Эпоксиэйкозатриеновая кислота - Epoxyeicosatrienoic acid

Химическая структура 14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты.

В эпоксиэйкозатриеновые кислоты или EETs сигнальные молекулы, образующиеся в различных типах клеток в результате метаболизма арахидоновая кислота определенным подмножеством Цитохром P450 ферменты, называемые цитохромом P450 эпоксигеназы.[1] Эти неклассические эйкозаноиды обычно недолговечны, быстро превращаясь из эпоксидов в менее активные или неактивные дигидрокси-эйкозатриеновые кислоты (diHETrE) широко распространенным клеточным ферментом, Растворимая эпоксидгидролаза (sEH), также называемая эпоксидгидролазой 2. Следовательно, EET действуют как кратковременно действующие гормоны; то есть они работают локально, чтобы регулировать функцию клеток, которые их производят (т.е. они автокринный агентов) или ближайших ячеек (т.е. они паракринный агентов). EET наиболее изучены на моделях животных, где они показывают способность снижать артериальное давление, возможно, за счет а) стимулирующий артериальный вазорелаксация и б) подавление задержки солей и воды почками для уменьшения внутрисосудистого объема крови. В этих моделях EET предотвращают артериальные окклюзионные заболевания, такие как сердечные приступы и мозговые инсульты не только их действием против гипертонии, но, возможно, также их противовоспалительное средство эффекты на кровеносные сосуды, их ингибирование активации тромбоцитов и, следовательно, свертывание крови, и / или их стимулирование профибринолитический удаление тромбов.[2] Что касается их воздействия на сердце, EET часто называют кардиозащитными. Помимо сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут предотвратить различные сердечно-сосудистые заболевания, исследования показали, что EET участвуют в патологическом росте некоторых типов рака и в физиологическом и, возможно, патологическом восприятии невропатическая боль. Хотя исследования на сегодняшний день предполагают, что EET, EET-образующие эпоксигеназы и EET-инактивирующий sEH можно манипулировать для контроля широкого спектра заболеваний человека, клинические исследования еще не доказали это. Определение роли EETS в заболеваниях человека особенно затруднено из-за большого количества эпоксигеназ, образующих EET, большого количества субстратов эпоксигеназы, отличных от арахидоновой кислоты, и большого количества активностей, некоторые из которых могут быть патологическими или вредными. , которыми обладают EET.[3]

Структура

EETS - это эпоксид метаболиты эйкозатриеновой кислоты арахидоновая кислота (прямая цепочка Эйкозатетраеновая кислота, омега-6 жирная кислота ). Арахидоновая кислота имеет 4 цис двойные связи (увидеть Цис-транс-изомерия которые обозначаются сокращенно Z в ИЮПАК Химическая номенклатура здесь используется. Эти двойные связи расположены между атомами углерода 5-6, 8-9, 11-12 и 14-15; арахидоновая кислота составляет 5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота. Эпоксигеназы цитохрома P450 атакуют эти двойные связи с образованием соответствующих региоизомеров эпоксида эйкозатриеновой кислоты (см. Структурный изомер, раздел, посвященный изомерии положения (региоизомерии)), а именно, 5,6-EET (т.е. 5,6-эпокси-8Z,11Z,14Z-эйкозатриеновая кислота), 8,9-EET (т.е. 8,9-эпокси-5Z,11Z,14Z-эйкозатриеновая кислота), 11,12-EET (т.е. 11,12-эпокси-5Z,8Z,14Z-эйкозатриеновая кислота), или, как показано на прилагаемом рисунке, 14,15-EET (т.е. 14,15-эпокси-5Z,8Z,11Z-эйкозатриеновая кислота). Ферменты обычно образуют оба р/S энантиомеры в каждом бывшем положении двойной связи; например, эпоксидазы цитохрома P450 метаболизируют арахидоновую кислоту до смеси 14р,15S-EET и 14S,15р-ВОСТОЧНОЕВРОПЕЙСКОЕ ВРЕМЯ.[4]

Производство

В Цитохром P450 (CYP) суперсемейство ферментов широко распространено среди бактерий, археи, грибы, растения, животные и даже вирусы. Суперсемейство включает более 11 000 генов, разделенных на 1 000 семейств. У людей 57 предположительно активных генов CYP и 58 генов CYP. псевдогены; только относительно небольшое количество активных генов CYP кодирует EET-образующие эпоксигеназы, то есть белковые ферменты, способные присоединять атомарный кислород (см. Аллотропы кислорода # Атомарный кислород ) к двойным связям углерод-углерод ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, таких как арахидоновая кислота.[5][6] Эпоксигеназы CYP делятся на несколько подсемейств, включая CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J, и внутри подсемейства CYP3A, CYP3A4; в людях, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2, и возможно CYP2S1 изоформы являются основными производителями ПОО, хотя CYP2C9, CYP2C18, CYP3A4, CYP4A11, CYP4F8, и CYP4F12 способны продуцировать EET и могут делать это в определенных тканях.[4][5][7][8] Эпоксигеназы CYP могут эпоксидировать любые двойные связи в арахидоновой кислоте, но большинство из них относительно селективны, так как образуют заметные количества только одного или двух EET, причем 11,12-EET и 14,15-EET составляют 67–80%. продукта, производимого цитируемыми эпоксидазами CYP, а также основными EET, производимыми тканями млекопитающих.[4] CYP2C9, CYP2J9 и, возможно, недавно охарактеризованный CYP2S1, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, причем CYP2C9 является основным продуцентом EET в эндотелиальных клетках сосудов, а CYP2J9 высоко экспрессируется (хотя и менее каталитически активен, чем CYP2C) в сердечной мышце. почки, поджелудочная железа, легкие и мозг.[9] CYP2S1 выражается в макрофаги, печень, легкие, кишечник и селезенка, и в изобилии встречается у человека и мыши. атеросклероз (т.е. Атерома ) бляшки, а также воспаленные миндалины.[6]

