Паклитаксел - Paclitaxel

Паклитаксел
Taxol.svg
Паклитаксел-из-гидрата-xtal-Mercury-3D-sk.png
Клинические данные
Торговые наименованияТаксол, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa607070
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D[1]
  • нас: D (свидетельство риска)[1]
Маршруты
администрация		Внутривенно (IV)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • CA: ℞-только
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность6,5% (внутрь)[2]
Связывание с белкамиОт 89 до 98%
МетаболизмПечень (CYP2C8 и CYP3A4 )
Устранение период полураспада5,8 часов
ЭкскрецияФекальный и мочевой
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.127.725 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC47ЧАС51NО14
Молярная масса853.918 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Паклитаксел (PTX), продается под торговой маркой Таксол среди прочего, это химиотерапевтические препараты используется для лечения ряда типов рак.[3] Это включает в себя рак яичников, рак молочной железы, рак легких, Саркома Капоши, рак шейки матки, и панкреатический рак.[3] Это дается инъекция в вену.[3] Также есть состав, связанный с альбумином.[3]

Общие побочные эффекты включают: потеря волос, подавление костного мозга, онемение, аллергические реакции, мышечные боли, и понос.[3] Другие серьезные побочные эффекты включают проблемы с сердцем, повышенный риск инфекции и воспаление легких.[3] Есть опасения, что использование во время беременности может вызвать врожденные дефекты.[4][3] Паклитаксел находится в таксан семейство лекарств.[5] Он работает путем вмешательства в нормальную функцию микротрубочки в течение деление клеток.[3]

Паклитаксел был впервые выделен в 1971 г. из Тихоокеанский тис и одобрен для использования в медицине в 1993 году.[6][7] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[8] Это было сделано из прекурсоров, а в последнее время через культура клеток.[7]

Медицинское использование

Паклитаксел одобрен в Великобритании для лечения яичников, груди, легких, мочевой пузырь, предстательная железа, меланома, пищеводный, и другие типы солидных раковых опухолей, а также Саркома Капоши.[9]

Рекомендуется в Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) руководство от июня 2001 г. о том, что его следует использовать для немелкоклеточный рак легкого у пациентов, непригодных для лечения, а также в качестве первой и второй линии лечения рака яичников. В сентябре 2001 г. NICE рекомендовал, чтобы паклитаксел был доступен для лечения распространенного рака молочной железы после неудачного применения. антрациклическая химиотерапия, но его использование в качестве первой линии следует ограничить клиническими испытаниями. В сентябре 2006 г. NICE рекомендовал, чтобы паклитаксел нет использоваться в адъювантное лечение раннего рака груди с положительным лимфоузлом.[10] В 2018 году он одобрен в США для лечения рака груди, поджелудочной железы, яичников, саркомы Капоши и немелкоклеточного рака легких.[11][12]

Подобные соединения

Дальнейшая информация: Паклитаксел, связанный с белками и Доцетаксел

Связанный с альбумином паклитаксел (торговое название Абраксан, также называемый наб-паклитаксел) представляет собой альтернативный препарат, в котором паклитаксел связан с альбумин наночастицы. Большая часть клинической токсичности паклитаксела связана с растворителем. Кремофор EL в котором он растворен для доставки.[13]

Abraxis BioScience разработан Abraxane, в котором паклитаксел связан с альбумин в качестве агента доставки, альтернативного часто токсичному способу доставки растворителя. Это было одобрено FDA в январе 2005 года для лечения рака груди после неэффективности комбинированной химиотерапии при метастатическом заболевании или рецидива в течение шести месяцев после адъювантной химиотерапии.[14] С тех пор он был одобрен для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого и метастатического рака легких. аденокарцинома поджелудочной железы также.[15]

Синтетические подходы к производству паклитаксела привели к развитию доцетаксел. Доцетаксел имеет тот же набор клинических применений, что и паклитаксел, и продается под торговой маркой Taxotere.

Таксаны, включая паклитаксел, 10-деацетилбаккатин III, баккатин III, паклитаксел С и 7-эпипаклитаксел были обнаружены в листьях и оболочках орешник.[16] Обнаружение этих соединений в оболочках, которые считаются выброшенным материалом и производятся серийно во многих пищевых отраслях, представляет интерес с точки зрения доступности паклитаксела в будущем.

Рестеноз

Паклитаксел используется в качестве антипролиферативного агента для предотвращения рестеноз (повторяющееся сужение) коронарных и периферических стенты; на месте доставлен к стене артерия, покрытие паклитакселом ограничивает рост неоинтима (рубцовая ткань) внутри стентов.[17] Паклитаксел стенты с лекарственным покрытием для размещения коронарной артерии продаются под торговой маркой Taxus компанией Boston Scientific В Соединенных Штатах. Также доступны стенты с лекарственным покрытием паклитаксел для размещения бедренно-подколенной артерии.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты включают тошноту и рвоту, потеря аппетита, изменение вкуса истонченные или ломкие волосы, боль в суставах рук или ног в течение двух-трех дней, изменение цвета ногтей и покалывание в руках или пальцах ног.[нужна цитата ] Более серьезные побочные эффекты, такие как необычные синяки или кровотечения, боль, покраснение или припухлость в месте инъекции, синдром ладони-стопы, изменение нормальной работы кишечника более двух дней, лихорадка, озноб, кашель, больное горло, затруднение глотания, головокружение, одышка, сильное истощение, кожная сыпь, покраснение лица, женское бесплодие повреждением яичников, и грудная боль также может произойти.[нужна цитата ] Невропатия также может произойти.[3]

Дексаметазон дается перед инфузией паклитаксела для смягчения некоторых побочных эффектов.[нужна цитата ]

Ряд этих побочных эффектов связан с наполнитель использованный, Cremophor EL, полиоксиэтилированный касторовое масло и аллергия на циклоспорин, тенипозид, и другие препараты, содержащие полиоксиэтилированное касторовое масло, могут увеличить риск побочных реакций на паклитаксел.[18]

Механизм действия

Комплекс субъединиц α, β тубулина и паклитаксела. Паклитаксел показан в виде желтой палочки.

