CYP2C9 - CYP2C9

CYP2C9
CYP2C9 1OG2.png
Доступные конструкции
PDBПоиск Human UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCYP2C9, CPC9, CYP2C, CYP2C10, CYPIIC9, P450IIC9, цитохром P450, семейство 2, член C 9, подсемейство 9, цитохром P450 2C9
Внешние идентификаторыOMIM: 601130 MGI: 1919553 ГомолоГен: 133566 Генные карты: CYP2C9
Номер ЕС1.14.14.51
Расположение гена (человек)
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человек)[1]
Хромосома 10 (человек)
Геномное расположение CYP2C9
Геномное расположение CYP2C9
Группа10q23.33Начинать94,938,658 бп[1]
Конец94,990,091 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CYP2C9 214421 x at fs.png

PBB GE CYP2C9 216025 x at fs.png

PBB GE CYP2C9 216661 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1559

72303

Ансамбль

ENSG00000138109

ENSMUSG00000067231

UniProt

P11712

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_000771

NM_028191

RefSeq (белок)

NP_000762

н / д

Расположение (UCSC)Chr 10: 94.94 - 94.99 МбChr 19: 39.06 - 39.09 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цитохром P450 2C9 (сокращенно CYP2C9) является фермент что у людей кодируется CYP2C9 ген.[5][6]

Функция

CYP2C9 - важный цитохром P450 фермент, который играет важную роль в окислении как ксенобиотиков, так и эндогенных соединений. CYP2C9 составляет около 18% цитохром P450 белок в микросомах печени. Примерно 100 терапевтических препаратов метаболизируются CYP2C9, включая препараты с узким терапевтическим индексом, такие как варфарин и фенитоин, и другие обычно назначаемые препараты, такие как аценокумарол, толбутамид, лозартан, глипизид, и немного нестероидные противовоспалительные препараты. Напротив, известный внепеченочный CYP2C9 часто метаболизирует важные эндогенные соединения, такие как серотонин, и, благодаря его эпоксигеназа деятельность, различные полиненасыщенные жирные кислоты, превращая эти жирные кислоты в широкий спектр биологически активных продуктов.[7][8]

В частности, CYP2C9 метаболизирует арахидоновая кислота к следующему эпоксид эйкозатриеновой кислоты (EET) стереоизомер сетов: 5р,6S-эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетриеновая кислота и 5S,6р-эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетриеновые кислоты; 11р,12S-эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетриеновая кислота и 11S,12р-эпокси-5Z, 8Z, 14Z-эйкозатетриеновые кислоты; и 14р,15S-эпокси-5Z, 8Z, 11Z-эйкозатетраиновая кислота и 14S,15р-эпокси-5Z, 8Z, 11Z-эйкозатетраиновая кислота. Он также метаболизирует докозагексаеновая кислота к эпоксидокозапентаеновые кислоты (EDP; в основном изомеры 19,20-эпокси-эйкозапентаеновой кислоты [т.е. 10,11-EDP]) и эйкозапентаеновая кислота к эпоксиэйкозатетраеновые кислоты (EEQ, в первую очередь изомеры 17,18-EEQ и 14,15-EEQ).[9] Модели на животных и ограниченное количество исследований на людях показывают, что эти эпоксиды снижают гипертония; защита от инфаркт миокарда и прочие оскорбления в сердце; содействие росту и метастазированию некоторых видов рака; подавление воспаление; стимулирование образования кровеносных сосудов; и обладая разнообразным действием на нервные ткани, включая модулирование нейрогормон освобождают и блокируют восприятие боли (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота и эпоксигеназа ).[8]

Исследования in vitro на клетках и тканях человека и животных, а также исследования на животных моделях in vivo показывают, что определенные EDP и EEQ (наиболее часто изучались 16,17-EDP, 19,20-EDP, 17,18-EEQ) обладают действием, которое часто противодействуют таковым из другого продукта ферментов CYP450 (например, CYP4A1, CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3A, и CYP4F3B ) а именно, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE), в основном в области регулирования артериального давления, тромбоза кровеносных сосудов и роста рака (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, эпоксиэйкозатетраеновая кислота, и эпоксидокозапентаеновая кислота разделы о деятельности и клиническом значении). Такие исследования также показывают, что эйкозапентаеновые кислоты и эквалайзеры: 1) более эффективен, чем EET в снижении гипертонии и восприятия боли; 2) более мощный, чем EET или равный ему по эффективности в подавлении воспаления; и 3) действуют противоположно EET, поскольку они препятствуют ангиогенез, миграция эндотелиальных клеток, пролиферация эндотелиальных клеток, а также рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека, тогда как EET оказывают стимулирующее действие на каждую из этих систем.[10][11][12][13] Употребление в пищу продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, резко повышает уровни EDP и EEQ в сыворотке и тканях как у животных, так и у людей, и у людей, безусловно, является наиболее заметным изменением профиля полиненасыщенные жирные кислоты метаболиты, вызванные диетическими жирными кислотами омега-3.[10][13][14]

