CYP2J2 - CYP2J2
Цитохром P450 2J2 (CYP2J2) - это белок что у людей кодируется CYP2J2 ген.[4][5] CYP2J2 является членом суперсемейства цитохрома P450 ферменты. Ферменты оксигеназы которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и других ксенобиотики ), а также в синтезе холестерина, стероидов и других липидов.
Белковая структура
CYP2J2 содержит следующие домены:[6]
• Гидрофобный связывающие домены
• Петля F-G (содержащая неконсервативные мутации) первичный мотив связывания с мембраной
Белок также содержит N-концевой якорь.
Петля F-G
Петля F-G опосредует связывание и прохождение субстратов, а ее гидрофобная область, содержащая остатки Trp-235, Phe-239 и Ille-236, позволяет фермент взаимодействовать с клеточными мембранами. Мутации в гидрофильных остатках в петле F-G изменяют механизм связывания, изменяя глубину вставки фермент в мембрану.
Распределение тканей
CYP2J2 экспрессируется преимущественно в сердце и, в меньшей степени, в других тканях, таких как печень, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа, легкие и Центральная нервная система.[7]
Функция
CYP2J2 локализуется на эндоплазматический ретикулум и считается важным ферментом, ответственным за метаболизм эндогенных полиненасыщенные жирные кислоты к сигнальным молекулам.[8] Метаболизируется арахидоновая кислота к следующей эйкозатриеновой кислоте эпоксиды (называемые EET): 5,6-эпокси-8Z, 11Z, 14Z-EET, 8,9-эпокси-8Z, 11Z, 14Z-EET, 11,12-эпокси-5Z, 8Z, 14Z-EET и 14, 15-эпоксидный 5Z, 8Z, 11Z-EET. CYP2J2 также метаболизирует линолевая кислота до 9,10-эпоксиоктадекаеновых кислот (также называемых верноловая кислота, линолевая кислота 9: 10-оксид или лейкотоксин) и 12,13-эпокси-октадекаеновая кислота (также называемая коронаровая кислота, 12,13-оксид линолевой кислоты или изолейкотоксин); докозагексаеновая кислота различным эпоксидокозапентаеновые кислоты (также называемые EDP); и эйкозапентаеновая кислота к различным эпоксиэйкозатетраеновым кислотам (также называемым EEQ).[9]
CYP2J2 вместе с CYP219, CYP2C8, CYP2C9, и возможно CYP2S1 являются основными производителями EET и, весьма вероятно, EEQ, EDP и эпоксидов линолевой кислоты.[10][11]
Исследования на животных
Исследования на животных моделях предполагают участие EET, EDP и EEQ в регулировании гипертония, развитие инфаркт миокарда и другие поражения сердца, рост различных онкологических заболеваний, воспаление образование кровеносных сосудов и восприятие боли; ограниченные исследования предполагают, но не доказали, что эти эпоксиды могут действовать аналогичным образом у людей (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота, эпоксидокозапентаеновая кислота, и эпоксигеназа страниц).[11] Верноловая и коронаровая кислоты потенциально токсичны, вызывая полиорганную недостаточность и респираторный дистресс при введении животным.[11]
Исследования на людях
Образцы тканей, содержащих карциномы, были получены от 130 субъектов и проанализированы на экспрессию CYP2J2. Повышенное обнаружение мРНК и белка CYP2J2 было очевидно в 77% клеточных линий карциномы пациентов. Клеточная пролиферация положительно регулируется CYP2J2, и, кроме того, было показано, что CYP2J2 способствует прогрессированию опухоли.[12] Также было обнаружено большее количество мРНК CYP2J2 в различных типах опухолей, включая опухоли пищевода. аденокарцинома, рак груди, и рак желудка по сравнению с окружающей нормальной тканью.
Сверхэкспрессия CYP2J2 и его эффекты на клетки карциномы также очевидны, когда EET вводятся экзогенно, что указывает на связь между производством EET и прогрессированием рака. Более того, прогрессирование опухоли увеличивается быстрее в клеточных линиях с избыточной экспрессией CYP2J2 по сравнению с контрольными линиями раковых клеток.[12]
Клиническое значение
CYP2J2 сверхэкспрессируется при ряде видов рака, а принудительная сверхэкспрессия CYP2J2 в линиях раковых клеток человека ускоряет пролиферацию и защищает клетки от апоптоз.[7]
Также было показано, что HETE и EET, полученные из CYP2J2, способствуют правильному функционированию сердечно-сосудистой системы и регуляции почечной и легочной систем у людей.[нужна цитата ] CYP2J2 легко экспрессируется в сердечные миоциты и эндотелиальные клетки коронарной артерии, где вырабатываются различные EET. Присутствие EET расслабляет клетки гладких мышц сосудов за счет гиперполяризации клеточной мембраны, тем самым подчеркивая защитную противовоспалительную функцию CYP2J2 в системе кровообращения.[7] По-прежнему существует противоречие в исследованиях влияния EET на сердечно-сосудистую систему.[13][14] Ферменты P450 показали как положительные, так и отрицательные эффекты на сердце, и было показано, что продукция EET вызывает сосудистые защитные и сосудистые депрессивные механизмы.[7] Сверхэкспрессия CYP2J2 усиливает активацию митоКАТП, и считается, что дает физиологические преимущества, изменяя производство активные формы кислорода.[7]
использованная литература
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000052914 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Ма Дж., Рамачандран С., Федорек FT, Зельдин, округ Колумбия (апрель 1998 г.). «Картирование генов цитохрома P450 CYP2J на хромосоме 1 человека и хромосоме 4 мыши». Геномика. 49 (1): 152–5. Дои:10.1006 / geno.1998.5235. PMID 9570962.
