TRPC - Википедия - TRPC

TRPC это семья переходный рецепторный потенциал катионные каналы у животных.

Каналы TRPC образуют подсемейство каналов у людей, наиболее тесно связанных с дрозофила Каналы ГТО. Конструктивно представители этого семейства обладают рядом схожих характеристик, в том числе 3 или 4 анкирин повторы рядом с N-концом и мотив TRP-бокса, содержащий инвариантную последовательность EWKFAR на проксимальном C-конце. Эти каналы неизбирательно проницаемы для катионов, причем преобладание кальция над натрием варьируется среди различных членов. Многие из субъединиц канала TRPC могут собираться вместе.[1]Преобладающие каналы TRPC у млекопитающих мозг являются TRPC 1,4 и 5, и они плотно экспрессируются в кортиколимбических областях мозга, как гиппокамп, префронтальная кора и боковая перегородка.[2][3] Эти 3 канала активируются метаботропный рецептор глутамата 1 агонист дигидроксифенилглицин.[2]

Как правило, каналы TRPC могут быть активированы фосфолипаза C стимуляция, при этом некоторые члены также активируются диацилглицерин. Есть по крайней мере одно сообщение о том, что TRPC1 также активируется растяжением мембраны, а каналы TRPC5 активируются внеклеточным восстановлением. тиоредоксин.[4]

Уже давно предполагается, что каналы TRPC лежат в основе активированные каналы высвобождения кальция наблюдается во многих типах клеток.[5] Эти каналы открываются из-за истощения внутриклеточных запасов кальция. Два других белка, молекулы взаимодействия стромы (STIMs) и Orais, однако, совсем недавно были вовлечены в этот процесс. STIM1 и TRPC1 могут собираться вместе, что усложняет понимание этого явления.[1]

TRPC6 участвует в позднем начале болезни Альцгеймера.[6]

Роль в кардиомиопатиях

Исследование роли каналов TRPC в кардиомиопатии все еще продолжается. Усиление TRPC1, TRPC3, и TRPC6 гены видны при сердечных заболеваниях, включая фибробласт формирование и сердечно-сосудистые заболевания. Предполагается, что каналы TRPC реагируют на перегрузку гормональной и механической стимуляции при сердечно-сосудистых заболеваниях, способствуя патологическому ремоделированию сердца.[7]

Каналы TRPC1 активируются рецепторами, связанными с фосфолипаза C (PLC), механическая стимуляция и истощение внутриклеточных запасов кальция. Каналы TRPC1 находятся на кардиомиоциты, гладкая мышца, и эндотелиальные клетки.[7] При стимуляции этих каналов при сердечно-сосудистых заболеваниях наблюдается увеличение гипертония и сердечные гипертрофия.[7] Каналы TRPC1 опосредуют пролиферацию гладких мышц в присутствии патологических стимулов, которые способствуют гипертонии. У мышей с гипертрофией миокарда наблюдается повышенная экспрессия TRPC1. Делеция гена TRPC1 у этих мышей приводила к снижению гипертрофии при стимуляции гипертрофическими стимулами, из чего следует, что TRPC1 играет роль в прогрессировании гипертрофии сердца.[7]

Каналы TRPC3 и TRPC6 активируются стимуляцией PLC и диацилглицерин (DAG) производство.[7] Оба эти типа каналов TRPC играют роль в сердечной гипертрофии и сосудистых заболеваниях, таких как TRPC1. Кроме того, TRPC3 активируется в предсердиях пациентов с мерцательная аритмия (AF).[8] TRPC3 регулирует ангиотензин II -индуцированная гипертрофия сердца, которая способствует образованию фибробласты. Накопление фибробластов в сердце может проявляться в ФП. Эксперименты, блокирующие TRPC3, показывают уменьшение образования фибробластов и снижение чувствительности к AF.[8]

Каналы TRPC1, TRPC3 и TRPC6 все участвуют в гипертрофии сердца. Механизм того, как каналы TRPC способствуют гипертрофии сердца, заключается в активации кальциневрин путь и нижестоящий фактор транскрипции ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT).[9]

Патологический стресс или гипертрофические агонисты вызывают Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR) и активирует ПЛК для формирования DAG и инозитолтрифосфат (IP3).[9]IP3 способствует высвобождению внутренних запасов кальция и притоку кальция через TRPC. Когда внутриклеточный кальций достигает порогового значения, он активирует путь кальциневрин / NFAT. DAG напрямую активирует путь кальциневрин / NFAT.[9]NFAT перемещать в ядро ​​и индуцируют транскрипцию большего количества генов TRPC. Это создает положительный отзыв петля, приводящая к состоянию гипертрофической экспрессии генов и, следовательно, к сердечному росту и ремоделированию сердца.[9]Участие TRPC-канала в хорошо изученных сигнальных путях и значимость воздействия генов на болезни человека делают его потенциальной мишенью для лекарственная терапия.[10] Было показано, что TRPC усиливает ингибирование в цепи обонятельной луковицы, обеспечивая механизм улучшения обонятельных способностей.[11]

Гены

Рекомендации

  1. ^ а б Нилиус Б., Овсяник Г., Воец Т., Петерс Дж. А. (2007). «Переходные катионные каналы рецепторного потенциала при болезни». Physiol. Rev. 87 (1): 165–217. Дои:10.1152 / физрев.00021.2006. PMID  17237345.
  2. ^ а б Фаулер, Массачусетс; Сидиропулу, К; Озкан, ЭД; Филлипс, CW; Купер, округ Колумбия (2007). «Кортиколимбическая экспрессия каналов TRPC4 и TRPC5 в мозге грызунов». PLoS ONE. 2 (6): e573. Дои:10.1371 / journal.pone.0000573. ЧВК  1892805. PMID  17593972.
  3. ^ Фаулер, М; Варнелл, А; Дитрих, А .; Birnbaumer, L .; Купер, округ Колумбия. (2012). "Удаление trpc1 ген и влияние на локомоторную и условную реакцию предпочтения места на кокаин ". Природа предшествует. Дои:10.1038 / npre.2012.7153.1.
  4. ^ S. Z. Xu; П. Сукумар; Ф. Цзэн; и другие. (2008). «Активация TRPC-канала внеклеточным тиоредоксином». Природа. 451 (7174): 69–72. Дои:10.1038 / природа06414. ЧВК  2645077. PMID  18172497.
  5. ^ Boulay G, Brown DM, Qin N и др. (Декабрь 1999 г.). «Модуляция входа Ca (2+) полипептидами инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора (IP3R), которые связывают временный рецепторный потенциал (TRP): доказательства роли TRP и IP3R в активированном истощением запасов Ca (2+ ) Вход". Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 (26): 14955–60. Дои:10.1073 / пнас.96.26.14955. ЧВК  24754. PMID  10611319.
  6. ^ Lessard CB; Люсье МП; Cayouette S; Bourque G; Булай Г. (2005). «Сверхэкспрессия пресенилина-2 и вариантов пресенилина-2, связанных с болезнью Альцгеймера, влияет на усиленное TRPC6 проникновение Ca2 + в клетки HEK293». Сотовый сигнал. 17 (4): 437–445. Дои:10.1016 / j.cellsig.2004.09.005. PMID  15601622.
  7. ^ а б c d е Rowell, J .; Koitabashi, N .; Касс, Д. (2010). «TRP-ввод сердца и сосудов: канонические транзиторные рецепторные потенциалы и сердечно-сосудистые заболевания». Журнал кардиоваскулярных трансляционных исследований. 3 (5): 516–524. Дои:10.1007 / s12265-010-9208-4. ЧВК  3875464. PMID  20652467.
  8. ^ а б Юэ, З .; Zhang, Y .; Xie, J .; Jiang, J .; Юэ, Л. (2013). «Транзиторные каналы рецепторного потенциала (TRP) и фиброз сердца». Актуальные темы медицинской химии. 13 (3): 270–282. Дои:10.2174/1568026611313030005. ЧВК  3874073. PMID  23432060.
  9. ^ а б c d Буш, Э .; Худ, Д .; Papst, P .; и другие. (2006). «Механизмы передачи сигнала: канонические временные потенциальные каналы рецепторов способствуют гипертрофии кардиомиоцитов за счет активации передачи сигналов кальциневрина». Журнал биологической химии. 281 (44): 33487–33496. Дои:10.1074 / jbc.M605536200. PMID  16950785.
  10. ^ Moran, M .; МакАлександр, М .; Биро, Т .; Салласи, А. (2011). «Временные каналы потенциальных рецепторов в качестве терапевтических мишеней». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (8): 601–620. Дои:10.1038 / nrd3456. PMID  21804597.
  11. ^ Смит, Ричард (2009). «Возбуждающее действие активации норадреналина и метаботропных рецепторов глутамата в гранулярных клетках добавочной обонятельной луковицы». Журнал нейрофизиологии. 102 (2): 1103–1114. Дои:10.1152 / ян.91093.2008. ЧВК  2724365. PMID  19474170.

внешняя ссылка