Паклитаксел - один из нескольких цитоскелетные препараты эта цель тубулин. Клетки, обработанные паклитакселом, имеют дефекты в митотическое веретено сборка, сегрегация хромосом, и деление клеток. В отличие от других препаратов, нацеленных на тубулин, таких как колхицин, которые препятствуют микротрубочка При сборке паклитаксел стабилизирует полимер микротрубочек и защищает его от разборки. Таким образом, хромосомы не могут достичь метафаза конфигурация шпинделя. Это блокирует развитие митоз и длительная активация митотическая контрольная точка триггеры апоптоз или возврат к G0-фаза клеточного цикла без деления клеток.[19][20]

Способность паклитаксела ингибировать функцию веретена обычно объясняется его подавлением динамики микротрубочек,[21] но другие исследования показали, что подавление динамики происходит при более низких концентрациях, чем те, которые необходимы для блокирования митоза. В более высоких терапевтических концентрациях паклитаксел, по-видимому, подавляет отслоение микротрубочек от центросомы, процесс, обычно активируемый во время митоза.[22] Паклитаксел связывается с субъединицами бета-тубулина микротрубочек.[23]

Химия

В номенклатура паклитаксел имеет структуру тетрациклический 17-атомный скелет. Всего имеется 11 стереоцентров. Активный стереоизомер представляет собой (-) - паклитаксел (показан здесь).

Нумерация позиций
Абсолютная стереохимия
(1S,2S,3р,4S,7р,9S,10S,12р,15S) -4,12-диацетокси-15 - {[(2р,3S) -3- (бензоиламино) -2-гидрокси-3-фенилпропаноил] окси} -1,9-дигидрокси-10,14,17,17-тетраметил-11-оксо-6-оксатетрацикло [11.3.1.0 ~ 3,10 ~ .0 ~ 4,7 ~] гептадец-13-ен-2-ил рель-бензоат

Производство

Ненарушенная кора тихоокеанского тиса содержит паклитаксел и родственные химические вещества.

Обработка коры

Кора очищается и обрабатывается для получения паклитаксела.

С 1967 по 1993 год почти весь производимый паклитаксел был получен из коры тихоокеанского тиса, Taxus brevifolia, уборка которого убивает дерево в процессе.[24] Используемые процессы были потомками оригинального метода изоляции Монро Wall и Мансух Вани; к 1987 году США Национальный институт рака (NCI) заключила контракт с Hauser Chemical Research на Боулдер, Колорадо, для обработки коры в масштабе, необходимом для фаза II и III испытания.[нужна цитата ] В то время как размер дикой популяции тихоокеанского тиса и величина возможного спроса на паклитаксел были неопределенными, было ясно, что альтернативный, устойчивый источник натуральный продукт будет необходимо. Первоначальные попытки расширить круг поставщиков использовали иглы с дерева или материал из других родственных материалов. Taxus виды, в том числе культурные,[нужна цитата ] но этим попыткам препятствовали полученные относительно низкие и часто сильно изменчивые урожаи. В начале 1990-х годов, что совпало с повышенной чувствительностью к экологии лесов Тихоокеанский Северо-Запад паклитаксел был успешно извлечен из этих источников в клинически приемлемом масштабе.[25]

Полусинтез

Одновременно с этим с конца 1970-х годов химики-синтетики в США и Франции интересовались паклитакселом.[нужна цитата ] Как уже отмечалось, к 1992 г. предпринимались обширные усилия по выполнению полный синтез паклитаксела, усилия, мотивированные стремлением создать новое понимание химии, а не достижением практического коммерческого производства. Напротив, французская группа Пьер Потье на Национальный центр научных исследований (CNRS) рассмотрел вопрос об общем выходе процесса, продемонстрировав возможность выделения относительно больших количеств соединения. 10-деацетилбаккатин из тиса европейского, Taxus baccata, которая росла в кампусе CNRS, и иглы которой были доступны в большом количестве.[нужна цитата ] Благодаря своей структуре 10-деацетилбаккатин рассматривался как жизнеспособный исходный материал для короткого периода времени. полусинтез для производства паклитаксела. К 1988 году Пуатье и его сотрудники опубликовали полусинтетический маршрут от игл тиса европейского до паклитаксела.[26]

Однако по мнению NCI, даже этот маршрут был непрактичным.[нужна цитата ] Группа Роберт А. Холтон также преследовал практический полусинтетический производственный маршрут; к концу 1989 г. группа Холтона разработала полусинтетический способ получения паклитаксела с выходом, вдвое превышающим выход процесса Потье.[нужна цитата ] Университет штата Флорида, где работал Холтон, заключил договор с Бристоль-Майерс Сквибб (BMS), чтобы лицензировать их полусинтез и будущие патенты.[нужна цитата ] В 1992 году Холтон запатентовал усовершенствованный процесс с выходом 80%, и BMS взяла этот процесс на себя и начала производить паклитаксел в Ирландии из 10-деацетилбаккатина, выделенного из игл тиса европейского.[нужна цитата ] В начале 1993 года BMS объявила, что к концу 1995 года прекратит использование коры тихоокеанского тиса, положив конец экологическим спорам по поводу ее использования.[нужна цитата ] Это объявление также подтвердило их приверженность разработке альтернативного маршрута поставок, сделанную NCI в их соглашение о совместных исследованиях и разработках (CRADA) от 1989 г.