- ^ «Ген Entrez: цитохром P450 CYP2J2, семейство 2, подсемейство J, полипептид 2».
- ^ Макдугл Д.Р., Бейлон Дж.Л., Мелинг Д.Д., Камбалал А., Гринькова Ю.В., Хаммерник Дж., Тайхоршид Э., Дас А. (2015). «Включение заряженных остатков в петлю CYP2J2 F-G нарушает взаимодействия CYP2J2-липидного бислоя». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1848 (10 Pt A): 2460–2470. Дои:10.1016 / j.bbamem.2015.07.015. ЧВК 4559526. PMID 26232558.
- ^ а б c d е Карханис А., Хун Й, Чан Э.С. (2017). «Ингибирование и инактивация человеческого CYP2J2: значение для сердечной патофизиологии и возможности лечения рака». Биохимическая фармакология. 135: 12–21. Дои:10.1016 / j.bcp.2017.02.017. PMID 28237650.
- ^ Чен С., Ван Д.В. (2013). «EET, полученные из CYP эпоксигеназы: от защиты сердечно-сосудистой системы до лечения рака человека». Актуальные темы медицинской химии. 13 (12): 1454–69. Дои:10.2174/1568026611313120007. PMID 23688135.
- ^ Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (2011). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы. 96 (1–4): 99–108. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID 21945326.
- ^ Вагнер К., Вито С., Инчеоглу Б., Hammock BD (2014). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов». Простагландины и другие липидные медиаторы. 113-115: 2–12. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. ЧВК 4254344. PMID 25240260.
- ^ а б c Спектор А.А., Ким Х.Й. (2015). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 356–65. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.07.020. ЧВК 4314516. PMID 25093613.
- ^ а б Цзян, Цзянь-Ган; Чен, Чунь-Лянь; Кард, Джеффри В; Ян, Шилин; Чен, Цзи-Сюн; Фу, Сян-Нин; Нин, Яо-Гуй; Зельдин, Дэррил С; Ван, Дао Вэнь (2005). «Цитохром P450 способствует неопластическому фенотипу клеток карциномы и активируется в опухолях человека». Исследования рака. 65 (11): 4707–4715. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4173. PMID 15930289.
- ^ Сюй М., Цзюй В, Хао Х, Ван Г, Ли П (2013). «Цитохром P450 2J2: распределение, функция, регуляция, генетический полиморфизм и клиническое значение». Обзоры метаболизма лекарств. 45 (3): 311–52. Дои:10.3109/03602532.2013.806537. PMID 23865864.
- ^ Аскари А., Томсон С.Дж., Эдин М.Л., Зельдин, округ Колумбия, Бишоп-Бейли Д. (2013). «Роль эпоксигеназы CYP2J2 в эндотелии». Простагландины и другие липидные медиаторы. 107: 56–63. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2013.02.003. ЧВК 3711961. PMID 23474289.
дальнейшее чтение
- Скарборо PE, Ма Дж., Ку В., Зельдин, округ Колумбия (февраль 1999 г.). «Подсемейство P450 CYP2J и их роль в биоактивации арахидоновой кислоты во внепеченочных тканях». Обзоры метаболизма лекарств. 31 (1): 205–34. Дои:10.1081 / DMR-100101915. PMID 10065373.
- Capdevila JH, Falck JR, Harris RC (февраль 2000 г.). «Биоактивация цитохрома P450 и арахидоновой кислоты. Молекулярные и функциональные свойства арахидонатмонооксигеназы». Журнал липидных исследований. 41 (2): 163–81. PMID 10681399.
- Ву С., Муми Ч. Р., Томер К. Б., Фальк-младший, Зельдин, округ Колумбия (февраль 1996 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия CYP2J2, человеческой эпоксигеназы арахидоновой кислоты цитохрома P450, высоко экспрессируемой в сердце». Журнал биологической химии. 271 (7): 3460–8. Дои:10.1074 / jbc.271.7.3460. PMID 8631948.
- Зельдин Д.К., Фоли Дж., Ма Дж., Бойл Дж. Э., Паскуаль Дж. М., Мумау CR, Томер К.Б., Стинберген С., Ву С. (ноябрь 1996 г.). «Подсемейство CYP2J P450s в легких: экспрессия, локализация и потенциальное функциональное значение». Молекулярная фармакология. 50 (5): 1111–7. PMID 8913342.
- Зельдин Д.К., Фоули Дж., Бойл Дж. Э., Муми Ч. Р., Томер К. Б., Паркер С., Стинберген С., Ву С. (март 1997 г.). «Преобладающая экспрессия арахидонатэпоксигеназы в островках клеток Лангерганса в поджелудочной железе человека и крысы». Эндокринология. 138 (3): 1338–46. Дои:10.1210 / en.138.3.1338. PMID 9048644.
- Зельдин Д.К., Фоули Дж., Голдсуорси С.М., Кук М.Э., Бойл Дж. Э., Ма Дж., Мумау С. Р., Томер К. Б., Стинберген С., Ву С. (июнь 1997 г.). «Цитохром P450 подсемейства CYP2J в желудочно-кишечном тракте: экспрессия, локализация и потенциальное функциональное значение». Молекулярная фармакология. 51 (6): 931–43. Дои:10,1124 / моль 51.6.931. PMID 9187259.
- Bylund J, Finnström N, Oliw EH (июль 1999 г.). «Экспрессия гена нового цитохрома P450 из подсемейства CYP4F в семенных пузырьках человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 261 (1): 169–74. Дои:10.1006 / bbrc.1999.1011. PMID 10405341.
- Гу Дж, Су Т, Чен И, Чжан Цюй, Дин Х (июнь 2000 г.). «Экспрессия ферментов биотрансформации в обонятельной слизистой оболочке плода человека: потенциальная роль в токсичности для развития». Токсикология и прикладная фармакология. 165 (2): 158–62. Дои:10.1006 / taap.2000.8923. PMID 10828211.
- Король Л. М., Ма Дж., Среттабунджонг С., Грейвс Дж., Брэдбери Дж. А., Ли Л., Шпикер М., Ляо Дж. К., Моренвайзер Х, Зельдин, округ Колумбия (апрель 2002 г.). «Клонирование гена CYP2J2 и выявление функциональных полиморфизмов». Молекулярная фармакология. 61 (4): 840–52. Дои:10,1124 / моль 61.4.840. PMID 11901223.
- Мацумото С., Хирама Т., Мацубара Т., Нагата К., Ямазоэ Ю. (ноябрь 2002 г.). «Участие CYP2J2 в кишечном метаболизме первого прохождения антигистаминного препарата, астемизола». Метаболизм и утилизация лекарств. 30 (11): 1240–5. Дои:10.1124 / dmd.30.11.1240. PMID 12386130.
- Marden NY, Fiala-Beer E, Xiang SH, Murray M (август 2003 г.). «Роль активаторного белка-1 в подавлении гена CYP2J2 человека при гипоксии». Биохимический журнал. 373 (Pt 3): 669–80. Дои:10.1042 / BJ20021903. ЧВК 1223548. PMID 12737630.
- Пуччи Л., Луччеси Д., Чирулли В., Пенно Г., Йоханссон И., Герваси П., Дель Прато С., Лонго В. (2004). «Полиморфизм цитохрома P450 2J2 у здоровых европеоидов и людей с сахарным диабетом». Американский журнал фармакогеномики. 3 (5): 355–8. Дои:10.2165/00129785-200303050-00006. PMID 14575523.
- Зеуберт Дж., Ян Б., Брэдбери Дж. А., Грейвс Дж., Деграфф Л. М., Гэйбл С., Гуч Р., Фоли Дж., Ньюман Дж., Мао Л., Рокман Г. А., Гамак Б. Д., Мерфи Е., Зельдин, округ Колумбия (сентябрь 2004 г.). «Повышенное постишемическое функциональное восстановление в трансгенных сердцах CYP2J2 включает митохондриальные АТФ-чувствительные K + каналы и путь MAPK p42 / p44». Циркуляционные исследования. 95 (5): 506–14. Дои:10.1161 / 01.RES.0000139436.89654.c8. PMID 15256482.
- Сяо Ю.Ф., Ке К., Зеуберт Дж. М., Брэдбери Дж. А., Грейвс Дж., Деграф Л. М., Фальк Дж. Р., Краус К., Гельбоин Г. В., Морган Дж. П., Зельдин, округ Колумбия (декабрь 2004 г.). «Повышение сердечных токов Ca2 + L-типа у трансгенных мышей со сверхэкспрессией CYP2J2, специфичной для сердца». Молекулярная фармакология. 66 (6): 1607–16. Дои:10.1124 / моль 104.004150. PMID 15361551.
- Spiecker M, Darius H, Hankeln T., Soufi M, Sattler AM, Schaefer JR, Node K, Börgel J, Mügge A, Lindpaintner K, Huesing A, Maisch B, Zeldin DC, Liao JK (октябрь 2004 г.). «Риск ишемической болезни сердца, связанной с полиморфизмом эпоксигеназы цитохрома P450 CYP2J2». Тираж. 110 (15): 2132–6. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000143832.91812.60. ЧВК 2633457. PMID 15466638.
внешние ссылки
- Человек CYP2J2 расположение генома и CYP2J2 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.