при аритмиях: успехи в понимании механизмов дисфункции каналов». Сделки Биохимического Общества. 35 (Pt 5): 946–51. Дои:10.1042 / BST0350946. PMID  17956252.
  5. ^ Лейвер Д. Р., Хамада Т., Фессенден Д. Д., Икемото Н. (декабрь 2007 г.). «Блокатор пор рианодинового рецептора неомицин также ингибирует активность канала через ранее не описанный высокоаффинный сайт связывания Ca (2+)». Журнал мембранной биологии. 220 (1–3): 11–20. Дои:10.1007 / s00232-007-9067-3. PMID  17879109. S2CID  38255566.
  6. ^ «1.A.3 Семейство Ca2 + -каналов рианодин-инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора (RIR-CaC)». TCDB. Получено 2016-04-10.
  7. ^ Босанак И., Алаттиа Дж. Р., Мал Т.К., Чан Дж., Таларико С., Тонг Ф.К., Тонг К.И., Йошикава Ф., Фуруичи Т., Иваи М., Митикава Т., Микошиба К., Икура М. (декабрь 2002 г.). «Структура ядра связывания инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора в комплексе с его лигандом». Природа. 420 (6916): 696–700. Bibcode:2002Натура420..696Б. Дои:10.1038 / природа01268. PMID  12442173. S2CID  4422308.
  8. ^ Seo MD, Velamakanni S, Ishiyama N, Stathopulos PB, Rossi AM, Khan SA, Dale P, Li C, Ames JB, Ikura M, Taylor CW (январь 2012 г.). «Структурная и функциональная консервация ключевых доменов в рецепторах InsP3 и рианодина». Природа. 483 (7387): 108–12. Bibcode:2012Натура.483..108С. Дои:10.1038 / природа10751. ЧВК  3378505. PMID  22286060.
  9. ^ Мио К., Огура Т., Сато К. (май 2008 г.). «Структура шестистрансмембранных катионных каналов, выявленная методом одночастичного анализа из электронных микроскопических изображений». Журнал синхротронного излучения. 15 (Пт 3): 211–4. Дои:10.1107 / S0909049508004640. ЧВК  2394823. PMID  18421141.
  10. ^ Du GG, Sandhu B, Khanna VK, Guo XH, MacLennan DH (декабрь 2002 г.). «Топология канала высвобождения Са2 + саркоплазматического ретикулума скелетных мышц (RyR1)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (26): 16725–30. Bibcode:2002PNAS ... 9916725D. Дои:10.1073 / pnas.012688999. ЧВК  139211. PMID  12486242.
  11. ^ Габурякова М., Габурякова Дж., Рейкен С., Хуанг Ф., Маркс С.О., Роземблит Н., Маркс А.Р. (май 2001 г.). «Связывание FKBP12 модулирует стробирование канала рианодинового рецептора». Журнал биологической химии. 276 (20): 16931–5. Дои:10.1074 / jbc.M100856200. PMID  11279144.
  12. ^ Микошиба, Кацухико; Фуруичи, Тейичи; Мияваки, Ацуши (1 января 1997 г.). «IP3-чувствительный кальциевый канал». В Ли, А. Г. (ред.). Трансмембранные рецепторы и каналы. Трансмембранные рецепторы и каналы. 6. JAI. С. 273–289. Дои:10.1016 / с 1874-5342 (96) 80040-7. ISBN  9781559386630.
  13. ^ Лур Г., Шервуд М.В., Эбисуи Э., Хейнс Л., Феске С., Саттон Р., Бургойн Р.Д., Микошиба К., Петерсен О.Н., Тепикин А.В. (июнь 2011 г.). «InsP₃рецепторы и каналы Orai в ацинарных клетках поджелудочной железы: совместная локализация и ее последствия». Биохимический журнал. 436 (2): 231–9. Дои:10.1042 / BJ20110083. ЧВК  3262233. PMID  21568942.
  14. ^ а б Schug ZT, da Fonseca PC, Bhanumathy CD, Wagner L, Zhang X, Bailey B, Morris EP, Yule DI, Joseph SK (февраль 2008 г.). «Молекулярная характеристика порообразующего сегмента инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора». Журнал биологической химии. 283 (5): 2939–48. Дои:10.1074 / jbc.M706645200. PMID  18025085.

По состоянию на это редактирование, в этой статье используется контент из «1.A.3 Семейство Ca2 + -каналов рианодин-инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора (RIR-CaC)», который лицензирован таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Непортированная лицензия, но не под GFDL. Все соответствующие условия должны быть соблюдены.