По состоянию на 2013 г. компания BMS использовала полусинтетический метод с использованием игл из европейского тиса для производства паклитаксела.[27] Еще одна компания, которая работала с BMS до 2012 года,[28] Phyton Biotech, Inc. использует технологию ферментации растительных клеток (PCF).[29] Выращивая конкретный Taxus клеточная линия в резервуарах для ферментации им больше не требуется постоянный сбор материала с настоящих плантаций тиса.[30] Затем паклитаксел захватывается смолой непосредственно из суспензионного бульона, позволяя концентрировать его до высокообогащенного порошка, содержащего около 40% паклитаксела. Затем соединение очищают одним хроматографический шаг, за которым следует кристаллизация.[31] По сравнению с методом полусинтеза, PCF устраняет необходимость во многих опасных химических веществах и экономит значительное количество энергии.[32]

В 1993 году паклитаксел был обнаружен как натуральный продукт в недавно описанном эндофитный грибок живущие в тисе.[33] С тех пор это было зарегистрировано у ряда других эндофитных грибов, включая Nodulisporium sylviforme,[нужна цитата ] Альтернативное такси, Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae, Кандидоз аспергилл MD3, Мукор руксиан, Chaetomella raphigera, Phyllosticta tabernaemontanae, Фомопсис, Pestalotiopsis pauciseta, Phyllosticta citricarpa, Подокарпус sp., Fusarium solani, Pestalotiopsis terminaliae, Pestalotiopsis breviseta, Botryodiplodia theobromae, Глиокладиум sp., Альтернативная альтернатива var. моноспор, Cladosporium cladosporioides, Нигроспора sp., Разноцветный песталотиопсис, и Taxomyces andreanae. Тем не менее, существуют противоречивые доказательства его продукции эндофитами, а другие исследования, обнаружившие независимую продукцию, маловероятны.[34][35]

Биосинтез

Основной синтетический маршрут проходит через терпеноид пути, части которого были успешно трансплантированы в продуцирующие штаммы Кишечная палочка[36] и дрожжи.[37]

Полный синтез

Основная статья: Общий синтез паклитаксела
Паклитаксел с обозначенными кольцами и принятой схемой нумерации.

К 1992 году по крайней мере тридцать академических исследовательских групп во всем мире работали над достижением полный синтез этого натуральный продукт при синтезе из простых природных продуктов и других легкодоступных исходных материалов.[38] Эти усилия по тотальному синтезу были мотивированы, прежде всего, желанием создать новое понимание химии, а не ожиданием практического коммерческого производства паклитаксела. Первыми лабораториями, завершившими полный синтез из гораздо менее сложных исходных материалов, были исследовательские группы Роберт А. Холтон, у кого был первая статья, принятая к публикации, и из К. К. Николау у кого был первая статья, которая появится в печати (на неделю, 7 февраля 1994 г.). Хотя представление Холтона предшествовало Николау на месяц (21 декабря 1993 г. по сравнению с 24 января 1994 г.),[39] Почти совпадение публикаций, возникших в результате каждой из этих масштабных, многолетних усилий - 11-18 авторов появилось в каждой из публикаций в феврале 1994 года - привело к тому, что окончание гонки было названо "ничьей"[40] или «фотофиниш»,[38] хотя каждая группа утверждала, что их синтетическая стратегия и тактика были лучше.[40]

По состоянию на 2006 год еще пять исследовательских групп сообщили об успешном полном синтезе паклитаксела: Wender et al. в 1997 г. и Kuwajima et al. и Mukaiyama et al. в 1998 году с дальнейшим линейные синтезы, и Данишефский и др. в 1996 г. и Takahashi et al. в 2006 году с дальнейшим конвергентный синтез.[нуждается в обновлении ] На тот момент все стратегии были нацелены на получение ядра типа 10-деацетилбаккатина, содержащего кольцевую систему ABCD, с последующим добавлением на последней стадии «хвоста» к 13-кольцевой системе.гидроксильная группа.[38]

В то время как «политический климат, окружавший [паклитаксел] и [тихоокеанский тис] в начале 1990-х [...] помогал укрепить [а] связь между полным синтезом и проблемой предложения [паклитаксела]»), и хотя деятельность по полному синтезу была обязательной исследовать отношения между структурой и деятельностью паклитаксела путем создания аналогов для тестирования, усилия по полному синтезу никогда не рассматривались «как серьезный коммерческий путь» для обеспечения значительных количеств натурального продукта для медицинских испытаний или терапевтического использования.[41]

История

Открытие паклитаксела началось в 1962 году в результате программы скрининга, финансируемой NCI.[7] Спустя несколько лет он был выделен из коры тиса тихоокеанского, Taxus brevifolia, отсюда и его название «таксол».[7]

Открытие было сделано Монро Э. Уолл и Мансух К. Вани на Институт Исследовательского Треугольника, Парк Исследований Треугольника, Северная Каролина, 1971 год.[42] Эти ученые выделили натуральный продукт из коры тихоокеанского тиса, определили его структуру и назвали его «таксолом» и организовали его первое биологическое испытание.[нужна цитата ] Затем соединение было коммерчески разработано компанией BMS, родовое название которой было присвоено «паклитаксел».[нужна цитата ]

Программа скрининга растений

В 1955 году NCI в Соединенных Штатах учредил Национальный сервисный центр химиотерапии рака (CCNSC), который действовал как общественный центр проверки противоопухолевой активности соединений, представленных внешними организациями и компаниями.[43] Хотя большинство проверенных соединений были синтетического происхождения, один химик Джонатан Хартвелл, который работал там с 1958 года, имел опыт работы с соединениями, полученными из натуральных продуктов, и начал операцию по проверке растений.[44] После нескольких лет неофициальных договоренностей, в июле 1960 года NCI заказал Министерство сельского хозяйства США (USDA) ботаники собирают образцы примерно с 1000 видов растений в год.[45] 21 августа 1962 года один из этих ботаников, Артур С. Барклай, собрал кору с одного тихоокеанского тиса в лесу к северу от города Паквуд, Вашингтон в рамках четырехмесячной поездки по сбору материалов более 200 различных видов. Затем материал был обработан рядом специализированных субподрядчиков CCNSC, и один из образцов дерева оказался цитотоксический в клеточном анализе 22 мая 1964 г.[46]

Соответственно, в конце 1964 или в начале 1965 года лаборатория фракционирования и выделения, которой руководила Монро Э. Уолл в Research Triangle Park, Северная Каролина, начала работу над новыми Taxus образцы, выделив активный ингредиент в сентябре 1966 г. и объявив о своих выводах в апреле 1967 г. Американское химическое общество встреча в пляж Маями.[47] В июне 1967 года они назвали чистый составной таксол.[46] Уолл и его коллега Вани опубликовали свои результаты, включая химическую структуру, в 1971 году.[48]

NCI продолжал заказывать работы, чтобы собрать больше Taxus кору и для выделения все большего количества таксола. К 1969 году из почти 1200 кг (2600 фунтов) коры было выделено 28 кг (62 фунта) сырого экстракта, хотя в конечном итоге это дало только 10 г (0,35 унции) чистого материала,[49] но в течение нескольких лет NCI не использовала этот состав. В 1975 году было показано, что он активен в другом in vitro система; Два года спустя новый глава отдела рассмотрел данные и, наконец, рекомендовал перейти к следующему этапу процесса открытия таксола.[50] Это потребовало увеличения количества очищенного таксола до 600 г (21 унция), и в 1977 году был сделан дополнительный запрос на 7000 фунтов (3200 кг) коры.

В 1978 году два исследователя из NCI опубликовали отчет, показывающий, что таксол умеренно эффективен у мышей с лейкемией.[51] В ноябре 1978 г. таксол доказал свою эффективность в ксенотрансплантат исследования.[52] Между тем, таксол стал хорошо известен в клеточной биологии, а также в онкологическом сообществе после публикации в начале 1979 г. Сьюзан Б. Хорвиц, молекулярный фармаколог в Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, показывая, что таксол обладает ранее неизвестным механизмом действия, включающим стабилизацию микротрубочек. Наряду с проблемами рецептуры этот возросший интерес со стороны исследователей означал, что к 1980 году NCI предполагал собрать 20 000 фунтов (9 100 кг) коры.[53] К июню 1982 г. были завершены токсикологические исследования на животных, а в ноябре NCI подала заявку на IND необходимо начать клинические испытания на людях.[53]

Ранние клинические испытания, поставка и перевод в BMS

Фаза I клинические испытания начались в апреле 1984 г., и решение о начале Фаза II через год были проведены испытания.[54] Для этих более крупных испытаний требовалось больше коры, и был заказан сбор еще 12000 фунтов, что позволило начать некоторые испытания фазы II к концу 1986 года. Но к тому времени было признано, что спрос на таксол может быть значительным и что более 60 000 фунтов коры может потребоваться как минимум. Эта беспрецедентно большая сумма впервые привлекла внимание к экологическим опасениям по поводу воздействия на популяции тиса, поскольку местные политики и лесники выразили обеспокоенность программой.[55]

Первый публичный отчет фазы II исследования в мае 1988 г. показал многообещающие эффекты при меланоме и рефрактерном раке яичников.[56] На данный момент Гордон Крэгг из отделения природных продуктов NCI подсчитал, что синтез достаточного количества таксола для лечения всех случаев рака яичников и меланомы в США потребовал бы уничтожения 360 000 деревьев ежегодно. Впервые серьезное внимание было уделено проблеме снабжения.[55]Из-за необходимого практического и, в частности, финансового масштаба программы, NCI решила искать ассоциации с фармацевтической компанией, и в августе 1989 г. она опубликовала Соглашение о совместных исследованиях и разработках (CRADA), предлагая свои текущие запасы и поставки из текущих запасов коры, а также собственный доступ к данным, собранным на данный момент, компании, желающей выделить средства для сбора дополнительного сырья, выделения таксола и финансирования значительной части клинических испытания. По словам Гудмана и Уэлша, авторов обширной научной книги по таксолу, «NCI думала не о сотрудничестве, а о передаче таксола (и связанных с этим проблем)».[55]

Хотя предложение было широко разрекламировано, только четыре компании откликнулись на CRADA, включая американскую фирму. Бристоль-Майерс Сквибб (BMS), который был выбран в качестве партнера в декабре 1989 года. Выбор BMS позже стал спорным и стал предметом слушаний в Конгрессе в 1991 и 1992 годах. Хотя кажется очевидным, что у NCI не было другого выбора, кроме как искать коммерческого партнера. также возникли разногласия по поводу условий сделки, что в конечном итоге привело к отчету Главное бухгалтерское управление в 2003 году, в результате чего NIH не смог обеспечить соотношение цены и качества.[57] В связанных CRADA с USDA и Министерство внутренних дел, Bristol-Myers Squibb получила эксклюзивный первый отказ на все федеральные поставки Taxus brevifolia.Этот эксклюзивный контракт вызвал некоторую критику за то, что он дал BMS "рак. монополия ".[58]Через 18 месяцев после CRADA BMS подала применение нового препарата (NDA), которое было одобрено FDA в самом конце 1992 года.[55]Хотя на состав не было патента, положения Закон Ваксмана-Хэтча предоставил Bristol-Myers Squibb эксклюзивные маркетинговые права на пять лет.

В 1990 году BMS подала заявку на регистрацию торговой марки таксол как Таксол (R). Это было неоднозначно одобрено в 1992 г. В то же время паклитаксел заменил таксол в качестве дженерика (ГОСТИНИЦА ) название соединения. Критики, в том числе журнал Природа, утверждала, что название таксола использовалось более двух десятилетий и в более чем 600 научных статьях, и предположила, что товарный знак не должен был выдаваться, и BMS следует отказаться от своих прав на него.[59] Компания BMS утверждала, что изменение названия вызовет замешательство среди онкологов и, возможно, поставит под угрозу здоровье пациентов. BMS продолжает защищать свои права на имя в судах.[60]BMS также подвергался критике за искажение фактов со стороны Гудмана и Уолша, которые цитируют отчет компании, в котором говорится: «Только в 1971 году ... тестирование ... позволило выделить паклитаксел, первоначально описанный как« соединение 17 ».[61] Эта цитата, строго говоря, точна: возражение, похоже, состоит в том, что здесь неверно не объясняется, что именно ученый, проводивший изоляцию, назвал составной таксол, и что на него не ссылались никаким другим образом более двадцати лет. Годовые продажи достигли пика в 2000 г., достигнув АМЕРИКАНСКИЙ ДОЛЛАР$ 1,6 миллиарда; паклитаксел теперь доступен в общей форме.

Общество и культура

По состоянию на 2006 г., стоимость для NHS на одного пациента с ранним раком груди с учетом четырех курсов лечения составила около 4000 фунтов стерлингов (около 6000 долларов США).[62]

Исследование

Кофеин Предполагается, что он ингибирует апоптоз, индуцированный паклитакселом, в клетках колоректального рака.[63]

Помимо прямого клинического применения, паклитаксел широко используется в биологических и биомедицинских исследованиях в качестве микротрубочка стабилизатор. В целом, in vitro анализы с участием микротрубочек, такие как анализы подвижности, полагаются на паклитаксел для поддержания целостности микротрубочек в отсутствие различных факторов зародышеобразования и других стабилизирующих элементов, обнаруженных в клетке. Например, он используется для испытаний лекарств in vitro, направленных на изменение поведения микротрубочек. моторные белки, или для изучения мутантных моторных белков. Более того, паклитаксел использовался in vitro для подавления фибрилляции инсулина; в молярном соотношении 10: 1 (инсулин: паклитаксел) он препятствовал фибрилляции инсулина почти на 70%. Результаты изотермической калориметрии титрования (ITC) показали спонтанную тенденцию паклитаксела взаимодействовать с инсулином через водородные связи и силы Ван-дер-Вааля.[64] Кроме того, ингибирующая роль паклитаксела приписывается его влиянию на коллоидную стабильность белкового раствора, поскольку было обнаружено, что паклитаксел ингибирует фибрилляцию лизоцима, индуцируя образование олигомерных промежуточных продуктов «вне пути» и впоследствии повышая коллоидную стабильность.[65] Паклитаксел иногда используется для in vivo а также учеба; его можно скармливать тестируемым организмам, таким как плодовые мошки или вводят в отдельные клетки, чтобы ингибировать разборку микротрубочек или увеличить количество микротрубочек в клетке. Паклитаксел вызывает ремиелинизацию у демиелинизирующих мышей in vivo[66] и ингибирует hPAD2 in vitro через его боковую цепь метилового эфира.[67] Angiotech Pharmaceuticals Inc. начала клинические испытания фазы II в 1999 г.[68] как лечение рассеянного склероза, но в 2002 году сообщили, что результаты не показали статистической значимости.[69]

В 2016 г. in vitro Опухолевые клетки мышей с множественной лекарственной устойчивостью обрабатывали паклитакселом, заключенным в экзосомы. Дозы, на 98% меньшие, чем обычные, имели такой же эффект. Кроме того, маркированные красителем экзосомы были способны маркировать опухолевые клетки, потенциально помогая в диагностике.[70][71]

Дополнительные изображения

  • Модель вращающейся молекулы паклитаксела

  • Кристаллическая структура паклитаксела

  • Общая зарядовая поверхность таксола. Минимальная энергетическая конформация.