ETE обычно образуются при стимуляции определенных типов клеток. Стимуляция вызывает высвобождение арахидоновой кислоты из сн-2 позиция сотового фосфолипиды через действие Фосфолипаза А2 ферменты типа и последующая атака высвободившейся арахидоновой кислоты эпоксидазой CYP.[4] В типичном примере этого механизма брадикинин или ацетилхолин действуя через свои соответствующие Рецептор брадикинина B2 и мускариновый ацетилхолиновый рецептор M1 или мускариновый ацетилхолиновый рецептор M3 стимулируют эндотелиальные клетки сосудов производить и высвобождать EET.[9]

Эпоксигеназы CYP, аналогичные практически всем ферментам CYP450, участвуют в метаболизме различных ксенобиотики и природные соединения. Поскольку многие из этих же соединений также вызывают повышение уровней эпоксигеназ, уровни оксигеназы CYP и, следовательно, уровни EET у людей сильно различаются и сильно зависят от их недавнего потребления.[5]

Метаболизм EETs

В клетках EET быстро метаболизируются цитозольной растворимая эпоксидгидролаза (sEH), который добавляет воду (H2O) через эпоксид с образованием соответствующих Вицинал (химия) диол дигидроксиэйкозатриеновые кислоты (diHETrEs или DHET), т.е. sEH превращает 14,15-ETE в 14,15-дигидроксиэйкозатриеновую кислоту (14,15-diHETrE), 11,12-ETE в 11,12-diHETrE, 8,9-ETE до 8,9-дигетра и от 5,6-ETE до 5,6-дигетра.[10] Продукт diHETrEs, как и их предшественники эпоксидной смолы, энантиомер смеси; например, sEH превращает 14,15-ETE в смесь 14 (S),15(р) -diHETrE и 14 (р),15(S) -diHETrE.[4] Однако 5,6-EET является относительно плохим субстратом для sEH и в клетках быстрее метаболизируется циклооксигеназа-2 с образованием 5,6-эпокси-простагландина F1α.[11] Поскольку продукты diHETrE, как правило, гораздо менее активны, чем их предшественники эпоксидов, путь sEH метаболизма EET рассматривается как критический путь, инактивирующий EET.[10][12] Однако в некоторых случаях было обнаружено, что diHETrE обладают заметной активностью, как указано в разделе «Биологическая активность» ниже.

Мембранный Микросомальная эпоксидгидролаза (mEH или эпоксидгидролаза 1 [EC 3.2.2.9.]) может метаболизировать EET до своих дигидроксипродуктов, но считается, что не вносит значительного вклада в инактивацию EET in vivo, за исключением, возможно, ткани мозга, где уровни активности mEH намного превышают уровни активности sEH.[13][14] Кроме того, две другие человеческие sEH, эпоксидгидролазы 3 и 4 (см. эпоксидгидролаза ), были определены, но их роль в атаке EET (и других эпоксидов) in vivo еще не определена. Помимо этих четырех путей эпоксидгидролазы, EET могут быть ацилированы в фосфолипиды в Ацилирование -подобная реакция. Этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска.[4] EET также инактивируются, подвергаясь дальнейшему метаболизму тремя другими путями: Бета-окисление, Омега-окисление, и удлинение ферментами, участвующими в Синтез жирных кислот.[13][15] Эти альтернативные sEH пути метаболизма EET гарантируют, что блокада sEH лекарствами может лишь умеренно повышать уровни EET in vivo.[14]

Биологические эффекты

Как правило, EET вызывают:

Другие эффекты специфичны для определенных ячеек или мест; EETs:

Диоловые метаболиты EET, то есть diHETrE (также называемые DHET), в большинстве систем обладают относительно небольшой активностью или не имеют активности по сравнению с EET. Однако:

  • В хемотаксис ответ человеческих моноцитов на моноцит хемотаксический белок 1) in vivo и in vitro, по-видимому, зависит от генерации EET и превращения этих EET в diHETrE.[13]
  • Некоторые diHETrE расширяют коронарные артерии человека с эффективностью, приближающейся к EETs.[20]
  • 11,12-diHETrE, но не 11,12-EET, по-видимому, поддерживает созревание линии миелоцитов (т. Е. Поддерживает Миелопоэз ) у мышей и для продвижения определенных типов ангиогенез у мышей и Данио.[21]
  • В противоположность противовоспалительному действию EET, diHETrE могут оказывать провоспалительное действие.[22]