CYP2C9 также может метаболизировать линолевая кислота к потенциально очень токсичным продуктам, верноловая кислота (также называемый лейкотоксином) и коронаровая кислота (также называемый изолейкотоксином); эти эпоксиды линолевой кислоты вызывают полиорганная недостаточность и острый респираторный дистресс в моделях на животных и может способствовать развитию этих синдромов у людей.[8]

Фармакогеномика

В CYP2C9 ген очень полиморфен.[15] Не менее 20 однонуклеотидный полиморфизм (SNP), как сообщается, имеют функциональное свидетельство измененной активности фермента.[15] Фактически, побочные реакции на лекарства (ADR) часто возникают в результате непредвиденных изменений активности фермента CYP2C9, вторичных по отношению к генетическим полиморфизмам. В частности, для субстратов CYP2C9, таких как варфарин и фенитоин, снижение метаболической способности из-за генетического полиморфизма или лекарственного взаимодействия может привести к токсичности при нормальных терапевтических дозах.[16][17]

Метка CYP2C9 * 1 присваивается Консорциум по вариациям фармакогенов (PharmVar) к наиболее часто наблюдаемому варианту гена человека.[18] Другие соответствующие варианты каталогизируются PharmVar под последовательными номерами, которые пишутся после символа звездочки (звездочки), чтобы сформировать метку аллеля.[19][20] Двумя наиболее хорошо охарактеризованными вариантными аллелями являются CYP2C9 * 2 (NM_000771.3: c.430C> T, p.Arg144Cys, rs1799853) и CYP2C9 * 3 (NM_000771.3: c.1075A> C, p.Ile359Leu, rs1057910). ,[21] вызывая снижение активности ферментов на 30% и 80% соответственно.[15]

Фенотипы метаболизаторов

На основании их способности метаболизировать субстраты CYP2C9 людей можно разделить на группы. Носители гомозиготного варианта CYP2C9 * 1, то есть генотипа * 1 / * 1, называются экстенсивными метаболизаторами (EM) или нормальными метаболизаторами.[22] Носители аллелей CYP2C9 * 2 или CYP2C9 * 3 в гетерозиготном состоянии, т.е. только один из этих аллелей (* 1 / * 2, * 1 / * 3) являются промежуточными метаболизаторами (IM), а носители двух из них аллели, т.е. гомозиготные (* 2 / * 3, * 2 / * 2 или * 3 / * 3) - слабые метаболизаторы (PM).[23][24] В результате метаболический коэффициент - отношение неизмененного лекарственного средства к метаболиту - выше в ТЧ.

Исследование способности метаболизировать варфарин среди носителей наиболее хорошо охарактеризованных генотипов CYP2C9 (* 1, * 2 и * 3), выраженное в процентах от средней дозы у пациентов с аллелями дикого типа (* 1 / * 1 ), пришел к выводу, что средняя поддерживающая доза варфарина составляла 92% в * 1 / * 2, 74% в * 1 / * 3, 63% в * 2 / * 3, 61% в * 2 / * 2 и 34% в 3-х. / * 3.[25]

Тестовые панели вариантных аллелей

Рабочая группа Ассоциации фармакогеномики молекулярной патологии (PGx) в 2019 году рекомендовала включить в анализы для тестирования CYP2C9 минимальную панель вариантных аллелей (уровень 1) и расширенную панель вариантных аллелей (уровень 2).

Аллели варианта CYP2C9, рекомендованные Рабочей группой PGx в качестве Уровня 1, включают CYP2C9 * 2, * 3, * 5, * 6, * 8 и * 11. Эта рекомендация была основана на их хорошо установленных функциональных эффектах на активность CYP2C9 и доступности справочных материалов, а также на их заметной частоте аллелей в основных этнических группах.