Рекомендации

  1. ^ а б «Использование паклитаксела во время беременности». Drugs.com. 24 января 2019 г.. Получено 19 мая 2020.
  2. ^ Пельтье С., Огер Дж. М., Лагарс Ф, Куэ В., Бенуа Дж. П. (июнь 2006 г.). «Повышенная пероральная биодоступность паклитаксела после приема липидных нанокапсул, нагруженных паклитакселом». Фармацевтические исследования. 23 (6): 1243–50. Дои:10.1007 / s11095-006-0022-2. PMID  16715372. S2CID  231917.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я «Паклитаксел». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 14 сентября 2017 г.. Получено 2 января, 2015.
  4. ^ Бервейллер П., Мир О. (2012). «Таксаны во время беременности: вероятно, безопасно, но еще предстоит оптимизировать». Онкология. 83 (4): 239–40. Дои:10.1159/000341820. PMID  22907122.
  5. ^ Чанг AE, Ганц PA, Hayes DF, Kinsella T, Pass HI, Schiller JH, Stone RM, Strecher V (2007). Онкология: научно-обоснованный подход. Springer Science & Business Media. п. 34. ISBN  9780387310565. В архиве из оригинала от 21.12.2016.
  6. ^ Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 512. ISBN  9783527607495. В архиве из оригинала от 21.12.2016.
  7. ^ а б c d «Таксол® (NSC 125973)». Национальный институт рака. В архиве из оригинала 5 сентября 2015 г.. Получено 14 февраля 2016. Машина Wayback
  8. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Saville MW, Lietzau J, Pluda JM, Feuerstein I, Odom J, Wilson WH и др. (Июль 1995 г.). «Лечение ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши паклитакселом». Ланцет (Представлена ​​рукопись). 346 (8966): 26–8. Дои:10.1016 / S0140-6736 (95) 92654-2. PMID  7603142. S2CID  44624033. Архивировано из оригинал на 2019-06-26. Получено 2018-10-28.
  10. ^ «Британский национальный формуляр».
  11. ^ «Паклитаксел, суспензия, связанная с белком». Паклитаксел, суспензия, связанная с белком. Cancer.Org. 6 января 2015 г.. Получено 24 января, 2015.[постоянная мертвая ссылка ]
  12. ^ Информация о продукте: ТАКСОЛ® внутривенная инъекция, паклитаксел внутривенная инъекция. Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, 2013. Доступ с https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/020262s051lbl.pdf 4 октября 2018 г.
  13. ^ Гелдерблом Х., Вервей Дж., Нутер К., Спарребум А (сентябрь 2001 г.). «Кремофор EL: недостатки и преимущества выбора носителя для лекарственного препарата». Европейский журнал рака. 37 (13): 1590–8. Дои:10.1016 / S0959-8049 (01) 00171-X. PMID  11527683.
  14. ^ "Информация о препарате Abraxane® В архиве 2005-05-26 на Wayback Machine." Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 7 января, 2005. Проверено 9 марта, 2007.
  15. ^ Информация о продукте: суспензия для внутривенной инъекции ABRAXANE®, суспензия для внутривенной инъекции частиц, связанных с белком паклитаксела. Celgene Corporation (согласно FDA), Summit, NJ, 2018. Доступ с https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021660s045lbl.pdf 4 октября 2018 г.
  16. ^ Оттаджо Л., Бестосо Ф., Армиротти А., Бальби А., Дамонте Г., Мацей М. и др. (Январь 2008 г.). «Таксаны из раковин и листьев Corylus avellana». Журнал натуральных продуктов. 71 (1): 58–60. Дои:10.1021 / np0704046. PMID  18163585.
  17. ^ Heldman AW, Cheng L, Jenkins GM, Heller PF, Kim DW, Ware M и др. (Май 2001 г.). «Покрытие стента паклитакселом подавляет неоинтимальную гиперплазию через 4 недели на модели рестеноза коронарных артерий у свиней». Тираж. 103 (18): 2289–95. Дои:10.1161 / 01.CIR.103.18.2289. PMID  11342479.
  18. ^ "Вход в Medline Plus для инъекций паклитаксела В архиве 2010-02-12 в Wayback Machine." MEDLINE. Последняя редакция 01.09.2008. Доступ 10-2-21.
  19. ^ Бхарадвадж Р., Ю Х (март 2004 г.). «Контрольная точка веретена, анеуплоидия и рак». Онкоген. 23 (11): 2016–27. Дои:10.1038 / sj.onc.1207374. PMID  15021889.
  20. ^ Брито Д.А., Ян З., Ридер С.Л. (август 2008 г.). «Микротрубочки не способствуют митотическому проскальзыванию, когда контрольная точка сборки веретена не может быть удовлетворена». Журнал клеточной биологии. 182 (4): 623–9. Дои:10.1083 / jcb.200805072. ЧВК  2518701. PMID  18710927.
  21. ^ Джордан М.А., Уилсон Л. (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противоопухолевых препаратов». Обзоры природы. Рак. 4 (4): 253–65. Дои:10.1038 / nrc1317. PMID  15057285. S2CID  10228718.
  22. ^ Гангули А., Ян Х., Кабрал Ф. (ноябрь 2010 г.). «Паклитаксел-зависимые клеточные линии демонстрируют новую лекарственную активность». Молекулярная терапия рака. 9 (11): 2914–23. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0552. ЧВК  2978777. PMID  20978163.
  23. ^ Лёве Дж., Ли Х., Даунинг К. Х., Ногалес Э. (ноябрь 2001 г.). «Уточненная структура альфа-бета-тубулина при разрешении 3,5 А». Журнал молекулярной биологии. 313 (5): 1045–57. Дои:10.1006 / jmbi.2001.5077. PMID  11700061.
  24. ^ Герсманн Х., Олдред Дж. (10 ноября 2011 г.). «Лекарственное дерево, используемое в химиотерапевтических препаратах, находится под угрозой исчезновения». Хранитель. В архиве из оригинала 16 февраля 2017 г.. Получено 2017-02-15.
  25. ^ Гудман и Уолш 2001, стр. 172–5.
  26. ^ Гудман и Уолш 2001, стр. 100–1.
  27. ^ «Инъекция паклитаксела, USP» (PDF). Инъекционные фармацевтические препараты. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-09-18. Получено 2016-04-22.
  28. ^ "История". В архиве из оригинала 24 мая 2016 г.. Получено 22 апреля 2016.
  29. ^ «Фитон БиоТек Паклитаксел». В архиве из оригинала 7 августа 2016 г.. Получено 22 апреля 2016.
  30. ^ Имзенг Н., Шилберг С., Шюрх С., Шмид Д., Шютте К., Горр Г., Эйбл Д., Эйбл Р. (2014). Мейер Х., Шмидхальтер Д. (ред.). Суспензионная культура растительных клеток в гетеротрофных условиях.. Суспензионная культура живых клеток в промышленных масштабах. Вили-Блэквелл. С. 224–257. ISBN  978-3-527-33547-3.
  31. ^ Гилберт Горр и Роланд Франке. Коммерческое фармацевтическое производство сложных API с помощью технологии ферментации клеток растений (PCF®). Презентация на CPhI 2015, 13 октября.
  32. ^ «Награда за экологически безопасные пути синтеза 2004 года: компания Bristol-Myers Squibb: разработка экологически чистого синтеза для производства таксолов путем ферментации и экстракции растительных клеток». В архиве из оригинала от 02.10.2006.
  33. ^ Стирл А., Стробель Г., Стирл Д. (апрель 1993 г.). «Производство таксола и таксана Taxomyces andreanae, эндофитного гриба тихоокеанского тиса». Наука. 260 (5105): 214–6. Bibcode:1993Наука ... 260..214С. Дои:10.1126 / science.8097061. PMID  8097061.
  34. ^ Staniek A, Woerdenbag HJ, Kayser O (декабрь 2009 г.). «Taxomyces andreanae: демистификация предполагаемого производителя паклитаксела?». Planta Medica. 75 (15): 1561–6. Дои:10.1055 / с-0029-1186181. PMID  19809969.
  35. ^ Хайниг У, Шольц С, Дженневейн С (2013). «Разобраться в биосинтезе таксола грибами» (PDF). Грибковое разнообразие. 60: 161–170. Дои:10.1007 / s13225-013-0228-7. S2CID  18642421.
  36. ^ Богигиан Б.А., Мьинт М., Ву Дж., Пфайфер Б.А. (ноябрь 2011 г.). «Одновременное производство и разделение гетерологичных поликетидных и изопреноидных натуральных продуктов в двухфазном биопроцессе Escherichia coli». Журнал промышленной микробиологии и биотехнологии. 38 (11): 1809–20. Дои:10.1007 / s10295-011-0969-9. PMID  21487833. S2CID  6538645.
  37. ^ Энгельс Б., Дам П., Дженневейн С. (2008). «Метаболическая инженерия биосинтеза таксадиена в дрожжах как первый шаг к производству таксола (паклитаксела)». Метаболическая инженерия. 10 (3–4): 201–6. Дои:10.1016 / j.ymben.2008.03.001. PMID  18485776.
  38. ^ а б c Зал N (2003). «Создание сложности: красота и логика синтеза». Chem. Сообщество (6): 661–664. Дои:10.1039 / b212248k. PMID  12703766.
  39. ^ См. Н. Холл, там же. См. Также Американское химическое общество публикация Новости химии и техники (C&EN), 21 февраля 1994 г., стр. 32, и первичные цитаты, появляющиеся в статьях по полному синтезу таксолов Холтона и Николау.
  40. ^ а б Flam F (Февраль 1994). «Гонка за синтезом таксола заканчивается ничьей». Наука. 263 (5149): 911. Bibcode:1994Наука ... 263..911F. Дои:10.1126 / science.7906053. PMID  7906053.
  41. ^ Гудман и Уолш 2001 С. 179–182.
  42. ^ Wall ME, Wani MC (февраль 1995 г.). «Камптотецин и таксол: открытие для клиники - тринадцатая лекция в честь Мемориала Брюса Ф. Кейна». Исследования рака. 55 (4): 753–60. PMID  7850785. В архиве с оригинала 24 ноября 2016 г.
  43. ^ Гудман и Уолш 2001, п. 17.
  44. ^ Гудман и Уолш 2001, п. 22.
  45. ^ Гудман и Уолш 2001, стр. 25,28.
  46. ^ а б Гудман и Уолш 2001, п. 51.
  47. ^ Wall ME, Wani MC (февраль 1995 г.). «Камптотецин и таксол: открытие для клиники - тринадцатая лекция в честь Мемориала Брюса Ф. Кейна». Исследования рака. 55 (4): 753–60. PMID  7850785.
