ВКОРЦ1 - VKORC1
Человек ген ВКОРЦ1 кодирует для фермент, Комплекс эпоксидредуктазы витамина К (VKORC) субъединица 1.[5] Этот ферментативный белковый комплекс отвечает за восстановление 2,3-эпоксида витамина К до его активной формы, что важно для эффективного свертывание (коагуляция ). У людей мутации в этом гене могут быть связаны с недостатком витамин К-зависимых факторов свертывания крови.
Функция
Белок VKORC1 - ключевой фермент в витамин К цикл. VKORC1 представляет собой интегральный мембранный белок из 163 аминокислот, связанный с эндоплазматическим ретикулумом, а мРНК VKORC1 широко экспрессируется во многих различных тканях. VKORC1 участвует в цикле витамина К за счет восстановления эпоксида витамина К до витамина К, который является лимитирующим этапом в физиологическом процессе рециркуляции витамина К.[6] Доступность восстановленного витамина К важна для активации 2,3-эпоксида витамина К. Уменьшение содержания эпоксида витамина К затем отвечает за карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в некоторых белках свертывания крови, включая фактор VII, фактор IX и фактор X.[5][7] VKORC1 представляет терапевтический интерес как из-за своей роли в обеспечении высокой вариабельности дозировки антикоагулянта кумарина у разных пациентов, так и в качестве потенциального участника нарушений, связанных с недостаточностью витамина К.[8]
Варфарин - это обычно назначаемый пероральный антикоагулянт или разбавитель крови, используемый для лечения тромбов, таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, и для предотвращения инсульта у людей с фибрилляцией предсердий, пороком сердца или искусственными сердечными клапанами.[9] Варфарин вызывает ингибирование активности VKORC1 и приводит к уменьшению количества витамина К, доступного для использования в качестве кофактора для белков свертывания крови.[8] Неправильная дозировка варфарина связана со значительным риском как большого, так и незначительного кровотечения. В качестве фармакологической мишени варфарина VKORC1 считается геном-кандидатом для вариабельности реакции на варфарин. Предыдущие исследования показали, что CYP2C9 генотип пациентов также играет роль в метаболизме варфарина и ответной реакции.[10]
Ген
Ген человека расположен на 16-й хромосоме. Два. псевдогены были идентифицированы на хромосоме 1 и Х-хромосоме.
Клиническая значимость
У людей мутации в этом гене связаны с дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Смертельное кровотечение (внутреннее) и кровоизлияние может быть результатом снижения способности образовывать сгустки.
Продукт ВКОРЦ1 Ген кодирует субъединицу фермента, который отвечает за восстановление 2,3-эпоксида витамина К до активированной формы, реакцию восстановления. Генетический полиморфизм на ВКОРЦ1 гена приводит к тому, что у пациента меньше доступного фермента VKORC для завершения этой реакции.
В частности, в ВКОРЦ1 1639 (или 3673) однонуклеотидный полиморфизм, общий («дикого типа») аллель G заменяется аллелем A. Люди с аллелем A (или «гаплотипом A») производят меньше VKORC1, чем люди с аллелем G (или «гаплотипом не A»). Распространенность этих вариантов также варьируется в зависимости от расы: 90–95% азиатов, 37% европеоидов и 14% африканцев несут аллель А.[11] Конечным результатом является снижение количества факторов свертывания и, следовательно, снижение свертываемости.[12]
Варфарин представляет собой антикоагулянт, который противодействует прокоагулянтному эффекту витамина К, подавляя фермент VKORC. Если этим пациентам назначают варфарин для других медицинских целей, им потребуются более низкие дозы, чем обычно, потому что у пациента уже имеется дефицит VKORC. У них могут возникнуть сильные кровотечения и синяки. Более низкие дозы варфарина необходимы для ингибирования VKORC1 и для получения антикоагулянтного эффекта у носителей аллеля A. Генетическое тестирование может выявить наличие генетической мутации и FDA рекомендует этим пациентам более низкие начальные дозы варфарина.
Также были описаны два альтернативно сплайсированных транскрипта, кодирующих разные изоформы. Эти изоформы приводят к устойчивости к варфарину (требующей более высоких доз) у людей и крыс, поскольку количество и эффективность фермента VKORC не изменились, но изменилась способность варфарина оказывать свое действие (противодействовать ферменту). Эти изоформные мутации редки, за исключением эфиопского и определенного еврейского населения.
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000167397 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000096145 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б «Entrez Gene: комплекс эпоксидредуктазы витамина K VKORC1, субъединица 1».
- ^ Райан П., Оуэн; Ли, Гонг; Херш, Сагрейя; Тери Э., Кляйн; Русс Б., Альтмана (октябрь 2010 г.). "Краткое изложение фармакогеномики VKORC1". Pharmacogenet Genomics: 642–644.
- ^ Гарсия А.А., Рейтсма PH (2008). «VKORC1 и цикл витамина К». Витамин К. Витамины и гормоны. 78. С. 23–33. Дои:10.1016 / S0083-6729 (07) 00002-7. ISBN 9780123741134. PMID 18374188.
- ^ а б Рост С., Фрегин А., Иваскявичюс В., Конзельманн Е., Хёртнагель К., Пельц Х. Дж., Лаппегард К., Зайфрид Е., Шаррер И., Тудденхэм Е. Г., Мюллер С. Р., Стром TM, Ольденбург Дж. (Февраль 2004 г.). «Мутации в VKORC1 вызывают устойчивость к варфарину и множественный дефицит факторов свертывания крови типа 2». Природа. 427 (6974): 537–541. Bibcode:2004Натура.427..537R. Дои:10.1038 / природа02214. PMID 14765194. S2CID 4424197.
- ^ «Варфарин Натрий». Drugs.com.
- ^ Wadelius M, Sörlin K, Wallerman O, Karlsson J, Yue QY, Magnusson PK, Wadelius C, Melhus H (2004). «Чувствительность к варфарину, связанная с CYP2C9, CYP3A5, ABCB1 (MDR1) и другими факторами». Журнал фармакогеномики. 4 (1): 40–48. Дои:10.1038 / sj.tpj.6500220. PMID 14676821.
- ^ Yamamura, M .; Ямамото, М. (1989). «Метастазирование опухоли и фибринолитическая система». Ган к Кагаку Риохо. 16 (4 Pt 2–1): 1246–54. PMID 2730023.
- ^ Юань Х.Й., Чен Дж.Дж., Ли М.Т., Вунг Дж.С., Чен Ю.Ф., Чарнг М.Дж., Лу М.Дж., Хунг Ч.Р., Вэй Ц.Й., Чен Ч., Ву Джи, Чен Ю.Т. (июль 2005 г.). «Новый функциональный полиморфизм промотора VKORC1 связан с межличностными и межэтническими различиями в чувствительности к варфарину». Молекулярная генетика человека. 14 (13): 1745–1751. Дои:10.1093 / hmg / ddi180. PMID 15888487.
дальнейшее чтение
- Ольденбург Дж., Беванс К. Г., Мюллер К. Р., Вацка М. (2006). «Витамин К эпоксидредуктазный комплекс субъединица 1 (VKORC1): ключевой белок цикла витамина К». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 8 (3–4): 347–353. Дои:10.1089 / ars.2006.8.347. PMID 16677080.
- Чжан Дж., Чен З., Чен С. (сентябрь 2016 г.). «Влияние генетических полиморфизмов CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2 на поддерживающую дозировку варфарина у хань-китайских пациентов: систематический обзор и метаанализ». Мета-ген. 9: 197–209. Дои:10.1016 / j.mgene.2016.07.002. ЧВК 5006145. PMID 27617219.
- Такеучи М., Кобаяси Т., Брандао Л. Р., Ито С. (июнь 2016 г.). «Влияние полиморфизмов CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2 на поддерживающую дозу варфарина у детей в возрасте до 18 лет: протокол для систематического обзора и метаанализа». Систематические обзоры. 5 (1): 105. Дои:10.1186 / s13643-016-0280-у. ЧВК 4917995. PMID 27334984.
- Чжан Дж., Тиан Л., Чжан И, Шэнь Дж. (Ноябрь 2015 г.). «Влияние полиморфизма гена VKORC1 на поддерживающую дозировку варфарина у педиатрических пациентов: систематический обзор и метаанализ». Исследование тромбоза. 136 (5): 955–961. Дои:10.1016 / j.thromres.2015.09.018. PMID 26433837.
- Czogalla KJ, Watzka M, Oldenburg J (август 2015). "Структурное моделирование фенотипов человека VKORC1". Питательные вещества. 7 (8): 6837–6851. Дои:10.3390 / nu7085313. ЧВК 4555152. PMID 26287237.
- Шоу К., Амштуц Ю., Ким Р. Б., Леско Л. Дж., Тержен Дж., Мишо В., Хван С., Ито С., Росс К., Карлтон BC (август 2015 г.). «Рекомендации по клинической практике по генетическому тестированию вариантов CYP2C9 и VKORC1 в терапии варфарином» (PDF). Терапевтический мониторинг лекарственных средств. 37 (4): 428–436. Дои:10.1097 / FTD.0000000000000192. PMID 26186657. S2CID 20381277.
- Гайквад Т., Гош К., Шетти С. (сентябрь 2014 г.). «Распределение генотипов VKORC1 и CYP2C9 в странах Азии». Исследование тромбоза. 134 (3): 537–544. Дои:10.1016 / j.thromres.2014.05.028. PMID 24908449.
- Ян Дж, Чен И, Ли Х, Вэй Х, Чен Х, Чжан Л., Чжан И, Сюй Цюй, Ван Х, Ли И, Лю Ц, Чен В, Цзэн Ц, Инь Т (октябрь 2013 г.). «Влияние генотипов CYP2C9 и VKORC1 на риск геморрагических осложнений у пациентов, принимающих варфарин: систематический обзор и метаанализ». Международный журнал кардиологии. 168 (4): 4234–4243. Дои:10.1016 / j.ijcard.2013.07.151. PMID 23932037.
- Фунг Э., Пацопулос Н.А., Белкнап С.М., О'Рурк Д.Д., Робб Дж. Ф., Андерсон Дж. Л., Шворак Н. В., Мур Дж. Х. (ноябрь 2012 г.). «Влияние генетических вариантов, особенно CYP2C9 и VKORC1, на фармакологию варфарина». Семинары по тромбозу и гемостазу. 38 (8): 893–904. Дои:10.1055 / с-0032-1328891. ЧВК 4134937. PMID 23041981.
- Йоргенсен А.Л., Фитцджеральд Р.Дж., Ойи Дж., Пирмохамед М., Уильямсон ПР (2012). «Влияние CYP2C9 и VKORC1 на реакцию пациента на варфарин: систематический обзор и метаанализ». PLOS ONE. 7 (8): e44064. Bibcode:2012PLoSO ... 744064J. Дои:10.1371 / journal.pone.0044064. ЧВК 3430615. PMID 22952875.
- Джонсон Дж. А., Гонг Л., Вихрь-Каррильо М., Гейдж Б. Ф., Скотт С. А., Стейн С. М., Андерсон Дж. Л., Киммел С. Е., Ли М. Т., Пирмохамед М., Ваделиус М., Кляйн Т. Е., Альтман Р. Б. (октябрь 2011 г.). «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики для генотипов CYP2C9 и VKORC1 и дозирования варфарина». Клиническая фармакология и терапия. 90 (4): 625–629. Дои:10.1038 / clpt.2011.185. ЧВК 3187550. PMID 21900891.