АТФ-чувствительный калиевый канал - Википедия - ATP-sensitive potassium channel

калиевый внутрь-выпрямляющий канал, подсемейство J, член 8
Идентификаторы
СимволKCNJ8
Альт. символыKir6.1
Ген NCBI3764
HGNC6269
OMIM600935
RefSeqNM_004982
UniProtQ15842
Прочие данные
LocusChr. 12 стр. 12.1
калиевый внутрь-выпрямляющий канал, подсемейство J, член 11
Идентификаторы
СимволKCNJ11
Альт. символыKir6.2
Ген NCBI3767
HGNC6257
OMIM600937
RefSeqNM_000525
UniProtQ14654
Прочие данные
LocusChr. 11 стр. 15.1
АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR / MRP), член 8
Идентификаторы
СимволABCC8
Альт. символыSUR1
Ген NCBI6833
HGNC59
OMIM600509
RefSeqNM_000352
UniProtQ09428
Прочие данные
LocusChr. 11 стр. 15.1
АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR / MRP), член 9
Идентификаторы
СимволABCC9
Альт. символыSUR2A, SUR2B
Ген NCBI10060
HGNC60
OMIM601439
RefSeqNM_005691
UniProtO60706
Прочие данные
LocusChr. 12 стр. 12.1

An АТФ-чувствительный калиевый канал (или KАТФ канал) является разновидностью калиевый канал что закрывается внутриклеточным нуклеотиды, АТФ и ADP. АТФ-чувствительные калиевые каналы состоят из Kir6. субъединицы x-типа и рецептор сульфонилмочевины (SUR) субъединицы вместе с дополнительными компонентами.[1] KАТФ каналы находятся в плазматическая мембрана; однако некоторые из них также могут быть обнаружены на субклеточных мембранах. Эти последние классы KАТФ каналы можно классифицировать как сарколеммаль ("САРКАТФ"), митохондриальный ("mitoKАТФ"), или же ядерный ("ЯУКАТФ").

Открытие и структура

KАТФ каналы были впервые определены в сердечные миоциты посредством Акинори Нома группа в Японии.[2] Они также были найдены в поджелудочная железа где они контролируют инсулин секреции, но на самом деле широко распространены в плазматических мембранах.[3] SarcKАТФ состоят из восьми белковых субъединиц (октамер ). Четыре из них являются членами входной выпрямительный канал для ионов калия семья Kir6.x (либо Kir6.1 или же Kir6.2 ), а остальные четыре - рецепторы сульфонилмочевины (SUR1, SUR2A, и SUR2B ).[4] Kir субъединицы имеют два трансмембранных пролета и образуют поры канала. Субъединицы SUR имеют три дополнительных трансмембранных домена и два нуклеотид-связывающих домена на цитоплазматической стороне.[5] Они позволяют осуществлять нуклеотидную регуляцию калиевого канала и имеют решающее значение для его роли в качестве датчика метаболического статуса. Эти субъединицы SUR также чувствительны к сульфонилмочевине, MgATP ( магний соль АТФ) и некоторые другие фармакологические средства, открывающие каналы. Пока все саркастическиеАТФ состоят из восьми субъединиц в соотношении 4: 4, их точный состав зависит от типа ткани.[6]

MitoKАТФ были впервые идентифицированы в 1991 году путем одноканальной записи внутренней митохондриальной мембраны.[7] Молекулярная структура митоКАТФ менее понятен, чем sarcKАТФ. В некоторых сообщениях указывается, что сердечная митоКАТФ состоят из Kir6.1 и Kir6.2, но ни SUR1, ни SUR2.[8][9] Совсем недавно было обнаружено, что определенные мультибелковые комплексы, содержащие сукцинатдегидрогеназу, могут обеспечивать активность, аналогичную активности KАТФ каналы.[10]

Наличие ядерАТФ было подтверждено открытием, что изолированные участки ядерной мембраны обладают свойствами, как кинетическими, так и фармакологическими, подобными свойствам плазматическая мембрана KАТФ каналы.[11]

Датчик клеточного метаболизма

Регулирование экспрессии генов

Четыре гены были идентифицированы как члены KАТФ генная семья. В sur1 и кир6.2 гены расположены в chr11p15.1, а kir6.1 и sur2 гены находятся в chr12p12.1. В kir6.1 и кир6.2 гены кодируют порообразующие субъединицы KАТФ канал, при этом субъединицы SUR кодируются sur1 (SUR1) ген или селективный сплайсинг sur2 ген (SUR2A и SUR2B).[12]