Следующие аллели CYP2C9 рекомендуются для включения в уровень 2: CYP2C9 * 12, * 13 и * 15.[15]

CYP2C9 * 13 определяется миссенс-вариантом в экзоне 2 (NM_000771.3: c.269T> C, p.Leu90Pro, rs72558187).[15] Распространенность CYP2C9 * 13 составляет примерно 1% среди азиатского населения,[26] но у кавказцев распространенность этого варианта практически равна нулю.[27] Этот вариант вызван мутацией T269C в гене CYP2C9, которая, в свою очередь, приводит к замене лейцина в положении 90 на пролин (L90P) в продукте ферментного белка. Этот остаток находится рядом с точкой доступа для субстратов, и мутация L90P вызывает более низкое сродство и, следовательно, более медленный метаболизм некоторых лекарств, которые метаболизируются CYP2C9 такими как диклофенак и флурбипрофен.[26] Однако этот вариант не включен в рекомендации уровня 1 Рабочей группы PGx из-за очень низкой частоты многоэтнических минорных аллелей и отсутствия доступных в настоящее время справочных материалов.[15] По состоянию на 2020 год уровень доказательности CYP2C9 * 13 в PharmVar база данных ограничена по сравнению с аллелями уровня 1, для которых уровень доказательности является окончательным.[18]

Дополнительные варианты

Не все аллели клинически значимых генетических вариантов были зарегистрированы PharmVar. Например, в исследовании 2017 года вариант rs2860905 показал более сильную связь с чувствительностью к варфарину (<4 мг / день), чем распространенные варианты CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3.[28] Аллель A (общая частота 23%) связан со сниженной дозой варфарина по сравнению с аллелем G (общая частота 77%). Другой вариант, rs4917639, согласно исследованию 2009 года, оказывает сильное влияние на чувствительность к варфарину, почти так же, как если бы CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3 были объединены в один аллель.[29] Аллель C по адресу rs4917639 имеет глобальную частоту 19%. Пациентам с генотипом CC или CA может потребоваться меньшая доза варфарина по сравнению с пациентами с генотипом AA дикого типа.[30] Другой вариант, rs7089580 с аллелем Т, имеющим 14% глобальную частоту, связан с повышенной экспрессией гена CYP2C9. Носители генотипов AT и TT на rs7089580 имели повышенные уровни экспрессии CYP2C9 по сравнению с генотипом AA дикого типа. Повышенная экспрессия гена из-за аллеля rs7089580 T приводит к увеличению скорости метаболизма варфарина и увеличению потребности в дозах варфарина. В исследовании, опубликованном в 2014 году, генотип AT показал немного более высокую экспрессию, чем TT, но оба намного выше, чем AA.[31] Другой вариант, rs1934969 (в исследованиях 2012 и 2014 гг.), Как было показано, влияет на способность метаболизировать лозартан: носители генотипа TT увеличили способность CYP2C9 гидроксилировать лозартан по сравнению с генотипом AA и, как следствие, более низкое метаболическое соотношение лозартана. , т.е. более быстрый метаболизм лозартана.[32][33]

Лиганды CYP2C9

Большинство ингибиторов CYP2C9 являются конкурентные ингибиторы. Неконкурентные ингибиторы CYP2C9 включают нифедипин,[34][35] фенэтилизотиоцианат,[36] медроксипрогестерона ацетат[37] и 6-гидроксифлавон. Было указано, что неконкурентный сайт связывания 6-гидроксифлавона является аллостерическим сайтом связывания фермента CYP2C9.[38]

Ниже приводится таблица избранных субстраты, индукторы и ингибиторы из CYP2C9. Если классы агентов перечислены, внутри класса могут быть исключения.