Клиническое значение

Регулирование кровяного давления

Что касается регуляции артериального давления, а также регуляции почками абсорбции соли и воды (что способствует регуляции артериального давления), EETS является противовесом другому метаболиту арахидоновой кислоты, производному CYP, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-НЕТЕ). У людей основными CYP, производящими 20-HETE, являются: CYP4A11, CYP4F2, и CYP4F3. В моделях на животных 20-HETE повышает кровяное давление за счет сокращения артерий и стимулирования почки к реабсорбции соли и воды для увеличения внутрисосудистого объема (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). EET имеют противоположный эффект. Это один из видов Гиперполяризующий фактор эндотелия, то есть вещество и / или электрический сигнал, синтезируемый или генерируемый и высвобождаемый из эндотелия сосудов, который гиперполяризует близлежащие клетки гладких мышц сосудов. Это заставляет эти клетки расслабляться и тем самым снижает кровяное давление. В моделях на животных (в основном на грызунах) EET расширяют резистивные артерии меньшего размера, вызывающие гипертензию, а также сердечные и почечные артерии. Они вызывают гиперполяризацию гладких мышц, открывая гладкие мышцы сосудов. активированные кальцием калиевые каналы с большой проводимостью, открывая определенные гладкие мышцы сосудов переходные потенциальные каналы рецепторов, или облегчая движение возбуждающих сигналов через щелевые соединения между эндотелием и гладкими мышцами или между гладкими мышцами.[6][9] Фактический механизм (ы), вовлеченный в эти вызванные EET эффекты, полностью не выяснен, хотя некоторые исследования предполагают связывание EET с неидентифицированным Рецептор клеточной поверхности и / или Белок GS -связанный Рецептор, связанный с G-белком чтобы инициировать сигнальный путь (пути), ведущий к указанным изменениям канала и щелевого соединения.[6][9] Что касается почек, исследования на грызунах показывают, что 20-HETE увеличивает реабсорбцию натрия и воды, в то время как EET, которые образуются в проксимальных канальцах и кортикальных собирательных протоках, уменьшают перенос ионов натрия и воды в обоих участках, подавляя почки. Натрий-водородный антипортер (т.е. обменник Na + / H +) и / или Эпителиальные натриевые каналы.[23] Мыши, лишенные генов Cyp2c44 или Cyp4ac44, продуцирующих EET (по нокаут гена ) развивают гипертонию при диете с высоким содержанием натрия или калия.[23] Эти и большое количество других исследований, включенных в процитированные ссылки, предполагают, что EETs влияют на контроль по крайней мере некоторых форм гипертонии у грызунов.

У людей производство EETs эндотелием сосудов связано в основном с CYP2C9, и многочисленные непрямые исследования показали, что эпоксигеназа CYP, возможно, CYP2C9, участвует в производстве продукта, вызывающего вазодилатацию. Эти исследования показывают, что селективные (но не полностью специфические) препараты, ингибирующие эпоксигеназу CYP, снижают вазодилатационные реакции человека, вызываемые вазодилататорами. брадикинин, ацетилхолин, и метахолин; это говорит о том, что эти вазодилататоры действуют путем стимуляции выработки EET. Исследования на людях также показывают, что пациенты европеоидной расы, но не афроамериканцы с Lys55Arg однонуклеотидный полиморфизм Вариант фермента, инактивирующего полиненасыщенные жирные эпоксиды, sEH, экспрессирует гиперактивный sEH и демонстрирует сниженные ответы вазодилатации на брадикинин. Другие исследования показывают, что женщины с гипертония, вызванная беременностью и предметы с Реноваскулярная гипертензия демонстрируют низкие уровни ETE в плазме.[9] Наконец, было показано, что 11,12-EET расслабляет внутреннюю молочную артерию у женщин, что указывает на то, что по крайней мере этот EET оказывает прямое сосудорасширяющее действие у людей.[9] С другой стороны, несколько исследований на людях с однонуклеотидный полиморфизм в генах CYP epxoygenase дали отрицательные или запутанные результаты. Самый распространенный вариант CYP2J2, rs890293,[24] аналогичные противоречивые или отрицательные результаты сообщаются в исследованиях rs11572082 (Arg1391Lys)[25] вариант CYP2C8 и rs1799853 (Arg144Cys)[26] и rs1057910 (Ile359Leu)[27] варианты CYP2C9, каждый из которых кодирует эпоксигеназу с пониженной активностью метаболизма арахидоновой кислоты и образования EET.[28]

Хотя многие из процитированных исследований предполагают, что один или несколько EET, высвобождаемых эндотелиальными клетками сосудов, ответственны за действие вазодилататоров и что дефицит продукции EET или чрезмерная инактивация EET с помощью sEH лежат в основе определенных типов гипертонии у людей, они не являются окончательный. Они не исключают возможность того, что другие эпоксиды полиненасыщенных жирных кислот, такие как производные эйкозатетраеновой, докозатетраеновой или линолевой кислот, производятся CYP2C9 или другими эпоксигеназами CYP (см. эпоксигеназа ) в малой или большой степени способствуют реакции расширения сосудов и этим действием способствуют притоку крови к тканям и действуют при снижении высокого кровяного давления. Более того, генетические исследования, проведенные на сегодняшний день на вариантах SNP, не дают убедительных доказательств антигипертензивной роли EET или EET-образующих эпоксигеназ у людей. Недавно разработанные лекарственные средства, которые являются метаболически стабильными аналогами EET и тем самым имитируют действие EET, или, альтернативно, лекарства, которые ингибируют sEH и тем самым повышают уровни EET, находятся в Доклиническая разработка этап лечения гипертонии человека.[29] Тестирование их полезности при лечении гипертонии у человека затруднено из-за: 1) большое количество эпоксигеназ CYP вместе с их различным тканевым распределением и чувствительностью к ингибиторам лекарств; 2) разнообразие EET, производимых эпоксигеназами CYP, некоторые из которых различаются по активности; 3) разнообразие субстратов жирных кислот, метаболизируемых эпоксигеназами CYP, некоторые из которых превращаются в эпоксиды (например, эпоксидные метаболиты линолевой, докозагексаеновой, эйкозапентаеновой кислот) с активностью, отличной от EET, или даже могут быть явно токсичными для человека (см. Коронаровая кислота ); 4) производные sEH дигидроксиметаболиты EET, некоторые из которых обладают сильным вазодилатирующим действием в определенных сосудистых сетях у грызунов и, следовательно, потенциально у людей; и 5) неспецифичность и побочные эффекты последних препаратов.[30][31][32]

Как указано на веб-сайте ClinicalTrials.gov, Национальные институты здоровья - спонсируемое спонсором клиническое исследование под названием «Оценка ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и средней гипертензией и нарушенной толерантностью к глюкозе» не было завершено или о нем не сообщалось, хотя оно началось в 2009 году.[33]

Сердечное заболевание

Как указано в другом месте на этой странице, EET подавляют воспаление, подавляют сгусток крови образование, подавление тромбоцит активация, расширение кровеносных сосудов, включая коронарные артерии, уменьшить некоторые типы гипертония, стимулируют выживание клеток эндотелия сосудов и сердечной мышцы путем ингибирования апоптоз, способствовать росту кровеносных сосудов (т.е. ангиогенез ) и стимулируют миграцию гладкомышечных клеток; эти действия могут защитить сердце. Действительно, исследования in vivo животных и in vitro модельных систем животных и человека показывают, что ETE снижают инфаркт (то есть поврежденной ткани), уменьшают сердечные аритмии и улучшают силу сокращения левого желудочка сразу после блокады кровотока в коронарной артерии в моделях ишемии на животных.реперфузионная травма; EET также уменьшают размер увеличения сердца, которое происходит спустя долгое время после этих травм, вызванных экспериментом.[34]

Люди с установленным ишемическая болезнь сердца имеют более высокие уровни EET в плазме и более высокое соотношение 14,15-EET к 14,15-diHETrE (14,15-diHETrE - менее активный или неактивный метаболит 14,15-EET). Это говорит о том, что EET играют защитную роль в этих условиях и что эти изменения в плазме были результатом снижения сердечной sEH активности. Более того, ишемическая болезнь сердца Пациенты, у которых были более низкие уровни соотношений EETs / 14,15-di-ETE, демонстрировали доказательства худшего прогноза, основанного на наличии плохих прогностических показателей, курении сигарет, ожирении, старости и повышении маркеров воспаления.[3][34]

Инсульты и судороги

Косвенные исследования на животных моделях показывают, что EET обладают защитным действием в удары (то есть церебровазулярные аварии). Таким образом, ингибиторы sEH и sEH-Джин нокаут было показано, что они уменьшают повреждение мозга, которое происходит в нескольких различных моделях ишемический приступ; этот защитный эффект появляется из-за снижения системного кровяного давления и поддержания кровотока в ишемизированных областях мозга за счет расширения артериол как предполагаемого следствия ингибирования деградации EET (и / или эпоксидов других жирных кислот).[35] Мыши с нокаутом sEH-гена также были защищены от повреждения мозга, которое последовало за индуцированными:субарахноидальное кровоизлияние; этот защитный эффект появился из-за уменьшения отека мозга, что также предполагалось из-за увеличения периода полураспада EET.[35] Было показано, что уровни 14,15-EET повышены в спинномозговая жидкость людей, страдающих субарахноидальным кровоизлиянием.[35][36]

Ингибиторы сЭГ и нокаут гена также снижают количество и тяжесть Эпилептические припадки в нескольких моделях животных; Предполагается, что этот эффект обусловлен действием EET (и других эпоксидных жирных кислот) на уменьшение изменений мозгового кровотока и уменьшение продукции нейронов Нейроактивные стероиды, уменьшая нейровоспаление,[35][37]

Портальная гипертензия

Портальная гипертензия или венозная гипертензия печеночная портальная система кровотока определяется как увеличение портального давления выше нормальных значений 10 Миллиметр ртутного столба.[19] Это серьезное, иногда опасное для жизни осложнение различных заболеваний, например, печени. цирроз, фиброз печени, массивный Жирная печень, тромбоз воротной вены, печень шистосомоз, массивное поражение печени в милиарный туберкулез или саркоидоз, и обструкция венозного контура на любом уровне между печенью и правыми отделами сердца (см. Портальная гипертензия ). Сокращение сосудов в портальной системе опосредуется несколькими факторами: оксид азота, монооксид углерода, простациклин я2, и Гиперполяризующие факторы эндотелия (EDHF). EDHF включают эндотелин, ангиотензин II, тромбоксан А2, определенный лейкотриены, и EET. При портальной гипертензии эндотелий воротной вены, по-видимому, дисфункциональный, поскольку он чрезмерно продуцирует EDHF.[38] EET, особенно 11,12-EET, совершенно по-разному влияют на Синусоидальная печень вен, чем на артериях Систематическая циркуляция: они сужают синусоиды.[39] Сообщается, что уровни EET в плазме и печени пациентов с циррозом и портальной гипертензией повышены по сравнению с нормальными субъектами.[19][38][40] Эти и другие находки привели к предположению, что EET, происходящие из портального эндотелия, возможно, действующие в сотрудничестве с другим EDHF, эндотелином, вносят вклад в портальную гипертензию.[19][40]

Рак

Вынужденная сверхэкспрессия CYP2J2 или добавление EET к культивированным клеткам плоскоклеточного рака полости рта человека Tca-8113, рак легких Ячейки A549 и NCL-H446 клетки HepG2 раковые клетки печени, LS-174 клетки рака толстой кишки, SiHa раковые клетки шейки матки, U251 глиобластома раковые клетки, ScaBER раковые клетки мочевого пузыря и K562 эритролейкоз и HL-60 промиелоцит лейкозные раковые клетки крови вызвали увеличение их выживаемости и размножения.[41][42] Предполагаемые ингибиторы CYP2J2 подавляют рост в культуре нескольких линий раковых клеток человека, которые экспрессируют относительно высокие уровни CYP2J2, а именно клеток Tca-8113, HeLa клеточные линии шейки матки, A549 клетки MDA-MB-435 клетки груди и HepG2 клетки, но они не оказывали значительного ингибирующего действия на две клеточные линии, которые мало экспрессировали CYP2J2 или не экспрессировали его.[43] Предполагаемый ингибитор CYPJ2 также подавлял рост человека. K562 эритролейкоз в мышей модели, а также роста клеток лимфомы мыши el4 у мышей, которые были вынуждены сверхэкспрессировать клетки CYP2J2 в их сосудистом эпителии. Принудительная экспрессия CYP2J2 также усиливается, в то время как принудительное ингибирование его экспрессии (с использованием Малая интерферирующая РНК ) снижена выживаемость, рост и метастазирование MDA-MB-231 клетки карциномы груди человека в мышиной модели и аналогичным образом увеличивают или снижают, соответственно, выживаемость и рост этих клеток в культуре.[44] Дальнейшие исследования показали, что экспрессия CYP2J2 была увеличена в злокачественных клетках по сравнению с соседними нормальными клетками в следующих образцах, взятых у людей, страдающих: плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома типы рак пищевода и рак легких, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак желудка, рак печени, и аденокарцинома толстой кишки; этот CYP также был высоко экспрессирован в злокачественных клетках пациентов с острым лейкозом, хроническим лейкозом и лимфомой.[45] Как группа, пациенты с этими видами рака показали повышенные уровни EET в образцах мочи и крови.[45]

Исследования эпоксигеназ CYP не ограничивались подсемейством CYP2J. Снижение экспрессии CYP3A4 или CYP2C с помощью малой интерферирующей РНК подавляет рост культивируемых MCF7, T47D и клетки рака молочной железы человека MDA-MB-231; в этих исследованиях 14,15-EET стимулировали распространение культивируемых MCF7 клетки, снижение экспрессии CYP3A4 методами малой интерференционной РНК, ингибировало пролиферацию этих клеток, а 14,15-ETE обращал эффект интерференции CYP3A4; в других исследованиях принудительная сверхэкспрессия CYP3A4 стимулировала рост рака печени человека (гепатома ) клеточная линия Hep3.[42][46] При раке груди у человека уровни не только CYP2J2, но также CYP2C8 и CYP2C9 оказываются повышенными, в то время как уровни sEH кажутся пониженными при злокачественных новообразованиях по сравнению с соседними нормальными тканями; связанные с этим открытием, уровни 14,15-EET, а также уровни 14,15-EET плюс 14,15-дигидрокси-EET были значительно выше в злокачественных клетках по сравнению с доброкачественными клетками, а также уровни белков CYP2C8 и CYP2C9 положительно коррелировали, а уровни sEH отрицательно коррелировали со скоростью пролиферации опухолевых клеток, определяемой их Ki67 уровни, в то время как уровни CYP2J2 положительно коррелировали с более плохим прогнозом, поскольку прогнозируемая гистологическая степень опухоли и размер опухоли.[47]

Приведенные данные свидетельствуют о том, что различные эпоксигеназы CYP вместе с метаболитами эпоксида, которые они вырабатывают, способствуют росту и распространению различных типов рака у животных и людей. Их эффекты могут отражать способность метаболитов эпоксида стимулировать пролиферацию и выживание раковых клеток-мишеней, но, возможно, также стимулировать эти клетки к запуску нового капиллярного образования (см. ангиогенез # Ангиогенез опухоли ), вторгаются в новые ткани и метастазировать.[6][42][47]

Серия препаратов, полученных из Терфенадин было показано, что он ингибирует CYP2J2 и подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз различных типов линий раковых клеток человека в культуре, а также в моделях на животных.[47] Однако о клинических исследованиях, нацеленных на эпоксигеназы и EET из CYP и успешно подавляющих рак у людей, не сообщалось.

Проангиогенные и опухолевые эффекты EETs приписываются последующим циклооксигеназа (COX) -производные метаболиты. Двойные ингибиторы sEH / COX или ингибиторы sEH с добавлением усиленного омега-3 жирные кислоты диета и обедненный омега-6 жирная кислота Было показано, что диета вызывает значительные антиангиогенные эффекты и замедляет рост опухоли.[48]

Воспаление

Исследования in vitro и на моделях животных показывают, что EET обладают противовоспалительное средство активность, направленная на уменьшение, устранение и ограничение повреждений, вызванных воспалением. Большинство этих исследований были сосредоточены на распространении лейкоциты, эндотелий кровеносных сосудов и закупорка кровеносных сосудов из-за патологического свертывания крови. EETs а) подавляют экспрессию эндотелиальных клеток сосудов Молекулы клеточной адгезии такие как VCAM-1, ICAM-1, и E-selectin тем самым ограничивая циркуляцию лейкоциты от прилипания к эндотелию кровеносных сосудов и миграции через этот эндотелий в ткани; 2) подавлять экспрессию и активность циклооксигеназа-2 в крови моноциты тем самым снижая выработку провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты, таких как простагландин E2; 3) подавляют агрегацию тромбоцитов, тем самым уменьшая тромб (т.е. образование сгустка крови); 4) продвигать фибринолиз тем самым растворяя тромбы; и 5) подавляют пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, тем самым уменьшая кровеносные сосуды гипертрофия и сужение.[3][49]

Диабет, неалкогольная жировая болезнь печени и заболевание почек.

EET, фармакологическое ингибирование sEH и / или ингибирование экспрессии sEH усиливают действие инсулина на ткани животных in vitro и оказывают защитное действие в отношении уменьшения резистентности к инсулину, а также многих неврологических и почечных осложнений диабета в различных моделях диабета на животных; исследования показывают, что EET оказывают положительное влияние на Диабет I типа а также Сахарный диабет II типа.[50] Эти вмешательства также дали положительные результаты на животных моделях неалкогольная жировая болезнь печени и некоторые типы заболеваний почек, связанных с воспалением, включая хроническое заболевание почек, ишемию-реперфузию почек и поликистоз почек.[23][51][50] Защитная роль EET при этих модельных заболеваниях на животных может отражать, по крайней мере частично, их противовоспалительное действие.[50]

Боль

Было показано, что EET обладают антигипералгезическим и обезболивающим действием на нескольких моделях боли на животных, включая Ноцицепция в результате повреждения тканей, воспаление, и Периферическая невропатия (также см Невропатическая боль ) включая боль, вторичную по отношению к экспериментально вызванной Сахарный диабет у мышей.[13][52][50] Эпоксиды омега-3 жирных кислот кажутся гораздо более сильными и более активными в облегчении боли, чем EET (см. эпоксидокозапентаеновая кислота ).[13]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j Бор WF (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход. Elsevier / Saunders. п. 108. ISBN  1-4160-2328-3.
  2. ^ Спектор А.А., Фанг X, Снайдер Г.Д., Вайнтрауб Н.Л. (январь 2004 г.). «Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET): метаболизм и биохимическая функция». Прогресс в исследованиях липидов. 43 (1): 55–90. Дои:10.1016 / S0163-7827 (03) 00049-3. PMID  14636671.
  3. ^ а б c Такконелли С., Патриньяни П. (2014). «Внутри эпоксиэйкозатриеновой кислоты и сердечно-сосудистых заболеваний». Границы фармакологии. 5: 239. Дои:10.3389 / fphar.2014.00239. ЧВК  4226225. PMID  25426071.
  4. ^ а б c d е ж Спектор А.А., Ким Х.Й. (апрель 2015 г.). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 356–65. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.07.020. ЧВК  4314516. PMID  25093613.
  5. ^ а б c Шахаби П., Сиест Г., Мейер У.А., Висвикис-Сиест С. (ноябрь 2014 г.). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: вариабельность экспрессии и роль в заболеваниях, связанных с воспалением». Фармакология и терапия. 144 (2): 134–61. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2014.05.011. PMID  24882266.
  6. ^ а б c d е Флеминг I (2014). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры. 66 (4): 1106–40. Дои:10.1124 / пр.113.007781. PMID  25244930.
  7. ^ Паниграхи Д., Грин Э. Р., Поцци А., Ван Д. В., Зельдин, округ Колумбия (2011). «Передача сигналов EET при раке». Отзывы о метастазах рака. 30 (3–4): 525–40. Дои:10.1007 / s10555-011-9315-у. ЧВК  3804913. PMID  22009066.
  8. ^ Аяджики, К; Fujioka, H; Тода, N; Окада, S; Minamiyama, Y; Имаока, S; Funae, Y; Ватанабэ, S; Накамура, А; Окамура, Т. (2003). «Посредничество метаболита (ов) арахидоновой кислоты, продуцируемого эндотелиальным цитохромом P-450 3A4 в артериальной релаксации обезьян». Исследования гипертонии. 26 (3): 237–43. Дои:10.1291 / hypres.26.237. PMID  12675279.
  9. ^ а б c d е ж Ян Л., Мяки-Петая К., Чериян Дж., Макинери К., Уилкинсон И.Б. (июль 2015 г.). «Роль эпоксиэйкозатриеновой кислоты в сердечно-сосудистой системе». Британский журнал клинической фармакологии. 80 (1): 28–44. Дои:10.1111 / bcp.12603. ЧВК  4500322. PMID  25655310.
  10. ^ а б Harris TR, Hammock BD (сентябрь 2013 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: структура, экспрессия и делеция гена». Ген. 526 (2): 61–74. Дои:10.1016 / j.gene.2013.05.008. ЧВК  3733540. PMID  23701967.
  11. ^ Frömel T, Fleming I (май 2015 г.). «Что случилось с эпоксиэйкозатриеновым кислотоподобным фактором гиперполяризации эндотелия? Идентификация новых классов липидных медиаторов и их роль в гомеостазе сосудов». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 22 (14): 1273–92. Дои:10.1089 / ars.2014.6150. PMID  25330284.
  12. ^ Беллиен Дж., Джоаннидес Р. (март 2013 г.). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 61 (3): 188–96. Дои:10.1097 / FJC.0b013e318273b007. PMID  23011468.
  13. ^ а б c d е ж Вагнер К., Вито С., Инчеоглу Б., Hammock BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов». Простагландины и другие липидные медиаторы. 113-115: 2–12. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. ЧВК  4254344. PMID  25240260.
  14. ^ а б Мориссо, К; Гамак, Б. Д. (2013). «Влияние растворимой эпоксидгидролазы и эпоксиэйкозаноидов на здоровье человека». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 53: 37–58. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-011112-140244. ЧВК  3578707. PMID  23020295.
  15. ^ Томсон С.Дж., Аскари А., Бишоп-Бейли Д. (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновой кислоты». Международный журнал сосудистой медицины. 2012: 605101. Дои:10.1155/2012/605101. ЧВК  3405717. PMID  22848834.
  16. ^ Nithipatikom K, Moore JM, Isbell MA, Falck JR, Gross GJ (август 2006 г.). «Эпоксиэйкозатриеновые кислоты в кардиопротекции: ишемическое или реперфузионное повреждение». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 291 (2): H537-42. Дои:10.1152 / ajpheart.00071.2006. PMID  16473964.
  17. ^ Джин Л., Фосс CE, Чжао X, Mills TM, Ван М. Х., McCluskey LP, Yaddanapud GS, Falck JR, Imig JD, Webb RC (март 2006 г.). «Эпоксигеназы цитохрома P450 обеспечивают новый механизм эрекции полового члена». Журнал FASEB. 20 (3): 539–41. Дои:10.1096 / fj.05-4341fje. PMID  16415108.
  18. ^ Ng VY, Huang Y, Reddy LM, Falck JR, Lin ET, Kroetz DL (июль 2007 г.). «Эйкозаноиды цитохрома P450 являются активаторами рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом». Метаболизм и утилизация лекарств. 35 (7): 1126–34. Дои:10.1124 / dmd.106.013839. PMID  17431031.
  19. ^ а б c d Сасердоти Д., Пеше П., Ди Пасколи М., Брокко С., Чеккетто Л., Болоньези М. (июль 2015 г.). «Метаболиты арахидоновой кислоты и эндотелиальная дисфункция портальной гипертензии». Простагландины и другие липидные медиаторы. 120: 80–90. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2015.05.008. PMID  26072731.
  20. ^ Томсон С.Дж., Аскари А., Бишоп-Бейли Д. (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновой кислоты». Международный журнал сосудистой медицины. 2012: 605101. Дои:10.1155/2012/605101. ЧВК  3405717. PMID  22848834.
  21. ^ Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры. 66 (4): 1106–40. Дои:10.1124 / пр.113.007781. PMID  25244930.
  22. ^ Morisseau C, Hammock BD (2013). «Влияние растворимой эпоксидгидролазы и эпоксиэйкозаноидов на здоровье человека». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 53: 37–58. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-011112-140244. ЧВК  3578707. PMID  23020295.
  23. ^ а б c Fan F, Muroya Y, Роман RJ (янв 2015). «Эйкозаноиды цитохрома P450 при гипертонии и почечной недостаточности». Текущее мнение в нефрологии и гипертонии. 24 (1): 37–46. Дои:10.1097 / MNH.0000000000000088. ЧВК  4260681. PMID  25427230.
  24. ^ Беллиен Дж., Джоаннидес Р. (март 2013 г.). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 61 (3): 188–96. Дои:10.1097 / FJC.0b013e318273b007. PMID  23011468.
  25. ^ https://www.pharmgkb.org/variant/rs11572082
  26. ^ "rs1799853 в chr10: 96702047 в CYP2C9". ФармГКБ.
  27. ^ "rs1057910 в chr10: 96741053 в CYP2C9". ФармГКБ.
  28. ^ Фава С., Риччи М., Меландер О., Минуз П. (2012). «Гипертония, риск сердечно-сосудистых заболеваний и полиморфизм генов, контролирующих путь цитохрома P450 арахидоновой кислоты: зависимость от пола?» (PDF). Простагландины и другие липидные медиаторы. 98 (3–4): 75–85. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.11.007. PMID  22173545.
  29. ^ Беллиен Дж., Джоаннидес Р. (март 2013 г.). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 61 (3): 188–96. Дои:10.1097 / FJC.0b013e318273b007. PMID  23011468.
  30. ^ Konkel A, Schunck WH (январь 2011 г.). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1814 (1): 210–22. Дои:10.1016 / j.bbapap.2010.09.009. PMID  20869469.
  31. ^ Беллиен Дж., Джоаннидес Р. (март 2013 г.). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 61 (3): 188–96. Дои:10.1097 / FJC.0b013e318273b007. PMID  23011468.
  32. ^ Лазаар А.Л., Ян Л., Бордли Р.Л., Гойал Н.С., Робертсон Дж., Болдуин С.Дж., Ньюби Д.Е., Уилкинсон И.Б., Тал-Сингер Р., Майер Р.Дж., Чериян Дж. (Декабрь 2015 г.). «Фармакокинетика, фармакодинамика и профиль побочных эффектов GSK2256294, нового растворимого ингибитора эпоксидгидролазы». Британский журнал клинической фармакологии. 81 (5): 971–9. Дои:10.1111 / bcp.12855. ЧВК  4834590. PMID  26620151.
  33. ^ Номер клинического исследования NCT00847899 для «Оценка ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и средней гипертензией и нарушенной толерантностью к глюкозе» в ClinicalTrials.gov
  34. ^ а б Они-Орисан А., Альсале Н., Ли Ч. Р., Зеуберт Дж. М. (сентябрь 2014 г.). «Эпоксиэйкозатриеновые кислоты и кардиопротекция: путь к трансляции». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 74: 199–208. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2014.05.016. ЧВК  4115045. PMID  24893205.
  35. ^ а б c d Хуанг Х., Аш-Шабравей М., Ван М. Х. (январь 2016 г.). «Эйкозаноиды, производные циклооксигеназы и цитохрома Р450, при инсульте». Простагландины и другие липидные медиаторы. 122: 45–53. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2015.12.007. ЧВК  4779674. PMID  26747234.
  36. ^ Силер Д.А., Берлоу Ю.А., Кукино А., Дэвис К.М., Нельсон Дж. У., Граф М. Р., Оно Х., Сетас Дж. С., Пайк М., Алкаед Нью-Джерси (июль 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза при гидроцефалии, отеке мозга и сосудистом воспалении после субарахноидального кровоизлияния». Инсульт: журнал церебрального кровообращения. 46 (7): 1916–22. Дои:10.1161 / STROKEAHA.114.008560. ЧВК  4480190. PMID  25991416.
  37. ^ Hung YW, Hung SW, Wu YC, Wong LK, Lai MT, Shih YH, Lee TS, Lin YY (январь 2015 г.). «Активность растворимой эпоксидгидролазы регулирует воспалительные реакции и возникновение припадков в двух моделях височной эпилепсии на мышах». Мозг, поведение и иммунитет. 43: 118–29. Дои:10.1016 / j.bbi.2014.07.016. PMID  25135858.
  38. ^ а б Sacerdoti D, Mania D, Jiang H, Pesce P, Gaiani S, Gatta A, Bolognesi M (2012). «Увеличенные EET участвуют в дисфункции периферического эндотелия при циррозе». Простагландины и другие липидные медиаторы. 98 (3–4): 129–32. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.12.008. ЧВК  4547526. PMID  22245571.
  39. ^ Sacerdoti D, Gatta A, McGiff JC (октябрь 2003 г.). «Роль цитохром P450-зависимых метаболитов арахидоновой кислоты в физиологии и патофизиологии печени». Простагландины и другие липидные медиаторы. 72 (1–2): 51–71. Дои:10.1016 / с1098-8823 (03) 00077-7. PMID  14626496.
  40. ^ а б Sacerdoti D, Jiang H, Gaiani S, McGiff JC, Gatta A, Bolognesi M (2011). «11,12-EET увеличивает порто-синусоидальное сопротивление и может играть роль в эндотелиальной дисфункции портальной гипертензии». Простагландины и другие липидные медиаторы. 96 (1–4): 72–5. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.08.002. ЧВК  4540347. PMID  21856435.
  41. ^ Цзян Дж.Г., Чен К.Л., Кард Дж.В., Ян С., Чен Дж.Х., Фу ХН, Нин Ю.Г., Сяо Х, Зельдин, округ Колумбия, Ван Д.В. (2005). «Цитохром P450 2J2 способствует неопластическому фенотипу клеток карциномы и активируется в опухолях человека». Исследования рака. 65 (11): 4707–15. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4173. PMID  15930289.
  42. ^ а б c Паниграхи Д., Грин Э. Р., Поцци А., Ван Д. В., Зельдин, округ Колумбия (2011). «Передача сигналов EET при раке». Отзывы о метастазах рака. 30 (3–4): 525–40. Дои:10.1007 / s10555-011-9315-у. ЧВК  3804913. PMID  22009066.
  43. ^ Чен, К; Li, G; Ляо, Вт; Ву, Дж; Лю, L; Сумасшедший; Чжоу, Дж; Эльбекай, Р. Х .; Един, М.Л .; Зельдин, Д. С .; Ван, Д. В. (2009). «Селективные ингибиторы CYP2J2, родственные терфенадину, проявляют сильную активность против рака человека in vitro и in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 329 (3): 908–18. Дои:10.1124 / jpet.109.152017. ЧВК  2683771. PMID  19289568.
  44. ^ Чен, К; Wei, X; Рао, X; Ву, Дж; Ян, S; Чен, Ф; Сумасшедший; Чжоу, Дж; Dackor, R.T .; Зельдин, Д. С .; Ван, Д. В. (2011). «Цитохром P450 2J2 высоко экспрессируется при гематологических злокачественных заболеваниях и способствует росту опухолевых клеток». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 336 (2): 344–55. Дои:10.1124 / jpet.110.174805. ЧВК  3033713. PMID  21030485.
  45. ^ а б Сюй, Х; Zhang, X. A .; Ван, Д. В. (2011). «Роль эпоксигеназ и метаболитов CYP450, эпоксиэйкозатриеновых кислот при сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваниях». Расширенные обзоры доставки лекарств. 63 (8): 597–609. Дои:10.1016 / j.addr.2011.03.006. PMID  21477627.
  46. ^ Mitra, R; Guo, Z; Милани, М; Месарос, С; Родригес, М; Nguyen, J; Луо, X; Кларк, Д; Ламба, Дж; Schuetz, E; Доннер, Д. Б.; Puli, N; Falck, J. R .; Capdevila, J; Гупта, К; Blair, I.A .; Поттер, Д. А. (2011). «CYP3A4 опосредует рост клеток рака молочной железы, положительных по рецепторам эстрогена, частично путем индукции ядерной транслокации фосфо-Stat3 посредством биосинтеза (±) -14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты (EET)». Журнал биологической химии. 286 (20): 17543–59. Дои:10.1074 / jbc.M110.198515. ЧВК  3093829. PMID  21402692.
  47. ^ а б c Чен Ц., Ван Д.В. (2015). «Роль эпоксигеназы семейства цитохрома P450-CYP2 в воспалении и раке». В Hardwick JP (ред.). Функция цитохрома P450 и его фармакологическая роль при воспалении и раке. Успехи фармакологии. 74. С. 193–221. Дои:10.1016 / bs.apha.2015.04.005. ISBN  9780128031193. PMID  26233908.
  48. ^ Сингх, Налин; Гамак, Брюс (30 марта 2020 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза». В Офферманне, Стефан; Розенталь, Уолтер (ред.). Энциклопедия молекулярной фармакологии. Спрингер, Чам. Дои:10.1007/978-3-030-21573-6. ISBN  978-3-030-21573-6.
  49. ^ Томсон С.Дж., Аскари А., Бишоп-Бейли Д. (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновой кислоты». Международный журнал сосудистой медицины. 2012: 605101. Дои:10.1155/2012/605101. ЧВК  3405717. PMID  22848834.
  50. ^ а б c d Хэ Дж, Ван Си, Чжу Й, Ай Д (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний». Журнал Диабета. 8 (3): 305–13. Дои:10.1111/1753-0407.12358. PMID  26621325.
  51. ^ Sacerdoti D, Gatta A, McGiff JC (октябрь 2003 г.). «Роль цитохром P450-зависимых метаболитов арахидоновой кислоты в физиологии и патофизиологии печени». Простагландины и другие липидные медиаторы. 72 (1–2): 51–71. Дои:10.1016 / с1098-8823 (03) 00077-7. PMID  14626496.
  52. ^ Пилларисетти С., Ханна I (2012). «Нацеленность на растворимую эпоксидгидролазу при воспалении и боли - обзор фармакологии и ингибиторов». Мишени для лекарств от воспаления и аллергии. 11 (2): 143–58. Дои:10.2174/187152812800392823. PMID  22280237.