Изменения в транскрипция этих генов, и, таким образом, производство KАТФ каналы, напрямую связаны с изменениями в метаболической среде. Высоко глюкоза уровни, например, вызывают значительное снижение кир6.2 Уровень мРНК - эффект, который можно обратить вспять, снизив концентрацию глюкозы.[13] Аналогично 60 минут ишемия с последующей реперфузией от 24 до 72 часов приводит к увеличению кир6.2 транскрипция в миоцитах левого желудочка крысы.[14]

Предложен механизм KАТФ реакция на гипоксия и ишемия.[15] Низкий уровень внутриклеточного кислорода снижает скорость метаболизма за счет замедления Цикл TCA в митохондриях. Не имея возможности эффективно переносить электроны, внутриклеточные НАД + /НАДН соотношение уменьшается, активируя фосфотидилинозитол-3-киназа и киназы, регулируемые внеклеточными сигналами. Это, в свою очередь, стимулирует с-июн транскрипции, создавая белок, который связывается с sur2 промоутер.

Одним из важных следствий связи между окислительным стрессом клеток и повышением KАТФ Производство заключается в том, что общая транспортная функция калия прямо пропорциональна мембранной концентрации этих каналов. В случаях сахарный диабет, КАТФ каналы не могут функционировать должным образом, а заметная чувствительность к легкой ишемии сердца и гипоксии является результатом неспособности клеток адаптироваться к неблагоприятным окислительным условиям.[16]

Регуляция метаболитов

Степень, в которой определенные соединения способны регулировать KАТФ Открытие канала зависит от типа ткани и, в частности, от основного метаболического субстрата ткани.

В панкреатический бета-клетки, АТФ является основным источником метаболизма, а АТФ /ADP отношение определяет KАТФ активность канала. В условиях покоя слабый внутренне исправляющий KАТФ каналы в бета-клетках поджелудочной железы спонтанно активны, позволяя ионам калия выходить из клетки и поддерживая отрицательный мембранный потенциал покоя (чуть более положительный, чем у K+ обратный потенциал ).[17] При более высоком метаболизме глюкозы и, как следствие, повышенном относительном уровне АТФ, KАТФ каналы закрываются, в результате чего мембранный потенциал клетки деполяризовать, активируя потенциалзависимые кальциевые каналы, и, таким образом, способствуя кальций-зависимой релиз из инсулин.[17] Переход из одного состояния в другое происходит быстро и синхронно, благодаря C-конец мультимеризация среди ближайших KАТФ канальные молекулы.[18]

Кардиомиоциты, с другой стороны, получают большую часть своей энергии от длинноцепочечных жирные кислоты и их ацил-CoA эквиваленты. Ишемия сердца, поскольку она замедляет окисление жирных кислот, вызывает накопление ацил-КоА и индуцирует KАТФ открытие канала, в то время как свободные жирные кислоты стабилизируют его закрытую форму. Эта вариация была продемонстрирована путем изучения трансгенный мышей, выведенных с калиевыми каналами, нечувствительными к АТФ. В поджелудочной железе эти каналы всегда были открыты, но в клетках сердца оставались закрытыми.[19][20]

Митохондриальный KАТФ и регуляция аэробного метаболизма

С началом энергетического кризиса клетки функция митохондрий имеет тенденцию к снижению. Это связано с чередованием внутренних мембранный потенциал, несбалансированная трансмембранная ионный транспорт, и перепроизводство свободные радикалы, среди других факторов.[6] В такой ситуации mitoKАТФ каналы открываются и закрываются для регулирования как внутреннего Ca2+ концентрация и степень набухания мембраны. Это помогает восстановить надлежащий мембранный потенциал, позволяя дополнительно H+ отток, который продолжает обеспечивать протонный градиент, необходимый для синтеза митохондриального АТФ. Без помощи калиевых каналов истощение высокоэнергетического фосфата опережало бы скорость, с которой мог бы быть создан АТФ против неблагоприятных электрохимический градиент.[21]

Ядерный и сарколеммальный KАТФ каналы также способствуют выносливости и восстановлению после метаболического стресса. В целях экономии энергии SARCKАТФ открывать, сокращая продолжительность потенциал действия пока ядерное оружиеАТФ-опосредованный Ca2+ изменения концентрации в ядре способствуют экспрессии генов защитных белков.[6]