Ингибиторы CYP2C9 можно классифицировать по их потенция, Такие как:

  • Сильный быть таким, который вызывает как минимум 5-кратное увеличение плазмы Значения AUC, или снижение более чем на 80% оформление.[39]
  • Умеренный это тот, который вызывает по крайней мере 2-кратное увеличение значений AUC в плазме или снижение клиренса на 50-80%.[39]
  • Слабый это тот, который вызывает по крайней мере 1,25-кратное, но менее чем 2-кратное увеличение значений AUC в плазме или снижение клиренса на 20-50%.[39][40]
Избранные индукторы, ингибиторы и субстраты CYP2C9
СубстратыИнгибиторыИндукторы

Сильный

Умеренный

Неустановленная потенция

Сильный

Слабый

Эпоксигеназная активность

CYP2C9 атакует различные длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты по их двойным (т. Е. алкен ) облигации для формирования эпоксид продукты, которые действуют как сигнальные молекулы. Он вместе с CYP2C8, CYP2C19, CYP2J2, и возможно CYP2S1 основные ферменты, которые метаболизируют 1) арахидоновая кислота различным эпоксиэйкозатриеновые кислоты (также называемые EET); 2) линолевая кислота до 9,10-эпоксиоктадекаеновых кислот (также называемых верноловая кислота, линолевая кислота 9: 10-оксид или лейкотоксин) и 12,13-эпокси-октадекаеновая кислота (также называемая коронаровая кислота, 12,13-оксид линолевой кислоты или изолейкотоксин); 3) докозагексаеновая кислота различным эпоксидокозапентаеновые кислоты (также называемые EDP); и 4) эйкозапентаеновая кислота к различным эпоксиэйкозатетраеновым кислотам (также называемым EEQ).[8] Исследования на животных моделях показывают, что эти эпоксиды регулируют: гипертония, Инфаркт миокарда и другие обиды на сердце, рост различных онкологических заболеваний, воспаление образование кровеносных сосудов и восприятие боли; ограниченные исследования предполагают, но не доказали, что эти эпоксиды могут действовать аналогичным образом у людей (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота и эпоксигеназа страниц).[8] Поскольку потребление омега-3 жирные кислоты -обогащенная диета резко повышает уровни EDP и EEQ метаболитов омега-3 жирных кислот, то есть докозагексаеновой и эйкозапентаеновой кислот, в сыворотке и тканях у животных и людей, а также у людей - это наиболее заметное изменение профиля полиненасыщенные жирные кислоты метаболиты, вызванные диетическими жирными кислотами омега-3, эйкозапентаеновые кислоты и EEQ могут быть ответственны по крайней мере за некоторые из положительных эффектов, приписываемых диетическим жирным кислотам омега-3.[62][63][64]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000138109 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000067231 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Ромкес М., Фалетто МБ, Блейсделл Дж. А., Рози Дж. Л., Гольдштейн Дж. А. (апрель 1991 г.). «Клонирование и экспрессия комплементарных ДНК для множества членов подсемейства цитохрома P450IIC человека». Биохимия. 30 (13): 3247–55. Дои:10.1021 / bi00227a012. PMID  2009263.
  6. ^ Иноуэ К., Инадзава Дж., Сузуки Ю., Шимада Т., Ямадзаки Х., Генгерих Ф. П., Абэ Т. (сентябрь 1994 г.). «Флуоресцентный гибридизационный анализ in situ хромосомной локализации трех генов цитохрома P450 2C человека (CYP2C8, 2C9 и 2C10) в 10q24.1». Японский журнал генетики человека. 39 (3): 337–43. Дои:10.1007 / BF01874052. PMID  7841444.
  7. ^ Ретти А.Е., Джонс Дж. П. (2005). «Клиническая и токсикологическая значимость CYP2C9: лекарственные взаимодействия и фармакогенетика». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 45: 477–94. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.095821. PMID  15822186.
  8. ^ а б c d е Спектор А.А., Ким Х.Й. (апрель 2015 г.). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 356–65. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.07.020. ЧВК  4314516. PMID  25093613.
  9. ^ Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (ноябрь 2011 г.). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы. 96 (1–4): 99–108. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  10. ^ а б Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры. 66 (4): 1106–40. Дои:10.1124 / пр.113.007781. PMID  25244930.
  11. ^ Чжан Г., Кодани С., Гамак Б.Д. (январь 2014 г.). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Прогресс в исследованиях липидов. 53: 108–23. Дои:10.1016 / j.plipres.2013.11.003. ЧВК  3914417. PMID  24345640.
  12. ^ Хэ Дж, Ван Си, Чжу Й, Ай Д (май 2016 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний». Журнал Диабета. 8 (3): 305–13. Дои:10.1111/1753-0407.12358. PMID  26621325.
  13. ^ а б Вагнер К., Вито С., Инчеоглу Б., Hammock BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов». Простагландины и другие липидные медиаторы. 113-115: 2–12. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. ЧВК  4254344. PMID  25240260.
  14. ^ Фишер Р., Конкель А., Мехлинг Х., Блосси К., Гапелюк А., Вессель Н. и др. (Июнь 2014 г.). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в основном через путь CYP-эпоксигеназы». Журнал липидных исследований. 55 (6): 1150–64. Дои:10.1194 / мл. M047357. ЧВК  4031946. PMID  24634501.
  15. ^ а б c d е ж Пратт В.М., Каваллари Л.Х., Дель Тредичи А.Л., Хахад Х., Джи Й., Мойер А.М. и др. (Сентябрь 2019 г.). «Рекомендации по выбору аллелей для клинического генотипирования CYP2C9: совместная рекомендация Ассоциации молекулярной патологии и Колледжа американских патологов». Журнал молекулярной диагностики. 21 (5): 746–755. Дои:10.1016 / j.jmoldx.2019.04.003. ЧВК  7057225. PMID  31075510.
  16. ^ Гарсиа-Мартин Э., Мартинес К., Ладеро Дж. М., Агундес Дж. А. (2006). «Межэтническая и внутриэтническая изменчивость полиморфизмов CYP2C8 и CYP2C9 у здоровых лиц». Молекулярная диагностика и терапия. 10 (1): 29–40. Дои:10.1007 / BF03256440. PMID  16646575. S2CID  25261882.
  17. ^ Розмари Дж., Адитан С. (январь 2007 г.). «Фармакогенетика CYP2C9 и CYP2C19: этнические различия и клиническое значение». Современная клиническая фармакология. 2 (1): 93–109. Дои:10.2174/157488407779422302. PMID  18690857.
  18. ^ а б «База данных PharmVar по CYP2C9».
  19. ^ Боттон М.Р., Лу Х, Чжао Г., Репникова Э., Секи Ю., Гаедигк А., Шадт Э., Эдельманн Л., Скотт С.А. (ноябрь 2019 г.). «Структурные вариации в локусе CYP2C: характеристика аллелей делеций и дупликаций». Человеческая мутация. 40 (11): e37 – e51. Дои:10.1002 / humu.23855. PMID  31260137.
  20. ^ Боттон, Вихрь-Каррильо, Тредичи, Сангкуль, Каваллари, Агундес, Дюконж Дж., Ли, Вудаль, Клаудио-Кампос, Дейли, Кляйн, Пратт, Скотт, Гаедигк (июнь 2020 г.). «PharmVar GeneFocus: CYP2C19». Клиническая фармакология и терапия. Дои:10.1002 / cpt.1973. PMID  32602114.
  21. ^ Салливан-Клозе Т.Х., Ганаем Б.И., Белл Д.А., Чжан З.Й., Камински Л.С., Шенфилд Г.М., Майнерс Дж.О., Биркетт Д.Д., Голдштейн Дж.А. (август 1996 г.). «Роль аллельного варианта CYP2C9-Leu359 в полиморфизме толбутамида». Фармакогенетика. 6 (4): 341–9. Дои:10.1097/00008571-199608000-00007. PMID  8873220.
  22. ^ Торнио А., Бакман Дж. Т. (2018). «Цитохром P450 в фармакогенетике: обновление». Фармакогенетика. Достижения в фармакологии (Сан-Диего, Калифорния). 83. С. 3–32. Дои:10.1016 / bs.apha.2018.04.007. HDL:10138/300396. ISBN  9780128133811. PMID  29801580.
  23. ^ Caudle KE, Rettie AE, Whirl-Carrillo M, Smith LH, Mintzer S, Lee MT и др. (Ноябрь 2014 г.). «Рекомендации консорциума по внедрению клинической фармакогенетики для генотипов CYP2C9 и HLA-B и дозирования фенитоина». Клиническая фармакология и терапия. 96 (5): 542–8. Дои:10.1038 / clpt.2014.159. ЧВК  4206662. PMID  25099164.
  24. ^ Сычев Д.А., Шуев Г.Н., Сулейманов С.С., Рыжикова К.А., Мирзаев К.Б., Гришина Е.А. и др. (2017). «Частота полиморфизма гена SLCO1B1 в русской и нанайской популяциях». Фармакогеномика и персонализированная медицина. 10: 93–99. Дои:10.2147 / PGPM.S129665. ЧВК  5386602. PMID  28435307.
  25. ^ Топич Э., Стефанович М., Самарджия М. (январь 2004 г.). «Связь между полиморфизмом CYP2C9 и фенотипом метаболизма лекарств». Клиническая химия и лабораторная медицина. 42 (1): 72–8. Дои:10.1515 / CCLM.2004.014. PMID  15061384. S2CID  22090671.
  26. ^ а б Saikatikorn Y, Lertkiatmongkol P, Assawamakin A, Ruengjitchatchawalya M, Tongsima S (ноябрь 2010 г.). «Изучение структурной патологии, вызванной полиморфизмом CYP2C9 в отношении метаболизма флурбипрофена с использованием моделирования молекулярной динамики».. In Chan JH, Ong YS, Cho SB (ред.). Международная конференция по вычислительной системной биологии и биоинформатике. Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 26–35. Дои:10.1007/978-3-642-16750-8_3. ISBN  978-3-642-16749-2.
  27. ^ "Частота аллеля rs72558187".
  28. ^ Клаудио-Кампос К., Лабастида А., Рамос А., Гаедигк А., Рента-Торрес Дж., Падилья Д. и др. (2017). «Антикоагулянтная терапия варфарином у выходцев из Карибского бассейна в Пуэрто-Рико: исследование кандидатской ассоциации генов». Границы фармакологии. 8: 347. Дои:10.3389 / fphar.2017.00347. ЧВК  5461284. PMID  28638342.
  29. ^ Такеучи Ф., Макгиннис Р., Буржуа С., Барнс С., Эрикссон Н., Соранцо Н. и др. (Март 2009 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование подтверждает, что VKORC1, CYP2C9 и CYP4F2 являются основными генетическими детерминантами дозы варфарина». PLOS Genetics. 5 (3): e1000433. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000433. ЧВК  2652833. PMID  19300499.
  30. ^ «Клиническая аннотация для rs4917639 (CYP2C9); варфарин; (дозировка уровня 2A)».
  31. ^ Эрнандес В., Акино-Майклс К., Дрозда К., Патель С., Чон Й., Такахаши Х. и др. (Июнь 2015 г.). «Новый однонуклеотидный полиморфизм CYP2C9 связан с изменениями клиренса варфарина и уровней экспрессии CYP2C9 у афроамериканцев». Трансляционные исследования. 165 (6): 651–7. Дои:10.1016 / j.trsl.2014.11.006. ЧВК  4433569. PMID  25499099.
  32. ^ Дорадо П., Гальего А., Пеньяс-Лледо Э, Теран Э, Ллерена А. (август 2014 г.). «Взаимосвязь между полиморфизмом CYP2C9 IVS8-109A> T и высоким гидроксилированием лозартана у здоровых эквадорских добровольцев». Фармакогеномика. 15 (11): 1417–21. Дои:10.2217 / стр. 14.85. PMID  25303293.
  33. ^ Hatta FH, Teh LK, Helldén A, Hellgren KE, Roh HK, Salleh MZ и др. (Июль 2012 г.). «Поиск молекулярных основ сверхбыстрого метаболизма, катализируемого CYP2C9: взаимосвязь между SNP IVS8-109A> T и фенотипом метаболизма лозартана у шведов». Европейский журнал клинической фармакологии. 68 (7): 1033–42. Дои:10.1007 / s00228-012-1210-0. PMID  22294058. S2CID  8779233.
  34. ^ Bourrié M, Meunier V, Berger Y, Fabre G (февраль 1999 г.). «Роль цитохрома P-4502C9 в окислении ирбесартана микросомами печени человека». Метаболизм и утилизация лекарств. 27 (2): 288–96. PMID  9929518.
  35. ^ Сальсали М., Холт А., Бейкер Г.Б. (февраль 2004 г.). «Подавляющее действие ингибитора моноаминоксидазы транилципромина на ферменты цитохрома P450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP2D6». Клеточная и молекулярная нейробиология. 24 (1): 63–76. Дои:10.1023 / B: CEMN.0000012725.31108.4a. PMID  15049511. S2CID  22669449.
  36. ^ Накадзима М., Ёсида Р., Шимада Н., Ямадзаки Х., Ёкои Т. (август 2001 г.). «Ингибирование и инактивация изоформ цитохрома P450 человека фенэтилизотиоцианатом». Метаболизм и утилизация лекарств. 29 (8): 1110–3. PMID  11454729.
  37. ^ Чжан Дж. В., Лю Ю., Ли В., Хао, округ Колумбия, Ян Л. (июль 2006 г.). «Ингибирующее действие ацетата медроксипрогестерона на ферменты цитохрома P450 печени человека». Европейский журнал клинической фармакологии. 62 (7): 497–502. Дои:10.1007 / s00228-006-0128-9. PMID  16645869. S2CID  22333299.
  38. ^ а б c d е Си Д, Ван И, Чжоу Й., Го И, Ван Дж, Чжоу Х, Ли З. С., Фосетт Дж. П. (март 2009 г.). «Механизм ингибирования CYP2C9 флавонами и флавонолами». Метаболизм и утилизация лекарств. 37 (3): 629–34. Дои:10.1124 / dmd.108.023416. PMID  19074529. S2CID  285706.
  39. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль являюсь ан ао ap Флокхарт Д.А. (2007). «Взаимодействие с лекарствами: таблица взаимодействий с лекарствами цитохрома P450». Медицинский факультет Университета Индианы.
  40. ^ а б c d е «Разработка лекарств и их взаимодействия: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 13 марта 2016.
  41. ^ а б c d «Исследования метаболизма in silico пищевых флавоноидов с помощью CYP1A2 и CYP2C9».
  42. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т FASS (фармакологический справочник): «Факты для лиц, назначающих препараты (Fakta för förskrivare)». Шведская экологическая классификация фармацевтических препаратов (на шведском языке).
  43. ^ Го И, Чжан И, Ван И, Чен Х, Си Д, Чжун Д., Фосетт Дж. П., Чжоу Х. (июнь 2005 г.). «Роль CYP2C9 и его вариантов (CYP2C9 * 3 и CYP2C9 * 13) в метаболизме лорноксикама у людей». Метаболизм и утилизация лекарств. 33 (6): 749–53. Дои:10.1124 / dmd.105.003616. PMID  15764711. S2CID  24199800.
  44. ^ «кетопрофен | C16H14O3». PubChem.
  45. ^ Стаут С.М., Чимино Н.М. (февраль 2014 г.). «Экзогенные каннабиноиды как субстраты, ингибиторы и индукторы ферментов метаболизма лекарственных средств человека: систематический обзор». Обзоры метаболизма лекарств. 46 (1): 86–95. Дои:10.3109/03602532.2013.849268. PMID  24160757. S2CID  29133059.
  46. ^ Миядзава М., Шиндо М., Шимада Т. (май 2002 г.). «Метаболизм (+) - и (-) - лимоненов в соответствующие карвеолы ​​и периллиловые спирты с помощью CYP2C9 и CYP2C19 в микросомах печени человека». Метаболизм и утилизация лекарств. 30 (5): 602–7. Дои:10.1124 / dmd.30.5.602. PMID  11950794.
  47. ^ Косуге К., Джун Й., Ватанабэ Х., Кимура М., Нисимото М., Ишизаки Т., Охаши К. (октябрь 2001 г.). «Влияние ингибирования CYP3A4 дилтиаземом на фармакокинетику и динамику диазепама в зависимости от статуса генотипа CYP2C19». Метаболизм и утилизация лекарств. 29 (10): 1284–9. PMID  11560871.
  48. ^ Лутц Дж. Д., Ванден Бринк Б. М., Бабу К. Н., Нельсон В. Л., Кунце К. Л., Изохерранен Н. (декабрь 2013 г.). «Стереоселективное ингибирование CYP2C19 и CYP3A4 флуоксетином и его метаболитом: значение для оценки риска множественных зависимых от времени систем ингибиторов». Метаболизм и утилизация лекарств. Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии (ASPET). 41 (12): 2056–65. Дои:10.1124 / dmd.113.052639. ЧВК  3834134. PMID  23785064.
  49. ^ «Верапамил: информация о лекарствах. Lexicomp». Своевременно. Получено 13 января 2019.
  50. ^ «КАНДЕСАРТАН - кандесартан таблетка». DailyMed. 27 июня 2017 г.. Получено 6 февраля 2019.
  51. ^ «ИРБЕСАРТАН - ирбесартан таблетка». DailyMed. 4 сентября 2018 г.. Получено 6 февраля 2019.
  52. ^ «ЭДАРБИ-азилсартан камедоксомил таблетка». DailyMed. 25 января 2018 г.. Получено 6 февраля 2019.
  53. ^ Кимура Ю., Ито Х, Охниши Р., Хатано Т. (январь 2010 г.). «Ингибирующее действие полифенолов на активность цитохрома P450 3A4 и 2C9 человека». Пищевая и химическая токсикология. 48 (1): 429–35. Дои:10.1016 / j.fct.2009.10.041. PMID  19883715.
  54. ^ Пан X, Тан Н, Цзэн Г, Чжан И, Цзя Р. (октябрь 2005 г.). «Аментофлавон и его производные как новые природные ингибиторы человеческого катепсина B». Биоорганическая и медицинская химия. 13 (20): 5819–25. Дои:10.1016 / j.bmc.2005.05.071. PMID  16084098.
  55. ^ «Разработка лекарств и их взаимодействия: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов».
  56. ^ а б Хэ Н, Чжан В.К., Шокли Д., Эдеки Т. (февраль 2002 г.). «Подавляющее действие H1-антигистаминных препаратов на CYP2D6- и CYP2C9-опосредованные метаболические реакции лекарственных средств в микросомах печени человека». Европейский журнал клинической фармакологии. 57 (12): 847–51. Дои:10.1007 / s00228-001-0399-0. PMID  11936702. S2CID  601644.
  57. ^ Пак Дж.Й., Ким К.А., Ким С.Л. (ноябрь 2003 г.). «Хлорамфеникол является сильным ингибитором изоформ цитохрома P450 CYP2C19 и CYP3A4 в микросомах печени человека». Противомикробные препараты и химиотерапия. 47 (11): 3464–9. Дои:10.1128 / AAC.47.11.3464-3469.2003. ЧВК  253795. PMID  14576103.
  58. ^ Робертсон П., ДеКори Х. Х., Мадан А., Паркинсон А. (июнь 2000 г.). «Ингибирование и индукция in vitro ферментов цитохрома Р450 печени человека модафинилом». Метаболизм и утилизация лекарств. 28 (6): 664–71. PMID  10820139.
  59. ^ Ямаори С., Коеда К., Кушихара М., Хада Й., Ямамото И., Ватанабэ К. (1 января 2012 г.). «Сравнение ингибирующих эффектов in vitro основных фитоканнабиноидов и полициклических ароматических углеводородов, содержащихся в дыме марихуаны, на активность цитохрома P450 2C9». Метаболизм и фармакокинетика лекарств. 27 (3): 294–300. Дои:10.2133 / дмпк.ДМПК-11-РГ-107. PMID  22166891.
  60. ^ Briguglio M, Hrelia S, Malaguti M, Serpe L, Canaparo R, Dell'Osso B и др. (Декабрь 2018 г.). «Пищевые биоактивные соединения и их влияние на фармакокинетические / фармакодинамические профили лекарственных средств». Фармацевтика. 10 (4): 277. Дои:10.3390 / фармацевтика10040277. ЧВК  6321138. PMID  30558213.
  61. ^ Хуан Т.Ю., Ю.П., Се Ю.В., Лин С.П., Хоу Ю.С. (сентябрь 2020 г.). «Ресвератрол стереоселективно повлиял на (±) фармакокинетику варфарина и усилил антикоагулянтный эффект». Научные отчеты. 10 (1): 15910. Дои:10.1038 / s41598-020-72694-0. ЧВК  7522226. PMID  32985569.
  62. ^ Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры. 66 (4): 1106–40. Дои:10.1124 / пр.113.007781. PMID  25244930.
  63. ^ Вагнер К., Вито С., Инчеоглу Б., Hammock BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов». Простагландины и другие липидные медиаторы. 113-115: 2–12. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. ЧВК  4254344. PMID  25240260.
  64. ^ Фишер Р., Конкель А., Мехлинг Х., Блосси К., Гапелюк А., Вессель Н. и др. (Июнь 2014 г.). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в основном через путь CYP-эпоксигеназы». Журнал липидных исследований. 55 (6): 1150–64. Дои:10.1194 / мл. M047357. ЧВК  4031946. PMID  24634501.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка