Ингибитор топоизомеразы - Topoisomerase inhibitor

Ингибиторы топоизомеразы химические соединения, блокирующие действие топоизомеразы^[1] (топоизомеразы I и II), которые являются ферменты которые контролируют изменения в ДНК структура^[2] к катализирующий разрыв и воссоединение фосфодиэфир костяк нитей ДНК во время нормального клеточный цикл.

В последние годы топоизомеразы стали популярными мишенями для рак химиотерапевтические процедуры. Считается, что ингибиторы топоизомеразы блокируют перевязка стадия клеточного цикла, генерирующая одно- и двухцепочечные разрывы, нарушающие целостность генома. Введение этих разрывов впоследствии приводит к апоптозу и гибели клеток.

Ингибиторы топоизомеразы также могут действовать как антибактериальный агенты.^[3] Хинолоны (включая налидиксовая кислота и ципрофлоксацин ) имеют эту функцию.^[4] Хинолоны связываются с этими ферментами и предотвращают их декатенация репликация ДНК.

Классификация

Ингибиторы топоизомеразы часто делят в зависимости от фермента, который они ингибируют:^[5]

• Топоизомераза I ингибиторы: иринотекан, топотекан, камптотецин, дифломотекан и ламелларин D все целевые топоизомеразы IB типа,
• Топоизомераза II ингибиторы: этопозид (ВП-16), тенипозид, доксорубицин, даунорубицин, митоксантрон, амсакрин, эллиптики, ауринтрикарбоновая кислота,^[6] и HU-331, хинон, синтезированный из каннабидиол.

Многочисленные растения производного происхождения природные фенолы (бывший. EGCG,^{[7][8][9][10][11]} геништейн, кверцетин, ресвератрол ) обладают сильными ингибирующими свойствами топоизомеразы, влияющими на оба типа ферментов. Они могут выражать функцию фитоалексины - соединения, вырабатываемые растениями для борьбы с вредителями и вредителями.

Использование ингибиторов топоизомеразы для противоопухолевого лечения может привести к вторичные новообразования из-за повреждающих свойств ДНК соединений. Также полифенолы растительного происхождения проявляют признаки канцерогенности, особенно у плодов и новорожденных, которые не детоксифицируют соединения в достаточной степени.^[12][13][14] Связь между высоким потреблением чай (содержащий полифенолы ) во время беременности и повышенный риск злокачественных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей.^[15][16]

Ингибиторы топоизомеразы I типа

Топоизомераза I ДНК человека (Top1) - важный фермент, который расслабляет суперспирализацию ДНК во время репликации и транскрипции. Top1 генерирует однонитевые разрывы ДНК, которые позволяют вращать расщепленную цепь вокруг оси двойной спирали. Top1 также повторно лигирует расщепленную цепь, чтобы восстановить неповрежденную дуплексную ДНК. Промежуточные продукты Top1-ДНК, известные как комплексы расщепления, временны и находятся на низких уровнях при нормальных обстоятельствах. Однако обработка ингибиторами Top1, такими как камптотецины, стабилизирует расщепляемые комплексы, предотвращает лигирование ДНК и вызывает летальные разрывы цепи ДНК. Раковые клетки избирательно чувствительны к образованию этих повреждений ДНК.^{[нужна цитата ]}

Top1 - подтвержденная мишень для лечения рака человека. Камптотецины являются одними из самых эффективных противоопухолевых средств, недавно введенных в клиническую практику. В связи с этим производное камптотецина топотекан (Гикамтин) одобрено FDA США для лечения рака яичников и легких. Другое производное камптотецина иринотекан (CPT11) одобрено для лечения рака толстой кишки.^{[нужна цитата ]}

Однако у производных камптотецина есть определенные клинические ограничения. К ним относятся: 1) спонтанная инактивация в лактоновую форму в крови, 2) быстрое обращение захваченного расщепляемого комплекса после удаления лекарства, требующее длительных инфузий, 3) устойчивость раковых клеток, сверхэкспрессирующих мембранные переносчики, и 4) ограничивающие дозу побочные эффекты диарея и нейтропения.^{[нужна цитата ]}

Чтобы обойти эти ограничения, доктор Марк Кушман из Университета Пердью и доктор Ив Поммье из Национального института рака разработали некамптотециновое семейство ингибиторов инденоизохинолина Top1. В отличие от камптотецинов, инденоизохинолины: 1) химически стабильны в крови, 2) ингибиторы расщепляемых комплексов Top1 в определенных местах, 3) не являются субстратами мембранных переносчиков и 4) более эффективны в качестве противоопухолевых агентов на животных моделях. Пакет доклинических исследований и IND, поданный в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, вместе с полным производством GMP, поддерживающим молекулу свинца, являются компонентами опубликованной и неопубликованной информации, охватываемой лицензионным соглашением с Purdue Research Foundation, Национальным онкологическим центром и Linus Oncology, Inc. .^{[нужна цитата ]}

Linus Oncology имеет лицензию на интеллектуальную собственность, которая охватывает разработку этих и связанных с ними производных инденоизохинолина. Исследование фазы I у взрослых с рецидивирующими солидными опухолями и лимфомами продолжается (2012).^{[нужна цитата ]}

Инденоизохинолины (зеленый) образуют тройные комплексы Top1 (коричневый) и ДНК (синий) (Pommier et al.) И действуют как межфазные ингибиторы.^{[нужна цитата ]}

У этих новых некамптотециновых ингибиторов Top1 есть несколько преимуществ по сравнению с одобренными FDA аналогами камптотецина:^{[нужна цитата ]}

• Это синтетические и химически стабильные соединения.
• Сайты расщепления Top1, захваченные инденоизохинолинами, имеют разные геномные местоположения, что подразумевает дифференциальное нацеливание на геномы раковых клеток.
• Комплексы расщепления Top1, захваченные инденоизохинолинами, более стабильны, что свидетельствует о пролонгированном действии препарата.
• Инденоизохинолины редко или не используются в качестве субстратов для оттокных насосов с множественной лекарственной устойчивостью (ABCG2 и MDR-1).

Основываясь на этих очень благоприятных характеристиках, два производных инденоизохинолина (из серии из> 400 молекул), индотекан (LMP400; NSC 743400) и индимитекан (LMP776; NSC 725776) в настоящее время проходят оценку в рамках фазы I клинических испытаний, проводимых в Национальном университете. Институт рака для пациентов с рецидивами солидных опухолей и лимфом.^[17]

Ингибиторы топоизомеразы типа II

Эти ингибиторы делятся на два основных класса: топоизомеразы. яды, которые нацелены на комплекс топоизомераза-ДНК и топоизомераза ингибиторы, которые нарушают каталитический оборот.^{[нужна цитата ]}

Topo II яды

Примеры ядов топоизомеразы включают следующее:

• эукариотический Ингибиторы топоизомеразы II типа (topo II): амсакрин, этопозид, этопозид фосфат, тенипозид и доксорубицин. Эти препараты являются противораковыми препаратами.
• бактериальный ингибиторы топоизомеразы II типа (гираза и топо IV): фторхинолоны. Это антибактериальные средства и включают фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин.

Некоторые из этих ядов способствуют реакции прямого расщепления (фторхинолоны), в то время как другие яды предотвращают повторное лигирование ДНК (этопозид и тенипозид).

Яды топоизомераз типа IIA могут преимущественно воздействовать на прокариотические и эукариотические ферменты, что делает их привлекательными кандидатами в лекарственные препараты. Ципрофлоксацин нацелен на прокариот в тысячу раз больше, чем на эукариотические topo II. Несмотря на это, ципрофлоксацин является сильнодействующим дозозависимым ядом типа II, поэтому он вызывает массовое разрушение тканевых клеток.^[18] Этот плохой профиль безопасности - одна из причин, по которой FDA рекомендовало использовать фторхинолоны только в крайнем случае.

Ингибиторы Topo II

Эти ингибиторы нацелены на N-концевой домен АТФазы topo II и предотвращают переключение topo II.

Примеры ингибиторов топоизомеразы включают:

• ICRF-193.^[19] Структура этого соединения, связанного с доменом АТФазы, была определена Классеном (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004), показав, что лекарство связывается неконкурентным образом и блокирует димеризацию домена АТФазы.^[20]
• геништейн.

Синтетическая летальность с недостаточным WRN выражение

Синтетическая летальность возникает, когда комбинация недостаточности экспрессии двух или более генов приводит к гибели клеток, тогда как недостаточность экспрессии только одного из этих генов этого не делает. Недостатки могут возникать из-за мутаций, эпигенетических изменений или ингибиторов генов. Синтетическая летальность с ингибитором топоизомеразы иринотекан, по-видимому, возникает при назначении онкологическим больным с недостаточной экспрессией гена репарации ДНК WRN.^{[нужна цитата ]}

Анализ 630 первичных опухолей человека в 11 тканях показывает, что гиперметилирование из WRN Промотор CpG-островка (с потерей экспрессии белка WRN) является обычным явлением в онкогенезе.^[21] WRN подавляется примерно в 38% колоректальный рак и немелкоклеточные карциномы легких и примерно в 20% случаев рак желудка, рак простаты, рак груди, неходжкинские лимфомы и хондросаркомы, плюс на значительном уровне в других оцененных раках. В WRN протеин-геликаза важна для гомологичный рекомбинационный Ремонт ДНК, а также играет роль в негомологичное соединение концов Ремонт ДНК и эксцизионная репарация ДНК.^[22]

Ретроспективное исследование 2006 года с длительным клиническим наблюдением было проведено среди пациентов с раком толстой кишки, получавших ингибитор топоизомеразы. иринотекан. В этом исследовании 45 пациентов имели гиперметилированный WRN промоторы генов и 43 пациента имели неметилированные WRN промоутеры.^[21] Иринотекан был более эффективен для пациентов с гиперметилированием. WRN промоторов (выживаемость 39,4 месяца), чем у промоторов с неметилированным WRN промоторы (выживаемость 20,7 мес). Таким образом, ингибитор топоизомеразы оказался особенно синтетически летальным при недостаточном количестве WRN выражение. Дальнейшие исследования также показали синтетическую летальность недостаточной экспрессии WRN и ингибиторы топоизомеразы.^{[23][24][25][26][27]}

Рекомендации

Библиография

• Энтони С., Агама К.К., Мяо Ж.Х., Такаги К., Райт М.Х., Роблес А.И., Вартиковски Л., Нагараджан М., Моррелл А., Кушман М., Помье Й. (ноябрь 2007 г.). «Новые инденоизохинолины NSC 725776 и NSC 724998 продуцируют стойкие комплексы расщепления топоизомеразы I и преодолевают множественную лекарственную устойчивость». Рак Res. 67 (21): 10397–405. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-07-0938. PMID  17974983.
• Энтони С., Агама К.К., Мяо Ж., Холлингсхед М., Холбек С.Л., Райт М.Х., Вартиковски Л., Нагараджан М., Моррелл А., Кушман М., Помье Й. (2006). "Бисинденоизохинолин бис-1,3 - {(5,6-дигидро-5,11-дикето-11H-индено [1,2-c] изохинолин) -6-пропиламино} пропан бис (трифторацетат) (NSC 727357), a ДНК-интеркалятор и ингибитор топоизомеразы с противоопухолевой активностью ». Мол. Pharmacol. 70 (3): 1109–1120. Дои:10.1124 / моль.106.024372. PMID  16798938. S2CID  15829471.
• Энтони С., Колхаген Г., Агама К., Джаяраман М., Цао С., Дуррани Ф.А., Рустум Ю.М., Кушман М., Поммьер Ю. (февраль 2005 г.). «Ингибирование клеточной топоизомеразы I и антипролиферативная активность MJ-III-65 (NSC 706744), ядом инденоизохинолинтопоизомеразы I». Мол. Pharmacol. 67 (2): 523–30. Дои:10.1124 / моль. 104.003889. PMID  15531731. S2CID  6220324.
• Энтони С., Джаяраман М., Лако Дж., Колхаген Дж., Кон К. В., Кушман М., Поммье Й. (ноябрь 2003 г.). «Дифференциальная индукция комплексов расщепления топоизомераза I-ДНК инденоизохинолином MJ-III-65 (NSC 706744) и камптотецином: анализ последовательности оснований и активность против топоизомеразы I, устойчивой к камптотецину». Рак Res. 63 (21): 7428–35. PMID  14612542.
• Бакши Р.П., Санг Д., Моррелл А., Кушман М., Шапиро Т.А. (январь 2009 г.). «Активность инденоизохинолинов против африканских трипаносом». Антимикробный. Агенты Chemother. 53 (1): 123–8. Дои:10.1128 / aac.00650-07. ЧВК  2612167. PMID  18824603.
• Бакстер Дж., Диффли Дж. Ф. (июнь 2008 г.). «Инактивация топоизомеразы II предотвращает завершение репликации ДНК у почкующихся дрожжей». Молекулярная клетка. 30 (6): 790–802. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.04.019. PMID  18570880.
• Берджесс DJ, Доулс Дж., Зендер Л., Сюэ В., Ма Б., Маккомби В. Р., Хэннон Дж., Лоу С. В., Хеманн М. Т. (июль 2008 г.) «Уровни топоизомеразы определяют ответ на химиотерапию. in vitro и in vivo". Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 105 (26): 9053–8. Bibcode:2008PNAS..105.9053B. Дои:10.1073 / pnas.0803513105. ЧВК  2435590. PMID  18574145.
• Cho WJ, Le QM, My Van HT, Youl Lee K, Kang BY, Lee ES, Lee SK, Kwon Y (июль 2007 г.). «Дизайн, стыковка и синтез новых индено [1,2-c] изохинолинов для разработки противоопухолевых средств в качестве ингибиторов топоизомеразы I». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 17 (13): 3531–4. Дои:10.1016 / j.bmcl.2007.04.064. PMID  17498951.
• Cinelli MA, Cordero B, Dexheimer TS, Pommier Y, Cushman M (октябрь 2009 г.). «Синтез и биологическая оценка 14- (аминоалкиламинометил) ароматецинов как ингибиторов топоизомеразы I: исследование гипотезы о взаимосвязи общей структуры и активности». Биоорг. Med. Chem. 17 (20): 7145–55. Дои:10.1016 / j.bmc.2009.08.066. ЧВК  2769207. PMID  19783447.
• Cinelli MA, Morrell AE, Dexheimer TS, Agama K, Agrawal S, Pommier Y, Cushman M (август 2010 г.). «Взаимосвязь структура-активность ингибиторов ароматецин-топоизомеразы I, замещенных в A-кольце, строго поддерживает камптотецин-подобный способ связывания». Биоорг. Med. Chem. 18 (15): 5535–52. Дои:10.1016 / j.bmc.2010.06.040. ЧВК  2911012. PMID  20630766.
• Cinelli MA, Morrell A, Dexheimer TS, Scher ES, Pommier Y, Cushman C (август 2008 г.). «Дизайн, синтез и биологическая оценка 14-замещенных ароматецинов как ингибиторов топоизомеразы I». J. Med. Chem. 51 (15): 4609–19. Дои:10.1021 / jm800259e. ЧВК  2538619. PMID  18630891.
• Cushman M, Jayaraman M, Vroman JA, Fukunaga AK, Fox BM, Kohlhagen G, Strumberg D, Pommier Y (октябрь 2000 г.). «Синтез новых индено [1,2-c] изохинолинов: цитотоксических ингибиторов некамптотецин топоизомеразы I». J. Med. Chem. 43 (20): 3688–98. Дои:10.1021 / jm000029d. PMID  11020283.
• Холлеран Дж. Л., Париз Р. А., Йеллоу-Дюк А. Е., Егорин М. Дж., Эйсман Дж. Л., Кови Дж. М., Боймер Дж. Х. (сентябрь 2010 г.). «Тандемный масс-спектрометрический анализ жидкостной хроматографии для количественного определения в плазме человека новых ингибиторов инденоизохинолинтопоизомеразы I, NSC 743400 и NSC 725776». J. Pharm. Биомед. Анальный. 52 (5): 714–20. Дои:10.1016 / j.jpba.2010.02.020. ЧВК  2865235. PMID  20236781.
• Иоановичу А., Энтони С., Помье Й., Стакер Б.Л., Стюарт Л., Кушман М. (2005). «Исследования синтеза и механизма действия ряда ядов норинденоизохинолинтопоизомеразы I выявили ингибитор с перевернутой ориентацией в тройном комплексе ДНК-фермент-ингибитор, как определено с помощью рентгеновского кристаллографического анализа». J. Med. Chem. 48 (15): 4803–14. Дои:10.1021 / jm050076b. PMID  16033260.
• Киндерс Р.Дж., Холлингсхед М., Лоуренс С., Джи Дж., Табб Б., Боннер В.М., Поммьер Ю., Рубинштейн Л., Эврард Ю.А., Пергамент Р.Э., Томашевский Дж., Дорошоу Дж. «Разработка проверенного иммунофлуоресцентного анализа yH2AX в качестве фармакодинамического маркера активности ингибитора топоизомеразы I.». Clin. Рак Res. 16 (22): 5447–57. Дои:10.1158 / 1078-0432.ccr-09-3076. ЧВК  2982895. PMID  20924131.
• Киселев Э., Дексхаймер Т.С., Помье Й., Кушман М. (декабрь 2010 г.). «Дизайн, синтез и оценка дибензо [c, h] [1,6] нафтиридинов в качестве ингибиторов топоизомеразы I и потенциальных противораковых агентов». J. Med. Chem. 53 (24): 8716–26. Дои:10.1021 / jm101048k. ЧВК  3064471. PMID  21090809.
• Marchand C, Antony S, Kohn KW, Cushman M, Ioanoviciu A, Staker BL, Burgin AB, Stewart L, Pommier Y (февраль 2006 г.). «Новая структура норинденоизохинолина раскрывает общую парадигму межфазного ингибитора для тройного захвата ковалентных комплексов топоизомераза I-ДНК». Мол. Рак Ther. 5 (2): 287–95. Дои:10.1158 / 1535-7163.mct-05-0456. ЧВК  2860177. PMID  16505102.
• Morrell A, Placzek M, Parmley S, Grella B, Antony S, Pommier Y, Cushman M (сентябрь 2007 г.). «Оптимизация инденонового кольца ингибиторов инденоизохинолинтопоизомеразы I». J. Med. Chem. 50 (18): 4388–404. Дои:10.1021 / jm070307 +. PMID  17676830.
• Morrell A, Placzek M, Parmley S, Antony S, Dexheimer TS, Pommier Y, Cushman M (сентябрь 2007 г.). «Нитрированные инденоизохинолины как ингибиторы топоизомеразы I: систематическое исследование и оптимизация». J. Med. Chem. 50 (18): 4419–30. Дои:10.1021 / jm070361q. PMID  17696418.
• Morrell A, Jayaraman M, Nagarajan M, Fox BM, Meckley MR, Ioanoviciu A, Pommier Y, Antony S, Hollingshead M, Cushman M (август 2006 г.). «Оценка ингибиторов инденоизохинолинтопоизомеразы I с использованием анализа полых волокон». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 16 (16): 4395–9. Дои:10.1016 / j.bmcl.2006.05.048. PMID  16750365.
• Нагараджан М., Моррелл А., Энтони С., Колхаген Дж., Агама К., Поммьер И., Рагазон П.А., Гарбетт, Северная Каролина, Чейрес Дж. Б., Холлингсхед М., Кушман М. (август 2006 г.). «Синтез и биологическая оценка бисинденоизохинолинов как ингибиторов топоизомеразы I». J. Med. Chem. 49 (17): 5129–40. Дои:10.1021 / jm060046o. PMID  16913702.
• Нагараджан М., Сяо Х, Энтони С., Колхаген Дж., Помье Й., Кушман М. (2003). «Дизайн, синтез и биологическая оценка ингибиторов инденоизохинолинтопоизомеразы I с полиаминовыми боковыми цепями на азоте лактама». J. Med. Chem. 46 (26): 5712–24. Дои:10.1021 / jm030313f. PMID  14667224.
• Пфистер Т.Д., Рейнхольд В.К., Агама К., Гупта С., Кхин С.А., Киндерс Р.Дж., Пергамент Р.Е., Томашевски Дж. Э., Дорошоу Дж. Х., Поммьер Ю. (июль 2009 г.). «Уровни топоизомеразы I в панели линий раковых клеток NCI-60, определенные с помощью подтвержденного ELISA и анализа микрочипов, и корреляция с чувствительностью к инденоизохинолину». Мол. Рак Ther. 8 (7): 1878–84. Дои:10.1158 / 1535-7163.mct-09-0016. ЧВК  2728499. PMID  19584232.
• Pommier Y, Cushman M (май 2009 г.). «Ингибиторы инденоизохинолин-некамптотецин топоизомеразы I: обновление и перспективы». Мол. Рак Ther. 8 (5): 1008–14. Дои:10.1158 / 1535-7163.mct-08-0706. ЧВК  2888777. PMID  19383846.
• Помье И, Лео Э, Чжан Х, Маршан С. (май 2010 г.). «ДНК-топоизомеразы и их отравление противоопухолевыми и антибактериальными препаратами». Chem. Биол. 17 (5): 421–33. Дои:10.1016 / j.chembiol.2010.04.012. ЧВК  7316379. PMID  20534341.
• Pommier Y (июль 2009 г.). «Ингибиторы ДНК-топоизомеразы I: химия, биология и межфазное ингибирование». Chem. Rev. 109 (7): 2894–902. Дои:10.1021 / cr900097c. ЧВК  2707511. PMID  19476377.
• Помье Y (2006). «Ингибиторы топоизомеразы I: камптотецины и не только». Nat. Преподобный Рак. 6 (10): 789–802. Дои:10.1038 / nrc1977. PMID  16990856. S2CID  25135019.
• Помье Y (2004). «Камптотецины и топоизомераза I: ступня в дверь. Нацеливание на геном за пределами топоизомеразы I с камптотецинами и новыми противораковыми препаратами: важность репликации ДНК, репарации и контрольных точек клеточного цикла». Curr. Med. Chem. Противораковые средства. 4 (5): 429–34. Дои:10.2174/1568011043352777. PMID  15379698. S2CID  1468756.
• Song Y, Shao Z, Dexheimer TS, Scher ES, Pommier Y, Cushman M (март 2010 г.). «Дизайн на основе структуры, синтез и биологические исследования новых противораковых ингибиторов норинденоизохинолинтопоизомеразы I». J. Med. Chem. 53 (5): 1979–89. Дои:10.1021 / jm901649x. ЧВК  2838169. PMID  20155916.
• Сордет О., Гольдман А., Редон С., Сольер С., Рао В.А., Помье Й. (август 2008 г.). «Необходимость топоизомеразы I для апоптотического деления ядер, вызванного рецептором смерти». J. Biol. Chem. 283 (34): 23200–8. Дои:10.1074 / jbc.m801146200. ЧВК  2516995. PMID  18556653.
• Стейкер Б.Л., Физ, доктор медицины, Кушман М., Поммье Ю., Зембовер Д., Стюарт Л., Бургин А.Б. (апрель 2005 г.). «Структуры трех классов противораковых агентов, связанных с ковалентным комплексом топоизомераза I-ДНК человека». J. Med. Chem. 48 (7): 2336–45. Дои:10.1021 / jm049146p. PMID  15801827.
• Тейчер Б.А. (2008). «Ингибиторы топоизомеразы I следующего поколения: обоснование и стратегии биомаркеров». Biochem. Pharmacol. 75 (6): 1262–71. Дои:10.1016 / j.bcp.2007.10.016. PMID  18061144.
• Сенг Ч., Чен ИЛ, Лу ПДЖ, Ян Ц.Н., Цзэн Ц.К. (2008). «Синтез и антипролиферативная оценка некоторых производных индено [1,2-c] хинолина». Биоорг. Med. Chem. 16 (6): 3153–62. Дои:10.1016 / j.bmc.2007.12.028. PMID  18180162.
• Tuduri S, Crabbé L, Conti C, Tourrière H, Holtgreve-Grez H, Jauch A, Pantesco V, DeVos J, Thomas A, Theillet C, Pommier Y, Tazi J, Coquelle A, Pasero P (ноябрь 2009 г.). «Топоизомераза I подавляет геномную нестабильность, предотвращая вмешательство между репликацией и транскрипцией». Nat. Cell Biol. 11 (11): 1315–24. Дои:10.1038 / ncb1984. ЧВК  2912930. PMID  19838172.
• Ван Х.Т., Ле К.М., Ли К.Й., Ли Э.С., Квон Й., Ким Т.С., Ле ТН, Ли Ш., Чо В.Дж. (ноябрь 2007 г.). «Удобный синтез индено [1,2-c] изохинолинов в качестве ограниченных форм 3-арилизохинолинов и исследование стыковки ингибитора топоизомеразы I с комплексом ДНК-топоизомераза I.». Биоорг Мед Хем Летт. 17 (21): 5763–7. Дои:10.1016 / j.bmcl.2007.08.062. PMID  17827007.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
• Nagarajan M .; Morrell A .; Иоановичу А .; Antony S .; Kohlhagen G .; Hollingshead M .; Pommier Y .; Кушман М. (2006). «Синтез и оценка ингибиторов инденоизохинолин-топоизомеразы I, замещенных гетероциклами азота». J. Med. Chem. 49 (21): 6283–6289. Дои:10.1021 / jm060564z. ЧВК  2526314. PMID  17034134.