Сердечно-сосудистая система KАТФ каналы и защита от ишемического поражения

Ишемия сердца, хотя и не всегда приводит к немедленному летальному исходу, часто приводит к отсроченной смерти кардиомиоцитов из-за некроз, вызывая необратимое повреждение сердечной мышцы. Один метод, впервые описанный Китом Реймером в 1986 году, включает в себя воздействие на пораженную ткань коротких нелетальных периодов ишемии (3-5 минут) перед серьезным ишемическим инсультом. Эта процедура известна как ишемическое прекондиционирование («IPC») и получает свою эффективность, по крайней мере частично, от KАТФ стимуляция канала.

Оба саркаАТФ и mitoKАТФ необходимы для достижения максимального эффекта IPC. Селективный митоКАТФ блокада 5-гидроксидекановой кислотой («5-HD») или MCC-134[22] полностью подавляет кардиозащиту, обеспечиваемую IPC, и генетический нокаут саркаАТФ гены.[23] у мышей увеличивает базальный уровень повреждения по сравнению с мышами дикого типа. Считается, что такая базовая защита является результатом саркастическойАТФСпособность предотвращать клеточный Ca2+ перегрузка и подавление развития силы при сокращении мышц, тем самым сохраняя скудные энергетические ресурсы.[24]

Отсутствие саркастичностиАТФ, в дополнение к ослаблению преимуществ IPC, значительно ухудшает способность миоцитов правильно распределять Ca2+, снижая чувствительность к симпатический нерв сигналов, и предрасполагая к аритмия и внезапная смерть.[25] Точно так же sarcKАТФ регулирует сосуды гладкая мышца тон и удаление кир6.2 или же sur2 гены приводят к Коронарная артерия вазоспазм и смерть.[26]

При дальнейшем исследовании sarcKАТФРоль в сердечный ритм регуляции, было обнаружено, что мутантные формы канала, особенно мутации в субъединице SUR2, ответственны за дилатационная кардиомиопатия, особенно после ишемии / реперфузии.[27] Пока неясно, действительно ли открытие KАТФ каналы обладают полностью про- или антиаритмическим действием. Повышенная калиевая проводимость должна стабилизировать мембранный потенциал во время ишемических инсультов, уменьшая распространение инфаркта и эктопический кардиостимулятор Мероприятия. С другой стороны, открытие калиевого канала ускоряет реполяризация потенциала действия, возможно, вызывая аритмический возврат.[6]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Стефан Д., Винклер М., Кюнер П., Русс У, Кваст У (сентябрь 2006 г.). «Селективность репаглинида и глибенкламида для поджелудочной железы по сердечно-сосудистым K (АТФ) каналам». Диабетология. 49 (9): 2039–48. Дои:10.1007 / s00125-006-0307-3. PMID  16865362.
  2. ^ Нома, А. (1983). «АТФ-регулируемые K + каналы в сердечной мышце». Природа. 305 (5930): 147–148. Дои:10.1038 / 305147a0. PMID  6310409. S2CID  31679373.
  3. ^ Бабенко, А.П .; Агилар-Брайан, Л .; Брайан, Дж. (1998). "Взгляд Sur / kir6.x, Katpchannels". Ежегодный обзор физиологии. 60: 667–687. Дои:10.1146 / annurev.physiol.60.1.667. PMID  9558481.
  4. ^ Инагаки Н., Гоной Т., Клемент Дж. П., Намба Н., Инадзава Дж., Гонсалес Дж., Агилар-Брайан Л., Сейно С., Брайан Дж. (Ноябрь 1995 г.). «Восстановление IKATP: субъединица внутреннего выпрямителя плюс рецептор сульфонилмочевины». Наука. 270 (5239): 1166–70. Дои:10.1126 / science.270.5239.1166. PMID  7502040. S2CID  26409797.
  5. ^ Сейно С., Мики Т. (февраль 2003 г.). «Физиологические и патофизиологические роли АТФ-чувствительных K + каналов». Прог. Биофиз. Мол. Биол. 81 (2): 133–76. Дои:10.1016 / S0079-6107 (02) 00053-6. PMID  12565699.
  6. ^ а б c d Чжо М.Л., Хуан И, Лю Д.П., Лян С.К. (апрель 2005 г.). «Канал КАТФ: связь с клеточным метаболизмом и роль в сердечно-сосудистой системе». Int. J. Biochem. Cell Biol. 37 (4): 751–64. Дои:10.1016 / j.biocel.2004.10.008. PMID  15694835.
  7. ^ Иноуэ И., Нагасе Х., Киши К., Хигути Т. (июль 1991 г.). «АТФ-чувствительный K + канал во внутренней мембране митохондрий». Природа. 352 (6332): 244–7. Дои:10.1038 / 352244a0. PMID  1857420. S2CID  4358756.
  8. ^ Lacza Z, Snipes JA, Miller AW, Szabó C, Grover G, Busija DW (ноябрь 2003 г.). «Митохондрии сердца содержат функциональные АТФ-зависимые К + каналы». J. Mol. Клетка. Кардиол. 35 (11): 1339–47. Дои:10.1016 / S0022-2828 (03) 00249-9. PMID  14596790.
  9. ^ Миронова Г.Д .; Григорьев С.М.; Скарга ЮЮ; Негода А.Е .; Коломыткин О.В. (1997). «АТФ-зависимый калиевый канал из митохондрий печени крысы: ингибиторный анализ, кластеризация каналов». Membr Cell Biol. 10 (5): 583–91. PMID  9225262.
  10. ^ Ардехали Х., Чен З., Ко И, Мехиа-Альварес Р., Марбан Э. (август 2004 г.). «Мультибелковый комплекс, содержащий сукцинатдегидрогеназу, придает активность митохондриальному АТФ-чувствительному K + каналу». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (32): 11880–5. Дои:10.1073 / pnas.0401703101. ЧВК  511068. PMID  15284438.
  11. ^ Кесада I, Ровира Дж. М., Мартин Ф., Рош Э, Надаль А, Сория Б. (июль 2002 г.). «Ядерные каналы KATP запускают ядерные транзиенты Ca (2+), которые модулируют ядерную функцию». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (14): 9544–9. Дои:10.1073 / pnas.142039299. ЧВК  123177. PMID  12089327.
  12. ^ Агилар-Брайан Л., Клемент Дж. П., Гонсалес Дж., Кунджилвар К., Бабенко А., Брайан Дж. (Январь 1998 г.). «К пониманию сборки и структуры каналов KATP». Physiol. Rev. 78 (1): 227–45. Дои:10.1152 / Physrev.1998.78.1.227. PMID  9457174. S2CID  11851627.
  13. ^ Мориц В., Пиявка CA, Феррер Дж., Хабенер Дж. Ф. (январь 2001 г.). «Регулируемая экспрессия субъединиц аденозинтрифосфат-чувствительных калиевых каналов в бета-клетках поджелудочной железы». Эндокринология. 142 (1): 129–38. Дои:10.1210 / en.142.1.129. PMID  11145575.
  14. ^ Акао М., Олер А., О'Рурк Б., Марбан Е. (июнь 2001 г.). «Митохондриальные АТФ-чувствительные калиевые каналы подавляют апоптоз, вызванный окислительным стрессом в клетках сердца». Circ. Res. 88 (12): 1267–75. Дои:10.1161 / чч1201.092094. PMID  11420303.
  15. ^ Кроуфорд Р.М., Йованович С., Будас Г.Р., Дэвис А.М., Лад Х., Венгер Р.Х., Робертсон К.А., Рой Д.Дж., Ранки Г.Дж., Йованович А. (август 2003 г.). «Хроническая легкая гипоксия защищает полученные из сердца клетки H9c2 от острой гипоксии / реоксигенации путем регулирования экспрессии субъединицы SUR2A АТФ-чувствительного K + канала». J. Biol. Chem. 278 (33): 31444–55. Дои:10.1074 / jbc.M303051200. ЧВК  2134977. PMID  12791696.
  16. ^ Рен И, Сюй Х, Ван Х (декабрь 2003 г.). «Измененная экспрессия мРНК АТФ-чувствительных и внутренних выпрямляющих субъединиц калиевых каналов в сердце и аорте крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином». J. Pharmacol. Наука. 93 (4): 478–83. Дои:10.1254 / jphs.93.478. PMID  14737020.
  17. ^ а б Craig TJ, Ashcroft FM, Prokes P (июль 2008 г.). «Как ATP запрещает открытый канал KATP». J. Gen. Physiol. 132 (1): 131–144. Дои:10.1085 / jgp.200709874. ЧВК  2442177. PMID  18591420.
  18. ^ Markworth E, Schwanstecher C, Schwanstecher M (сентябрь 2000 г.). «АТФ4- опосредует закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов бета-клеток поджелудочной железы путем взаимодействия с 1 из 4 идентичных сайтов». Сахарный диабет. 49 (9): 1413–8. Дои:10.2337 / диабет.49.9.1413. PMID  10969823.
  19. ^ Koster, J .; Marshall, B.A .; Ensor, N .; Corbett, J.A .; Николс, К. (2000). «Целевая сверхактивность β-клеток KАТФ Каналы вызывают глубокий неонатальный диабет ». Клетка. 100 (6): 645–654. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80701-1. PMID  10761930. S2CID  16641599.
  20. ^ Koster, J.C .; Кнопп, А .; Flagg, T. P .; Маркова, К. П .; Sha, Q .; Энкветчакул, Д .; Betsuyaku, T .; Yamada, K. A .; Николс, К. (2001). «Толерантность к АТФ-нечувствительным каналам КАТФ у трансгенных мышей». Циркуляционные исследования. 89 (11): 1022–9. Дои:10.1161 / ч2301.100342. PMID  11717159.
  21. ^ Сюй М., Ван И, Аюб А., Ашраф М. (сентябрь 2001 г.). «Активация митохондриального K (АТФ) канала снижает аноксическое повреждение за счет восстановления потенциала митохондриальной мембраны». Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Физиол. 281 (3): H1295–303. Дои:10.1152 / ajpheart.2001.281.3.H1295. PMID  11514300.
  22. ^ Мубагва К., Фламенг В. (октябрь 2001 г.). «Аденозин, аденозиновые рецепторы и защита миокарда: обновленный обзор». Кардиоваск. Res. 52 (1): 25–39. Дои:10.1016 / S0008-6363 (01) 00358-3. PMID  11557231.
  23. ^ Сузуки М., Сайто Т., Сато Т., Тамагава М., Мики Т., Сейно С., Накая Х. (февраль 2003 г.). «Кардиозащитный эффект диазоксида опосредован активацией сарколеммальных, но не митохондриальных АТФ-чувствительных калиевых каналов у мышей». Тираж. 107 (5): 682–5. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000055187.67365.81. PMID  12578868.
  24. ^ Гонг Б., Мики Т., Сейно С., Рено Дж. М. (ноябрь 2000 г.). «Дефицит канала K (АТФ) влияет на напряжение в состоянии покоя, а не на сократительную силу во время утомления скелетных мышц». Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol.. 279 (5): C1351–8. Дои:10.1152 / ajpcell.2000.279.5.C1351. PMID  11029282.
  25. ^ Zingman LV, Hodgson DM, Bast PH, Kane GC, Perez-Terzic C, Gumina RJ, Pucar D, Bienengraeber M, Dzeja PP, Miki T, Seino S, Alekseev AE, Terzic A (октябрь 2002 г.). «Kir6.2 необходим для адаптации к стрессу». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (20): 13278–83. Дои:10.1073 / pnas.212315199. ЧВК  130624. PMID  12271142.
  26. ^ Чутков В.А., Пу Дж., Уилер М.Т., Вада Т., Макельски Дж. К., Бурант С.Ф., МакНалли Е.М. (июль 2002 г.). «Эпизодический вазоспазм коронарной артерии и гипертензия развиваются в отсутствие каналов Sur2 K (АТФ)». J. Clin. Вкладывать деньги. 110 (2): 203–8. Дои:10.1172 / JCI15672. ЧВК  151064. PMID  12122112.
  27. ^ Биненграбер М., Олсон Т.М., Селиванов В.А., Катманн Э.С., О'Кочлен Ф., Гао Ф., Каргер А.Б., Баллью Д.Д., Ходжсон Д.М., Зингман Л.В., Панг Ю.П., Алексеев А.Е., Терзич А. (апрель 2004 г.). «Мутации ABCC9, выявленные при дилатационной кардиомиопатии человека, нарушают работу каталитического канала KATP». Nat. Genet. 36 (4): 382–7. Дои:10,1038 / ng1329. ЧВК  1995438. PMID  15034580.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка