Аминоптерин - Aminopterin

Аминоптерин
Структурная формула аминоптерина V2.svg
Аминоптерин мяч-и-палка.png
Имена
Название ИЮПАК
2- [[4 - {[(2,4-диаминоптеридин-6-ил) метил] амино} бензоил] амино] пентандиовая кислота
Другие имена
4-аминофолиевая кислота
4-аминоптероилглутаминовая кислота
Аминоптерин натрия
Аминоптероилглутаминовая кислота
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.000.191 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 200-209-9
UNII
Характеристики
C19ЧАС20N8О5
Молярная масса440,41 г / моль
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Аминоптерин (или 4-аминоптероевую кислоту), 4-аминопроизводное фолиевая кислота, является противоопухолевый препарат с иммунодепрессивный свойства, часто используемые в химиотерапия. Аминоптерин - синтетическое производное птерин. Аминоптерин действует как ингибитор фермента конкурируя за сайт связывания фолиевой кислоты фермент дигидрофолатредуктаза. Его аффинность связывания с дигидрофолатредуктазой эффективно блокирует тетрагидрофолат синтез. Это приводит к истощению нуклеотид предшественники и ингибирование ДНК, РНК, и синтез белка.

Классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как определено в Разделе 302 США Закон о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 U.S.C. 11002), и к ним предъявляются строгие требования к отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах.[1]

Использует

Обнаружен доктором Yellapragada Subbarow, препарат впервые применили Сидни Фарбер в 1947 г., чтобы побудить ремиссии среди детей с лейкемия.[2][3] Позже, с 1953 по 1964 год, Аминоптерин продавался в Lederle Laboratories (Перл-Ривер, Нью-Йорк) в США для лечения детской лейкемии. Близкий антифолат метотрексат одновременно продавалась компанией в тот же период. Lederle Laboratories прекратила прием аминоптерина в пользу метотрексата из-за трудностей с производством первого.

В течение периода появления на рынке Аминоптерина препарат использовался не по назначению для безопасного лечения более 4000 пациентов с псориазом в Соединенных Штатах, что привело к значительному исчезновению поражений.[4]

Использование аминоптерина в лечении рака было вытеснено в 1950-х годах метотрексат из-за последнего лучше терапевтический индекс в модели опухоли грызунов.[5] Теперь в более чистом препарате и подтверждено лабораторными доказательствами превосходного поглощения опухолевыми клетками. in vitro, аминоптерин изучается в клинических испытаниях при лейкемии как потенциально более эффективный антифолат по сравнению с метотрексатом.[6]

Комплекс исследовался как абортивное средство в 1960-х годах и ранее, но был связан с врожденные пороки развития.[7] Подобные врожденные аномалии были зарегистрированы при приеме метотрексата, и в совокупности их тератогенный эффекты стали известны как синдром фетального аминоптерина. Когда подобный кластер аномалий появляется в отсутствие воздействия антифолатов, это называется аминоптериноподобным синдромом без аминоптерина.[8]

Ссылка на использование аминоптерина в качестве родентицида (т. Е. Крысиного яда) восходит к патенту 1951 года, выданному American Cyanamid Company, который обычно цитируется во множестве справочных учебников, включая Руководство Мерка, хотя использование аминоптерина в качестве родентицид позже оспаривался.[9] Получение молекулы сложное и дорогое. Он также нестабилен в окружающей среде из-за разложения под действием света и тепла. Очевидно ошибочная ассоциация аминоптерина с его использованием в качестве родентицида, вероятно, восходит к патенту 1951 года, выданному американской Cyanamid Company (тогдашняя холдинговая компания Lederle Laboratories), который обычно цитируется в различных справочных учебниках.[10] Аминоптерин имеет разовую дозу. LDLo 2,5 мг / кг при пероральном введении крысам.[11]

Аминоптерин широко используется в селекционных средах (таких как Шляпа средняя ) за культура клеток, особенно в развитии гибридомы, которые выделяют моноклональные антитела.

Последствия для отзыва Menu Foods в 2007 году

Основная статья: Отзывы о кормах для домашних животных 2007 года

23 марта 2007 г. ABC News сообщил[12] что аминоптерин был химическим веществом, связанным с 2007 г. Меню Еда инцидент с заражением кормов для домашних животных. Инцидент привел к массовому отзыву пораженных продуктов.[13] Ссылку на аминоптерин подтвердили Штат Нью-Йорк Комиссар по сельскому хозяйству Патрик Хукер и д-р Дональд Смит, декан Корнелл Университет 'Колледж ветеринарной медицины, в заявлении, опубликованном в тот же день.[14][15]

27 марта ASPCA Центр по борьбе с отравлениями животных выразил обеспокоенность тем, что проблема еще не до конца понятна и могут быть затронуты другие контаминанты, отметив, что «клинические признаки, обнаруженные у кошек, пострадавших от зараженной пищи, не полностью соответствуют проглатыванию крысиного яда, содержащего аминоптерин».[16] 30 марта широко сообщалось, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США найдено меламин в пшеничном глютене, который использовался в рассматриваемых кормах для домашних животных. В тех же отчетах говорилось, что FDA не смогло найти доказательств наличия аминоптерина в глютене пшеницы. Испытания в Университет Гвельфа в Онтарио, Канада обнаружила аминоптерин в некоторых образцах кормов для домашних животных, но только в концентрациях частей на миллиард или частей на триллион, количество слишком мало, чтобы вызвать видимые симптомы.[17]

Воздействие и лечение

Симптомы воздействия на человека включают:[18][19]

Смертельные дозы аминоптерина могут быть спасены с помощью антидота. Лейковорин (также известный как фолиновая кислота), а уменьшенный форма фолиевая кислота который обходит дигидрофолатредуктазу, фермент, ингибируемый аминоптерином. Лейковорин использовался у крыс, собак и людей для снижения токсичности аминоптерина.[20][21][22][23] Спасение лейковоринов - это терапевтический прием, специально используемый с антифолатами для достижения концентраций противоопухолевых препаратов, которые в противном случае были бы смертельными для пациента.[6]

У людей спасение лейковорина при передозировках ниже 10 мг аминоптерина у взрослого в среднем 70 кг должно включать начальную дозу лейковорина не менее 20 мг (10,0 мг / м 2).2) внутривенно (предпочтительно) или перорально.[23] Последующие дозы 20 мг (которые можно принимать перорально) следует вводить с 6-часовыми интервалами, пока гематологические нарушения не улучшатся.

При значительной передозировке аминоптерина у людей (т.е.> 40 мг АМТ у взрослого в среднем 70 кг) следует начинать с начальной дозой лейковорина 100 мг (50 мг / м3).2) внутривенно и продолжать с 6-часовыми интервалами до улучшения гематологических нарушений (вероятно, 8–12 курсов или более).[22] Кроме того, для предотвращения обратимой аминоптерин-опосредованной нефротоксичности, проявляющейся в виде повышения уровня креатинина в сыворотке и еще больше задерживающей выведение препарата, подщелачивание мочи с NaHCO
3 и увеличение объема следует рассматривать в случаях массивной передозировки аминоптерина, особенно тех, которые включают более 100 мг AMT у среднего взрослого человека весом 70 кг.

В соответствии с известным энтерогепатическим циклом родственного антифолатного метотрексата пероральный активированный уголь, и физиологический раствор катарсис или же сорбитол может способствовать выведению из организма при подозрении на передозировку аминоптерина. Тем не менее, спасение с помощью лейковорина должно составлять основу лечения.

Витамин фолиевая кислота является окисленным предшественником восстановленных фолатов, который находится выше блокады дигидрофолатредуктазы, и по сравнению с лейковрином признан очень слабым противоядием от токсического действия антифолатов, что не подходит для использования в случаях острой интоксикации. Миннич и др. Дозированные беспородные собаки подкожно одновременно с аминоптерином и фолиевой кислотой, чтобы проверить, может ли фолиевая кислота спасти животных от летальности и токсичности аминоптерина[24] Собакам давали аминоптерин 0,020, 0,046, 0,044 с повышением до 0,088 и 0,097 мг / кг каждый день в течение 7–12 дней. Фолиевая кислота давалась в массовом соотношении к аминоптерину от 200: 1 до 800: 1. Все животные выжили. Напротив, животные, получавшие аминоптерин в количестве 0,041 мг / кг / день х 6 дней без фолиевой кислоты, погибли. Таким образом, когда отношение фолиевой кислоты к аминоптерину составляло 200: 1 и выше, все субъекты выживали на схемах, которые в противном случае были бы смертельными для всех субъектов.

Подобные эффекты были отмечены и у видов грызунов, где диапазон спасения с помощью фолиевой кислоты был довольно узким и сильно зависел от времени (оптимально за 1 час до аминоптерина) введения по отношению к аминоптерину.[25][26] Временная связь между приемом фолиевой кислоты и спасением интерпретируется как необходимый период времени, необходимый для превращения витамина. in vivo в уменьшенные формы.

Рекомендации

  1. ^ «40 C.F.R .: Приложение A к Части 355 - Список особо опасных веществ и их планируемые пороговые количества» (PDF) (1 июля 2008 г. ред.). Государственная типография. Архивировано из оригинал (PDF) 25 февраля 2012 г.. Получено 29 октября, 2011. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  2. ^ "Кем был Сидни Фарбер, доктор медицины?". Институт рака Дана-Фарбер. В архиве из оригинала 7 февраля 2007 г.. Получено 2007-02-05.
  3. ^ Фарбер С., Даймонд Л.К., Мерсер Р.Д., Сильвестр Р.Ф., Вольф Дж. А. (1948). «Временные ремиссии при остром лейкозе у детей, вызванные антагонистом фолиевой кислоты, 4-аминоптероилглутаминовой кислотой (аминоптерин)». N Engl J Med. 238 (787): 787–93. Дои:10.1056 / NEJM194806032382301. PMID  18860765.
  4. ^ Рис РБ, Беннетт Дж. Х., Хэмлин Э. М., Майбах Х. И. (декабрь 1964 г.). «Аминоптерин от псориаза. Десятилетнее наблюдение». Арка Дерматол. 90 (6): 544–52. Дои:10.1001 / archderm.1964.01600060010002. PMID  14206858.[постоянная мертвая ссылка ]
  5. ^ Голдин А., Вендитти Дж. М., Хамфрис С. Р., Деннис Д., Мантел Н., Гринхаус ЮЗ (июнь 1955 г.). «Количественное сравнение противолейкемической эффективности двух антагонистов фолиевой кислоты у мышей». J. Natl. Институт рака. 15 (6): 1657–64. Дои:10.1093 / jnci / 15.6.1657. PMID  14381889.
  6. ^ а б Коул, Полицейский; Драхтман, РА; Смит, AK; Кейт, S; Ларсон, РА; Хокинс, DS; Holcenberg, J; Келли, К; Камень, Б.А. (15 ноября 2005 г.). «Фаза II испытания перорального аминоптерина для взрослых и детей с рефрактерным острым лейкозом». Клинические исследования рака. 11 (22): 8089–96. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0355. ЧВК  2906753. PMID  16299240.
  7. ^ Эмерсон Д. (август 1962 г.). «Врожденный порок развития из-за попытки аборта с аминоптерином». Am J Obstet Gynecol. 84: 356–7. PMID  13890101.
  8. ^ «Синдромы множественной врожденной аномалии / умственной отсталости (MCA / MR): синдром плода аминоптериновой». Национальная медицинская библиотека США. Получено 2007-03-26.
  9. ^ «Отсутствие аминоптерина в тканях животных, погибших из-за употребления корма для домашних животных». PRNewsWire. 30 марта 2007 г. В архиве из оригинала 9 мая 2007 г.. Получено 2007-04-14.
  10. ^ США 2575168, Франклин, Альфред Л., «Родентицид, содержащий 4-амино-птероилглутаминовую кислоту», опубликованный 13 ноября 1951 г., переуступленный American Cyanamid Company. 
  11. ^ «Химический профиль EPA: Аминоптерин». Агентство по охране окружающей среды США. 31 октября 1985 г.. Получено 2007-03-23.
  12. ^ Керли, Дэвид (23 марта 2007 г.). "Крысиный яд виноват в загрязнении кормов для домашних животных". ABC News. Получено 2007-03-23.
  13. ^ «Проблемы с продуктами из меню, напоминающие о влажных кормах для домашних животных в банках и небольших пакетах из фольги». Департамент сельского хозяйства Нью-Йорка. 16 марта 2007 г.. Получено 2007-03-25.
  14. ^ Джонсон, Марк (23 марта 2007 г.). "Крысиный яд обнаружен в испорченном корме для домашних животных". BusinessWeek. Получено 2007-03-23.
  15. ^ «Нью-Йоркские лаборатории выявляют токсины в отозванных кормах для домашних животных». Департамент сельского хозяйства Нью-Йорка. 23 марта 2007 г.. Получено 2007-03-23.
  16. ^ «ASPCA рекомендует соблюдать осторожность по мере роста кризиса, связанного с отзывом кормов для домашних животных; другие загрязнители могут быть вовлечены в отзыв продуктов из меню». 27 марта 2007 г. Архивировано с оригинал на 2007-05-13. Получено 2007-03-27.
  17. ^ «FDA обнаружило новое химическое вещество в отозванных кормах для домашних животных, больных животных». CNN. 30 марта 2007 г. Архивировано с оригинал на 2007-04-08. Получено 2007-03-30.
  18. ^ «Химический паспорт аминоптерина». CAMEO Chemicals. НАС. Национальное управление океанических и атмосферных исследований. Получено 2007-03-25.
  19. ^ Berenbaum, M.C .; Браун, И. (1 марта 1965 г.). «Влияние отсроченного введения фолиновой кислоты на иммунологическое ингибирование метотрексатом». Иммунология. 8 (3): 251–9. ЧВК  1423470. PMID  14315108.
  20. ^ Никол СА, Уэлч А.Д. (июнь 1950 г.). «О механизме действия аминоптерина». Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 74 (2): 403–11. Дои:10.3181/00379727-74-17922. PMID  15440837.
  21. ^ Rieselbach RE, Morse EE, Rall DP, Frei E, Freireich EJ (май 1963). «Интратекальная аминоптериновая терапия менингеального лейкоза». Arch. Междунар. Med. 111 (5): 620–30. Дои:10.1001 / archinte.1963.03620290086011. PMID  13973810.[постоянная мертвая ссылка ]
  22. ^ а б Глод Л.М., Питман С.В., Энсмингер В.Д., Росовски А., Папатанасопулос Н., Фрей Э. (сентябрь 1979 г.). «Исследование фазы 1 высоких доз аминоптерина с спасением лейковорина у пациентов с запущенными метастатическими опухолями». Рак Res. 39 (9): 3707–14. PMID  383286.
  23. ^ а б Рэтлифф А.Ф., Уилсон Дж., Хэм М. и др. (Апрель 1998 г.). «Фаза I и фармакокинетические испытания аминоптерина у пациентов с рефрактерными злокачественными новообразованиями». J. Clin. Онкол. 16 (4): 1458–64. PMID  9552052. Архивировано из оригинал 15 апреля 2013 г.
  24. ^ Миннич В., Мур CV, Смит Д.Е., Эллиотт Г.В. (декабрь 1950 г.). «Исследования острых токсических эффектов 4-амино-птероилглутаминовой кислоты у собак, морских свинок и кроликов. Различия в восприимчивости видов и защитном действии фолиевой кислоты». AMA Arch Pathol. 50 (6): 787–99. PMID  14789323.
  25. ^ Франклин А.Л., Стокстад Е.Л. и др. (1948). «Наблюдения за действием 4-амино-птероилглутаминовой кислоты на мышей». Proc Soc Exp Biol Med. 67 (3): 398–400. Дои:10.3181/00379727-67-16320.
  26. ^ Гринспен Э.М., Голдин А., Шенбах Э. Б. (сентябрь 1950 г.). «Исследования механизма действия химиотерапевтических средств при раке. II. Требования к предотвращению токсичности аминоптерина фолиевой кислотой у мышей». Рак. 3 (5): 856–63. Дои:10.1002 / 1097-0142 (1950) 3: 5 <856 :: AID-CNCR2820030512> 3.0.CO; 2-A. PMID  14772718.