  48. ^ Wani MC, Taylor HL, Wall ME, Coggon P, McPhail AT (май 1971). «Растительные противоопухолевые агенты. VI. Выделение и структура таксола, нового противолейкозного и противоопухолевого агента из Taxus brevifolia». Журнал Американского химического общества. 93 (9): 2325–7. Дои:10.1021 / ja00738a045. PMID  5553076.
  49. ^ Гудман и Уолш 2001, п. 81.
  50. ^ Гудман и Уолш 2001, стр.79,81.
  51. ^ Фукс Д.А., Джонсон Р.К. (август 1978 г.). «Цитологические доказательства того, что таксол, противоопухолевый агент из Taxus brevifolia, действует как яд митотического веретена». Отчеты о лечении рака. 62 (8): 1219–22. PMID  688258.
  52. ^ Гудман и Уолш 2001, п. 95.
  53. ^ а б Гудман и Уолш 2001, п. 97
  54. ^ Гудман и Уолш 2001, п. 115.
  55. ^ а б c d Гудман и Уолш 2001, п. 120
  56. ^ Ровинский Е.К., Донехауэр Р.К., Розеншейн Н.Б., Эттингер Д.С., Макгуайр В.П. (1988). «Фаза II исследования таксола при распространенных злокачественных новообразованиях эпителия». Труды Ассоциации клинической онкологии. 7: 136.
  57. ^ «Трансфер технологий: партнерство NIH и частного сектора в разработке таксола» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2007-07-26. Получено 2016-07-17.
  58. ^ Надер Р., Любовь Дж. (Февраль 1993 г.). «Разграбление аптечки: как компания Bristol-Myers Squibb сбежала с публичными исследованиями рака». Прогрессивный. Архивировано из оригинал на 2004-09-24.
  59. ^ «Имена для хай-джеки». Природа. 373 (6513): 370. Февраль 1995 г. Bibcode:1995 Натур.373..370.. Дои:10.1038 / 373370a0. PMID  7830775. S2CID  31510966.
  60. ^ Гудман и Уолш 2001, п. 170.
  61. ^ Bristol-Myers Squibb, The development of TAXOL (паклитаксел), март 1997 г., цитируется в Гудман и Уолш 2001, п. 2
  62. ^ "NICE Guidance TA108". В архиве из оригинала 30.06.2007.
  63. ^ Mhaidat NM, Alzoubi KH, Al-Azzam SI, Alsaad AA (январь 2014 г.). «Кофеин ингибирует апоптоз, индуцированный паклитакселом, в клетках колоректального рака за счет повышения уровня Mcl ‑ 1». Отчеты по молекулярной медицине. 9 (1): 243–8. Дои:10.3892 / ммр.2013.1763. PMID  24173825. В архиве из оригинала от 22.06.2015.
  64. ^ Kachooei E, Moosavi-Movahedi AA, Khodagholi F, Mozaffarian F, Sadeghi P, Hadi-Alijanvand H, et al. (Июнь 2014 г.). «Исследование ингибирования фибрилляции инсулина и цитотоксичности паклитакселом». Журнал биохимии. 155 (6): 361–73. Дои:10.1093 / jb / mvu012. PMID  24535601.
  65. ^ Kachooei E, Mozaffarian F, Khodagholi F, Sadeghi P, Karami L, Ghasemi A, et al. (Май 2018). «Паклитаксел ингибировал фибрилляцию лизоцима за счет повышения коллоидной стабильности за счет образования олигомеров, не входящих в основной путь». Международный журнал биологических макромолекул. 111: 870–879. Дои:10.1016 / j.ijbiomac.2018.01.072. PMID  29352977.
  66. ^ Москарелло М.А., Мак Б., Нгуен Т.А., Вуд Д.Д., Мастронарди Ф., Людвин С.К. (апрель 2002 г.). «Паклитаксел (таксол) ослабляет клиническое заболевание у спонтанно демиелинизирующих трансгенных мышей и вызывает ремиелинизацию». Рассеянный склероз. 8 (2): 130–8. Дои:10.1191 / 1352458502ms776oa. PMID  11990870. S2CID  45994154.
  67. ^ Musse AA, Polverini E, Raijmakers R, Harauz G (октябрь 2008 г.). «Кинетика человеческой пептидиларгининдезиминазы 2 (hPAD2) - снижение Ca2 +-зависимости фосфолипидами и оценка предполагаемого ингибирования боковыми цепями паклитаксела». Биохимия и клеточная биология = Biochimie et Biologie Cellulaire. 86 (5): 437–47. Дои:10.1139 / o08-124. PMID  18923545.
  68. ^ Общество MS Канады Фаза II Клинические испытания мицеллярного паклитаксела при вторично-прогрессирующем РС в Канаде В архиве 2012-03-15 в Wayback Machine
  69. ^ Общество MS Канады Компания Angiotech прекращает исследование мицеллярного паклитаксела, заявляя об отсутствии статистической значимости В архиве 2012-03-15 в Wayback Machine
  70. ^ Лаварс, Ник (2016-01-14). «Маскировка химиопрепаратов в клеточных пузырях уничтожает рак с помощью одной пятидесятой обычной дозы». www.gizmag.com. В архиве из оригинала от 24.02.2016. Получено 2016-02-14.
  71. ^ Ким М.С., Хейни М.Дж., Чжао Й., Махаджан В., Дейген И., Клячко Н.Л. и др. (Апрель 2016 г.). «Разработка инкапсулированного в экзосомы паклитаксела для преодоления МЛУ в раковых клетках». Наномедицина. 12 (3): 655–664. Дои:10.1016 / j.nano.2015.10.012. ЧВК  4809755. PMID  26586551.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка