Сиаловая кислота - Sialic acid

Сиаловая кислота общий термин для семейства производных от нейраминовая кислота, кислый сахар с девяти-углерод позвоночник.[1] Это также имя наиболее распространенного члена этой группы, N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac или NANA).

Сиаловые кислоты широко распространены в тканях животных и в меньшей степени у других организмов, от грибов до дрожжей и бактерий, в основном в гликопротеины и ганглиозиды (они возникают на концах сахарных цепочек, связанных с поверхностью клеток и растворимых белков).[2] Это потому, что кажется, что он появился на поздней стадии эволюции.[нужна цитата ] Однако это наблюдалось в Дрозофила эмбрионы и другие насекомые, а также в капсульных полисахаридах некоторых штаммов бактерий.[3] Как правило, растения не содержат сиаловые кислоты и не отображают их.[4]

У людей мозг имеет самую высокую концентрацию сиаловой кислоты, где эти кислоты играют важную роль в передаче нервных импульсов и структуре ганглиозидов в организме человека. синаптогенез.[2] Известно более 50 видов сиаловой кислоты, все из которых могут быть получены из молекулы нейраминовой кислоты путем замены ее аминогруппы одной из ее гидроксильных групп.[1] Обычно аминогруппа имеет либо ацетильную, либо гликолильную группу, но были описаны другие модификации. Эти модификации вместе со связями оказались тканеспецифичными и обусловленными развитием регламентированные выражения, поэтому некоторые из них встречаются только на определенных типах гликоконъюгаты в определенных ячейках.[3] Гидроксильные заместители могут значительно различаться; обнаружены ацетильная, лактильная, метильная, сульфатная и фосфатная группы.[5]

Термин «сиаловая кислота» (от греч. слюна, σίαλον - сиалон) был впервые представлен Шведский биохимик Гуннар Бликс в 1952 г.

Структура

Семейство сиаловой кислоты включает 43 производных девятиуглеродного сахара. нейраминовая кислота, но эти кислоты редко бывают свободными в природе. Обычно они входят в состав олигосахаридных цепей муцинов, гликопротеины и гликолипиды занимая терминальные, невосстанавливающие положения сложных углеводов как на внешних, так и на внутренних участках мембраны, где они очень уязвимы и развивают важные функции.[2]

N-ацетилнейраминовая кислота и Kdn, две сиаловые кислоты

Нумерация структуры сиаловой кислоты начинается с карбоксилатного углерода и продолжается по всей цепи. Конфигурация, которая помещает карбоксилат в аксиальное положение, является альфа-аномером.

Аномерная конфигурация нейраминовой кислоты

Альфа-аномер - это форма, которая обнаруживается, когда сиаловая кислота связана с гликанами. Однако в растворе он в основном (более 90%) находится в бета-аномерной форме. Бактериальный фермент с мутаротаза сиаловой кислоты была обнаружена активность NanM, которая способна быстро уравновешивать растворы сиаловой кислоты до положения равновесия покоя около 90% бета / 10% альфа.[6]

Биосинтез

Сиаловая кислота синтезируется глюкозамин-6-фосфатом и ацетил-КоА через трансфераза, в результате чего N-ацетилглюкозамин-6-П. Это становится N-ацетилманнозамин-6-P через эпимеризация, который реагирует с фосфоенолпируват производство N-ацетилнейраминовая-9-P (сиаловая кислота). Чтобы он стал активным и вступил в процесс биосинтеза олигосахаридов в клетке, добавляется монофосфатный нуклеозид, который поступает из цитидинтрифосфат, превращая сиаловую кислоту в цитидинмонофосфат-сиаловую кислоту (CMP-сиаловую кислоту). Это соединение синтезируется в ядре животной клетки.[7][8]

В бактериальных системах сиаловые кислоты биосинтезируются альдолаза фермент. Фермент использует манноза производное в качестве субстрата, вставляя три атома углерода из пирувата в полученную структуру сиаловой кислоты. Эти ферменты можно использовать для химико-ферментативного синтеза производных сиаловой кислоты.[9]

Биосинтез сиаловой кислоты ферментом бактериальной альдолазой.

Функция

Гликопротеины, богатые сиаловой кислотой (сиалогликопротеины ) связывать селектин у людей и других организмов. Метастатический рак клетки часто экспрессируют высокую плотность гликопротеинов, богатых сиаловой кислотой. Эта сверхэкспрессия сиаловой кислоты на поверхностях создает отрицательный заряд на клеточных мембранах. Это создает отталкивание между клетками (противостояние клеток).[10] и помогает этим злокачественным клеткам на поздних стадиях попадать в кровоток. Недавние эксперименты продемонстрировали присутствие сиаловой кислоты в секретируемых раком внеклеточный матрикс[11].

Многие бактерии также используют сиаловую кислоту в своей биологии, хотя обычно это ограничивается бактериями, которые живут вместе с высшими животными (дейтеростомы ). Многие из них включают сиаловую кислоту в элементы поверхности клетки, такие как липополисахарид и капсула, что помогает им избежать врожденного иммунного ответа хозяина.[12]

Богатый сиаловой кислотой олигосахариды на гликоконъюгаты (гликолипиды, гликопротеины, протеогликаны), обнаруженные на поверхностных мембранах, помогают удерживать воду на поверхности клеток[нужна цитата ]. Области, богатые сиаловой кислотой, способствуют созданию отрицательного заряда на поверхности клеток. Поскольку вода является полярной молекулой с частичными положительными зарядами на обоих атомах водорода, она притягивается к поверхности клеток и мембранам. Это также способствует поглощению клеточной жидкости.

Сиаловая кислота может «скрывать» маннозные антигены на поверхности клеток-хозяев или бактерий от лектина, связывающего маннозу.[нужна цитата ] Это предотвращает активацию дополнять.

Сиаловая кислота в форме полисиаловой кислоты - необычный посттрансляционная модификация что происходит на молекулы адгезии нервных клеток (NCAM). в синапс, сильный отрицательный заряд полисиаловой кислоты предотвращает сшивание клеток NCAM.

Администрация эстроген для кастрированных мышей приводит к дозозависимому снижению содержания сиаловой кислоты во влагалище. И наоборот, содержание сиаловой кислоты во влагалище мыши является мерой активности эстрогена. Стандартные вещества эстрадиол для подкожного введения и этинилэстрадиол для приема внутрь.[13]

Иммунитет

Сиаловые кислоты обнаружены на всех клеточных поверхностях позвоночных и некоторых беспозвоночных, а также у некоторых бактерий, которые взаимодействуют с позвоночными.

Многие вирусы, такие как аденовирусы (Аденовирусы ), ротавирусы (Reoviridae ) и вирусы гриппа (Ортомиксовирусы ) могут использовать сиалированные структуры хозяина для связывания с их клеткой-мишенью. Сиаловые кислоты представляют собой хорошую мишень для этих вирусов, поскольку они высококонсервативны и присутствуют в большом количестве практически во всех клетках. Неудивительно, что сиаловые кислоты также играют важную роль в некоторых вирусных инфекциях человека. Вирусы гриппа имеют гемагглютинин активность (НА) гликопротеинов на их поверхности, которые связываются с сиаловыми кислотами, обнаруженными на поверхности человека эритроциты и на клеточных мембранах верхних дыхательных путей. Это основа гемагглютинации, когда вирусы смешиваются с клетками крови, и проникновение вируса в клетки верхних дыхательных путей. Широко применяемые противогриппозные препараты (осельтамивир и занамивир ) представляют собой аналоги сиаловой кислоты, которые препятствуют высвобождению вновь генерируемых вирусов из инфицированных клеток путем ингибирования вирусного фермента нейраминидаза.[14]

Некоторые бактерии также используют сиалированные структуры хозяина для связывания и распознавания. Например, данные показывают, что свободная сиа может действовать как сигнал для некоторых конкретных бактерий, таких как Пневмококк. Свободная сиаловая кислота, возможно, может помочь бактерии распознать, что она достигла среды позвоночных, подходящей для ее колонизации. Модификации Sias, такие как N-гликолильная группа в положении 5 или О-ацетильные группы в боковой цепи могут снижать действие бактериальных сиалидаз. [14]

Метаболизм

Синтез и деградация сиаловой кислоты распределяются в разных компартментах клетки. Синтез начинается в цитозоле, где N-ацетилманнозамин 6 фосфат и фосфоенолпируват дают сиаловую кислоту. Позже фосфат Neu5Ac 9 активируется в ядре остатком цитидинмонофосфата (CMP) через CMP-Neu5Ac-синтазу. Хотя связь между сиаловой кислотой и другими соединениями имеет тенденцию быть α-связью, эта специфическая связь является единственной, которая является β-связью. Затем CMP-Neu5Ac транспортируется в эндоплазматический ретикулум или в аппарат Гольджи, где он может переноситься на олигосахаридную цепь, становясь новым гликоконъюгатом. Эта связь может быть изменена O-ацетилирование или O-метилирование. Когда гликоконъюгат созревает, он переносится на поверхность клетки.

В сиалидаза является одним из важнейших ферментов катаболизма сиаловой кислоты. Это может вызвать удаление остатков сиаловой кислоты с поверхности клетки или сиалогликоконъюгатов сыворотки. Обычно у высших животных гликоконъюгаты, склонные к деградации, захватываются эндоцитозом. После слияния поздней эндосомы с лизосомой лизосомальные сиалидазы удаляют остатки сиаловой кислоты. Активность этих сиалидаз основана на удалении О-ацетильные группы. Свободные молекулы сиаловой кислоты транспортируются в цитозоль через мембрану лизосомы. Там они могут быть переработаны и снова активированы с образованием еще одной возникающей молекулы гликоконъюгата в аппарате Гольджи. Сиаловые кислоты также могут разлагаться до ацилманнозамина и пирувата с помощью цитозольного фермента ацилнейраминатлиазы.

Некоторые тяжелые заболевания могут зависеть от наличия или отсутствия некоторых ферментов, связанных с метаболизмом сиаловой кислоты. Сиалидоз будет примером такого расстройства.[15]

Развитие мозга

Ученые, изучающие функции сиаловой кислоты, пытаются определить, связана ли сиаловая кислота с быстрым ростом мозга и дает ли она преимущества в развитии мозга. Было продемонстрировано, что грудное молоко содержит высокие уровни гликоконъюгатов сиаловой кислоты. Фактически, одно исследование показало, что у недоношенных детей и доношенных грудных детей в возрасте пяти месяцев было больше сиаловой кислоты слюны, чем у детей, вскармливаемых смесью. Однако материнское молоко различается по содержанию сиаловой кислоты в зависимости от генетической наследственности, лактации и т. Д. Исследования сосредоточены на сравнении воздействия сиаловой кислоты на детей, находящихся на грудном вскармливании, и детей, не находящихся на грудном вскармливании. Развитие мозга сложно, но происходит быстро: к двум годам мозг ребенка достигает примерно 80% веса взрослого человека. Дети рождаются с полным количеством нейронов мозга, но синаптические связи между ними будут выработаны после рождения. Сиаловая кислота играет важную роль в правильном развитии мозга и познания, и очень важно, чтобы у ребенка был достаточный запас в то время, когда это необходимо.

Было продемонстрировано, что мозг человека содержит больше сиаловой кислоты, чем мозг других млекопитающих (в 2-4 раза больше). Нервные мембраны содержат в 20 раз больше сиаловой кислоты, чем другие клеточные мембраны. Считается, что сиаловая кислота играет решающую роль в обеспечении нейротрансмиссии между нейронами. Влияние добавок сиаловой кислоты на обучение и память изучалось на грызунах, а также на поросятах (структура и функции мозга которых больше напоминают человеческие).

У крысят, получавших сиаловую кислоту, улучшились обучаемость и память во взрослом возрасте.[16] Новорожденным поросятам в течение пяти недель давали рацион, богатый сиаловой кислотой. Затем обучение и память были оценены с помощью визуальной подсказки в лабиринте. Была замечена взаимосвязь между добавлением сиаловой кислоты в рацион и когнитивной функцией: поросята, получавшие высокие дозы сиаловой кислоты, обучались быстрее и делали меньше ошибок. Это говорит о том, что сиаловая кислота влияет на развитие мозга и обучение.[17]

Как вирус гриппа попадает в клетку путем эндоцитоза

Болезни

Сиаловые кислоты связаны с некоторыми заболеваниями, наблюдаемыми у людей.

Болезнь Салла

Болезнь Салла чрезвычайно редкое заболевание, которое считается самой легкой формой нарушений накопления свободной сиаловой кислоты.[18] хотя его детская форма считается агрессивным вариантом, и люди, страдающие от него, имеют умственную отсталость.[19] Это аутосомно-рецессивный расстройство, вызванное мутацией хромосома 6.[20] В основном влияет на нервную систему [18] и это вызвано неравномерностью лизосомального хранения, которая возникает из-за дефицита специфического носителя сиаловой кислоты, расположенного на лизосомальной мембране.[21] В настоящее время от этого заболевания нет лекарства, и лечение носит поддерживающий характер, с упором на контроль симптомов.[18]

Атеросклероз

Субфракции холестерина ЛПНП, которые участвуют в возникновении атеросклероз имеют пониженный уровень сиаловой кислоты.[22] К ним относятся небольшие частицы высокой плотности ЛПНП и электроотрицательный ЛПНП.[22] Пониженный уровень сиаловой кислоты в небольших частицах ЛПНП высокой плотности увеличивает сродство этих частиц к протеогликаны в артериальный стены.[22]

Грипп

Все вирус гриппа А штаммам необходима сиаловая кислота для соединения с клетками. Существуют различные формы сиаловых кислот, которые имеют разное сродство с разновидностью вируса гриппа А. Это разнообразие является важным фактом, определяющим, какие виды могут быть инфицированы.[23] Когда определенный вирус гриппа А распознается рецептором сиаловой кислоты, клетка имеет тенденцию эндоцитозировать вирус, так что клетка становится инфицированной.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Варки, Аджит; Роланд Шауэр (2008). «Сиаловые кислоты». в основах гликобиологии. Колд Спринг Харбор Пресс. стр. гл. 14. ISBN  9780879697709.
  2. ^ а б c Ван, Б .; Бранд-Миллер, Дж. (2003). «Роль и потенциал сиаловой кислоты в питании человека». Европейский журнал клинического питания. 57 (11): 1351–1369. Дои:10.1038 / sj.ejcn.1601704. PMID  14576748.
  3. ^ а б Mandal, C .; Мандал, К. (1990). «Лектины, связывающие сиаловую кислоту». Experientia. 46 (5): 433–441. Дои:10.1007 / BF01954221. PMID  2189746. S2CID  27075067.
  4. ^ Варки, Аджит; Роланд Шауэр (2008). «Сиаловые кислоты». в основах гликобиологии. Колд Спринг Харбор Пресс. стр. гл. 14. ISBN  9780879697709.
  5. ^ Шауэр Р. (2000). «Достижения и проблемы исследования сиаловой кислоты». Glycoconj. J. 17 (7–9): 485–499. Дои:10.1023 / А: 1011062223612. ЧВК  7087979. PMID  11421344.
  6. ^ Севери Э, Мюллер А., Поттс Дж. Р., Пиявка А., Уильямсон Д., Уилсон К. С., Томас Г. Х. (2008). «Мутаротация сиаловой кислоты катализируется бета-пропеллерным белком Escherichia coli YjhT». J Biol Chem. 283 (8): 4841–91. Дои:10.1074 / jbc.M707822200. PMID  18063573.
  7. ^ Фулчер CA, «Химерный путь MetaCyc: суперпути биосинтеза сиаловой кислоты и CMP-сиаловой кислоты», "MetaCyc, март 2009"
  8. ^ Уоррен, Леонард; Фельзенфельд, Герберт (1962). «Биосинтез сиаловых кислот» (PDF). Журнал биологической химии. 237 (5): 1421.
  9. ^ Хай Ю; Харшал Чохавала; Шэншу Хуанг и Си Чен (2006). «Трехферментный хемоферментный подход к синтезу сиалозидов, содержащих природные и неприродные функциональные группы». Протоколы природы. 1 (5): 2485–2492. Дои:10.1038 / nprot.2006.401. ЧВК  2586341. PMID  17406495.
  10. ^ Fuster, Mark M .; Эско, Джеффри Д. (2005). «Кисло-сладкое от рака: гликаны как новые терапевтические мишени». Обзоры природы Рак. 5 (7): 526–42. Дои:10.1038 / nrc1649. PMID  16069816. S2CID  10330140.
  11. ^ Дасгупта, Дебаян; Палли, Дхарма; Шайни, Дипак; Бхат, Рамрей; Гош, Амбариш (2020). «Наномоторы чувствуют локальные физико-химические неоднородности в микроокружении опухоли». Angewandte Chemie. Дои:10.1002 / anie.202008681.
  12. ^ Севери Э .; Худ Д. У .; Томас Г.Х. (2007). «Утилизация сиаловой кислоты бактериальными патогенами». Микробиология. 153 (9): 2817–2822. Дои:10.1099 / mic.0.2007 / 009480-0. PMID  17768226.
  13. ^ Юрген Сандов; Эккехард Шайффеле; Майкл Харинг; Гюнтер Ниф; Клаус Прежевовски; Ульрих Стач (2007), «Гормоны», Энциклопедия промышленной химии Ульмана (7-е изд.), Wiley, стр. 1–81, Дои:10.1002 / 14356007.a13_089, ISBN  978-3527306732
  14. ^ а б Варки А .; Ганье П. (2012). «Многообразие ролей сиаловых кислот в иммунитете». Ann N Y Acad Sci. 1253 (1): 16–36. Bibcode:2012НЯСА1253 ... 16В. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2012.06517.x. ЧВК  3357316. PMID  22524423.
  15. ^ Traving, C .; Шауэр Р. (1998). «Структура, функция и метаболизм сиаловых кислот». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 54 (12): 1330–1349. Дои:10.1007 / с000180050258. ЧВК  7082800. PMID  9893709.
  16. ^ Оливерос Э., Васкес Э., Барранко А., Рамирес М., Груарт А., Дельгадо-Гарсия Дж. М., Бак Р., Руэда Р., Мартин М. Дж. (2018). «Добавка сиаловой кислоты и сиалированного олигосахарида во время лактации улучшает обучение и память у крыс». Питательные вещества. 10 (10): E1519. Дои:10.3390 / nu10101519. ЧВК  6212975. PMID  30332832.
  17. ^ Ван Б. (2012). «Молекулярный механизм, лежащий в основе сиаловой кислоты как основного питательного вещества для развития мозга и познания». Adv. Нутр. 3 (3): 465S – 472S. Дои:10.3945 / ан.112.001875. ЧВК  3649484. PMID  22585926.
  18. ^ а б c «Болезнь Салла | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS».
  19. ^ «Болезнь накопления свободной сиаловой кислоты». Orphanet. Получено 21 февраля 2019.
  20. ^ Понсо, Г. (2007). "Enfermedades por depósito de ácido siálico libre: enfermedad de Salla (включая su forma infantil grave) y sialuria". EMC - Pediatría (на испанском). 42: 1–3. Дои:10.1016 / S1245-1789 (07) 70257-3.
  21. ^ "Enfermedades por depósito de ácido siálico libre: Enfermedad de Salla (включая su forma infantil grave) y sialuria" (на испанском).
  22. ^ а б c Иванова Е.А., Мясоедова В.А., Мельниченко А.А., Гречко А.В., Орехов А.Н. (2017). «Малый плотный липопротеин низкой плотности как биомаркер атеросклеротических заболеваний». Окислительная медицина и клеточное долголетие. 2017 (10): 1273042. Дои:10.1155/2017/1273042. ЧВК  5441126. PMID  28572872.
  23. ^ Раканиелло, Винсент (5 мая 2009 г.). «Прикрепление вируса гриппа к клеткам: роль различных сиаловых кислот». Блог о вирусологии. Получено 10 апреля 2019.

внешняя ссылка