Эстрамустин фосфат - Estramustine phosphate

Не путать с Эстрамустин.
Эстрамустин фосфат
Эстрамустин фосфат.svg
Молекула эстрамустинфосфата ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияЭмцит, Эстрацит
Другие именаЭМИ; Leo 299; NSC-89199; Ro 21-8837 / 001; Эстрадиол, нормустин фосфат; Эстрадиол 3-нормустин 17β-фосфат; Эстрадиол 3- (бис (2-хлорэтил) карбамат) 17β- (дигидрофосфат)
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa608046
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D
  • НАС: X (Противопоказано)
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаХимиотерапевтическое средство; Эстроген; Эстрогеновый эфир
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность44–75% (как эстрамустин и эстромустин)[1]
Связывание с белками• Эстрадиол: 98%[2]
• Эстрон: 96%[2]
МетаболизмПечень, кишечник[3][1][6]
Метаболиты• Эстрамустин[3][1]
• Эстромустин[3][1]
• Эстрадиол[3][1]
• Estrone[3][1]
• Фосфорная кислота[3][1]
• Нормюстин[4]
Устранение период полураспада• EMP: 1,27 часа[5]
• Эстромустин: 10–14 часов.[1]
• Эстрон: 15–17 часов[1]
ЭкскрецияЖелчь, кал (2.9–4.8%)[1][6]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.023.193 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС32Cl2NО6п
Молярная масса520.38 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Эстрамустин фосфат (EMP), также известен как эстрадиол нормустин фосфат и продается под торговыми марками Emcyt и Эстрацит, является двойным эстроген и химиотерапия лекарство, которое используется для лечения рак простаты у мужчин.[7][4][8][9][10][3][1][11][5][12] Принимается несколько раз в день устно или по инъекция в вену.[7][8][3][1][5][12]

Побочные эффекты EMP включают тошнота, рвота, гинекомастия, феминизация, демаскулинизация, сексуальная дисфункция, сгустки крови, и сердечно-сосудистый осложнения.[3][9][13] ЭМИ - двойная цитостатический и, следовательно химиотерапевтическое средство и гормональное противоопухолевое средство из эстроген тип.[1][3][14][5] Это пролекарство из эстрамустин и эстромустин с точки зрения его цитостатических эффектов и пролекарства эстрадиол в отношении его эстрогенный эффекты.[1][3] EMP оказывает сильное эстрогенное действие в типичных клинических дозировках и, следовательно, оказывает заметное антигонадотропный и функциональный антиандрогенный эффекты.[4][1][3][14]

EMP был введен для медицинского использования в начале 1970-х годов.[3] Он доступен в Соединенные Штаты, Канада, то объединенное Королевство, Другой Европейский странах и в других странах мира.[15][16]

Медицинское использование

EMP указывается в Соединенные Штаты, для паллиативное лечение из метастатический и / или прогрессирующий рак простаты,[6] тогда как в объединенное Королевство он показан для лечения неотзывчивых или рецидивирующий рак простаты.[17][5][1][10] Лекарство обычно предназначено для применения в случаях гормонорезистентного рака простаты, хотя его также использовали в качестве монотерапии первой линии.[3] Скорость отклика с ЭМИ при раке простаты считаются эквивалентными обычным высокие дозы эстрогена терапия.[18]

Из-за относительно серьезных побочных эффектов и токсичности EMP редко использовался при лечении рака простаты.[4] Это особенно актуально в западные страны сегодня.[4] В результате, а также из-за редких побочных эффектов модуляторы гонадотропин-рилизинг-гормона (Модуляторы GnRH) как лейпрорелин, От ЭМИ почти отказались.[3] Тем не менее, обнадеживающие результаты клинических исследований привели к возобновлению интереса к EMP для лечения рака простаты.[3]

EMP использовался в дозах от 140 до 1400 мг / день перорально.[19] Было обнаружено, что низкие дозы, такие как 280 мг / день, имеют сравнимую эффективность с более высокими дозами, но с улучшенным переносимость и пониженная токсичность.[4] Дозы 140 мг / день были описаны как очень низкие дозы.[20] EMP использовался в дозах от 240 до 450 мг / день внутривенно.[1]

ЭМП и другие эстрогены, такие как фосфат полиэстрадиола и этинилэстрадиол намного дешевле, чем более новые методы лечения, такие как модуляторы гонадолиберина, абиратерона ацетат, и энзалутамид.[4][21][22] Кроме того, эстрогены могут иметь значительные преимущества перед другими средствами андрогенная депривационная терапия, например, с точки зрения потеря костной массы и переломы, приливы, познание, и метаболический статус.[4][22]

ЭМИ использовался для предотвращения тестостерон вспышка в начале Агонист ГнРГ терапия у мужчин с раком простаты.[23]

Дозировки эстрогена при раке простаты
Маршрут / формаЭстрогенДозировка
УстныйЭстрадиол1-2 мг 3 раза в день
Конъюгированные эстрогены1,25–2,5 мг 3 раза в день
Этинилэстрадиол0,15–3 мг / день
Сульфонат этинилэстрадиола1-2 мг 1 раз в неделю
Диэтилстильбестрол1–3 мг / день
Диенестрол5 мг / день
Гексэстрол5 мг / день
Фосфестрол100–480 мг 1–3 раза в день
Хлортрианизен12–48 мг / день
Квадросилан900 мг / день
Эстрамустин фосфат140–1400 мг / день
Трансдермальный пластырьЭстрадиол2–6x 100 мкг / день
Мошонка: 1x 100 мкг / день
Я или SC инъекцияБензоат эстрадиола1,66 мг 3 раза в неделю
Дипропионат эстрадиола5 мг 1 раз в неделю
Эстрадиола валерат10-40 мг 1 раз в 1-2 недели
Эстрадиола ундецилат100 мг 1 раз в 4 недели
ПолиэстрадиолфосфатОдин: 160–320 мг 1 раз в 4 недели
С устным EE: 40–80 мг 1 раз в 4 недели
Estrone2–4 мг 2–3 раза в неделю
IV инъекцияФосфестрол300–1200 мг 1–7 раз в неделю
Эстрамустин фосфат240–450 мг / день
Заметка: Дозировки не обязательно эквивалентны. Источники: См. Шаблон.

Доступные формы

EMP доступен или был доступен в форме обоих капсулы (140 мг, 280 мг) для пероральное введение и водные растворы (300 мг) для внутривенная инъекция.[19][24][25][7]

Противопоказания

ЭМИ противопоказан при применении у детей, пациентов сверхчувствительный к эстрогенам или азотные горчицы, те, у кого язвенная болезнь (ан язва в пищеварительный тракт ), с тяжелыми нарушение функции печени, со слабым сердце мышца (также известен как миокардиальная недостаточность ) и те, у кого тромбоэмболические расстройства или осложнения, связанные с задержка жидкости.[17]

Побочные эффекты

В побочные эффекты ЭМИ в целом были описаны как относительно тяжелые.[3] Сообщалось, что наиболее частыми побочными эффектами ЭМИ являются: желудочно-кишечный побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, и понос, с тошнотой и рвотой у 40% мужчин.[9][1] Они обычно бывают легкой или средней степени тяжести, а тошноту и рвоту можно контролировать с помощью профилактический противорвотное средство лекарства.[9] Тем не менее, в тяжелых случаях побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме ЭМИ может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии.[1] Хотя сообщалось, что тошнота и рвота являются наиболее частыми побочными эффектами ЭМИ, гинекомастия (развитие мужской груди) было обнаружено у 83% мужчин, получавших ЭМП, а частота Эректильная дисфункция возможно, подобен или немного меньше, чем риск гинекомастии.[3] Как правило, феминизация, а гиноидное распределение жира, демаскулинизация, а импотенция встречается практически или почти у 100% мужчин, лечившихся высокие дозы эстрогена терапия.[13][26] Уменьшено сексуальная активность также сообщалось о мужчинах, получавших EMP.[1] Эти побочные эффекты связаны с высоким эстроген уровни и низкие тестостерон уровни.[1][3] Профилактическое облучение из грудь может использоваться для снижения частоты и тяжести гинекомастии с помощью эстрогенов.[13]

К серьезным побочным эффектам ЭМИ относятся: тромбоэмболический и сердечно-сосудистый осложнения, включая легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, Инсульт, тромбофлебит, ишемическая болезнь сердца (ишемическая болезнь сердца; например, инфаркт миокарда ), тромбофлебит, и хроническая сердечная недостаточность с задержка жидкости.[9][1] ЭМИ вызывает сердечно-сосудистую токсичность аналогично диэтилстильбестрол, но в меньшей степени по сравнению с низкими дозами (например, 280 мг / день перорального ЭМП против 1 мг / день перорального диэтилстильбестрола).[3][27] Состояние рака простаты также увеличивает риск тромбоэмболии и сочетания с доцетаксел может также увеличить риск тромбоэмболии.[9] Мета-анализ из клинические испытания обнаружили, что общий риск тромбоэмболии при ЭМП составляет от 4 до 7% по сравнению с 0,4% для схем химиотерапии без ЭМП.[9] Тромбоэмболия - главный токсичность -связанная причина прекращение ЭМИ.[28] Антикоагулянт терапия лекарствами, такими как аспирин, варфарин, нефракционированные и низко-молекулярный вес гепарин, и антагонисты витамина К может быть полезно для снижения риска тромбоэмболии с помощью EMP и других эстрогенов, таких как диэтилстильбестрол и этинилэстрадиол.[9][29][4]

Неблагоприятный функциональные пробы печени обычно наблюдаются при ЭМИ, но тяжелые нарушение функции печени редко с лекарством.[1] Центральная нервная система побочные эффекты редко наблюдаются при ЭМИ, хотя увеличенные желудочки и нейронный пигментация сообщалось о обезьянах, получавших очень высокие дозы ЭМП (20–140 мг / кг / день) в течение 3–6 месяцев.[1] EMP не оказывает цитостатических эффектов в норме. мозг ткань.[1] У женщин, получавших EMP в клинических исследованиях, несколько случаев незначительного гинекологический кровоизлияния наблюдались.[1] ЭМП описывается как относительно хорошо переносимая цитостатическими противоопухолевыми препаратами и азотно-ипритными агентами, редко или совсем не ассоциируется со значительными гематологический токсичность такие как миелосупрессия (подавление костного мозга), желудочно-кишечная токсичность или другая более выраженная токсичность, связанная с такими агентами.[5][1][30] В отличие от большинства других цитостатиков, которые часто вызывают миелосупрессию, лейкопения (уменьшено лейкоцит count), и нейтропения (уменьшено нейтрофил count), EMP фактически производит лейкоцитоз (увеличение количества лейкоцитов) в качестве побочного эффекта.[31][32]

В небольшом исследовании низких доз с использованием 280 мг / день перорального ЭМП в течение 150 дней переносимость была значительно улучшена с желудочно-кишечным трактом. раздражение встречается только у 15% мужчин, и случаев тяжелой сердечно-сосудистой токсичности или тромбоза глубоких вен не было.[3][4] Кроме того, нет других побочных эффектов, кроме незначительных преходящих повышенные ферменты печени наблюдались.[3] Эти данные позволяют предположить, что более низкие дозы перорального ЭМП могут быть более безопасным вариантом, чем более высокие дозы для лечения рака простаты.[4]

Побочные эффекты эстрамустинфосфата (EMC)
Системный органОчень часто (≥10%)Обычный (1–10%)Частота неизвестнаc
Кровь и нарушения лимфатической системыАнемия; ЛейкопенияТромбоцитопения
Со стороны иммунной системыГиперчувствительность
Метаболизм и нарушения питанияЗадержка жидкости
Психиатрические расстройстваСостояние спутанности сознания; Депрессия
Расстройства нервной системыВялость; Головная боль
Сердечные расстройстваХроническая сердечная недостаточностьИнфаркт миокардаИшемия миокарда
Сосудистые расстройстваЭмболияГипертония
Желудочно-кишечные расстройстваТошнотаб; Рвотаб; Диареяб
Гепатобилиарные расстройстваНарушение функции печени
Заболевания кожи и подкожной клетчаткиАнгионевротический отекc; Аллергический дерматит
Опорно-двигательный и заболевания соединительной тканиМышечная слабость
Репродуктивная система и заболевания грудиГинекомастияЭректильная дисфункция
Общие расстройства и состояния в месте введенияМесто инъекции тромбоз (IV решение )
Сноски: а = Невозможно оценить по имеющимся данным. б = Особенно в течение первых 2 недель терапии. c = Ангионевротический отек (Отек Квинке, отек гортани ) может случиться. Часто встречается в сочетании с Ингибиторы АПФ. При возникновении ангионевротического отека следует немедленно прекратить прием ЭМИ. Источники: См. Шаблон.
Побочные эффекты эстрамустинфосфата (FDA)
Побочный эффектЭстрамустин фосфат (пероральный
11,5–15,9 мг / кг / день) (n = 93) (%)		Диэтилстильбестрол (устный
3,0 мг / день) (n = 93) (%)
Сердечно-сосудистые и респираторный
Остановка сердца02
Нарушение мозгового кровообращения (Инсульт)20
Инфаркт миокарда (острое сердечно-сосудистое заболевание)31
Тромбофлебит37
Легочная эмболия25
Хроническая сердечная недостаточность32
Отек (припухлость )1917
Одышка (одышка)113
Судороги ног811
Выделения из верхних дыхательных путей11
Охриплость10
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота158
Диарея1211
Незначительный расстройство желудочно-кишечного тракта116
Анорексия (потеря аппетита)43
Метеоризм20
Рвота11
Желудочно-кишечное кровотечение10
Горло горло10
Жажда10
Покровный
Сыпь14
Зуд (зуд)22
Сухая кожа20
Пигментные изменения03
Легкие синяки30
Промывка10
Ночные поты01
Шелушение кожи кончиков пальцев10
Истончение волос11
Грудь изменения
Болезненность молочных желез6664
Увеличение груди (гинекомастия или мужчина развитие груди )
Незначительный6054
Умеренный1016
Отмечен05
Разное
Вялость один43
Депрессия02
Эмоциональная лабильность20
Бессонница30
Головная боль11
Тревога10
Грудная боль11
Приливы01
Глазная боль01
Слезотечение (слезы из глаз)11
Тиннитус01
Лабораторные отклонения
Гематологический (кровь )
Лейкопения (низкий белые кровяные клетки )42
Тромбопения (низкий тромбоциты )12
Печеночный (печень)
Билирубин один15
Билирубин и LDH01
Билирубин и AST21
Билирубин, ЛДГ и SGOT20
LDH и / или SGOT3128
Разное
Переходный гиперкальциемия (высоко кальций )01
Источники: [7]

Передозировка

Клинического опыта применения передозировка ЭМИ.[7] Передозировка EMP может привести к выраженным проявлениям известных побочных эффектов лекарства.[7] Нет конкретного противоядие при передозировке ЭМИ.[17] В случае передозировки промывание желудка следует использовать для эвакуации содержимого желудка по мере необходимости, и лечение должно быть симптом основанная и поддерживающая.[7][17] В случае опасно низкого количества красные кровяные клетки, белые кровяные клетки, или тромбоциты, цельная кровь может быть предоставлен по мере необходимости.[17] Печень Функцию следует контролировать при передозировке ЭМИ.[17] После передозировки ЭМИ гематологический и печеночный параметры следует продолжать контролировать не менее 6 недель.[7]

EMP использовался в высоких дозах до 1260 мг / день. устный маршрут и от 240 до 450 мг / день путем внутривенная инъекция.[3][1]

Взаимодействия

Сообщается, что EMP увеличивает эффективность и токсичность из трициклические антидепрессанты подобно амитриптилин и имипрамин.[17] Когда продукты, содержащие кальций, алюминий, и / или магний, такие как молочные продукты подобно молоко, различный еда пищевые добавки, и антациды, потребляются одновременно с ЭМИ, нерастворимый хелатный комплекс /фосфат поваренная соль между EMP и этими металлы могут образоваться, и это может заметно ухудшить поглощение и, следовательно устный биодоступность ЭМИ.[3][1][17] Может быть повышенный риск ангионевротический отек в тех, кто одновременно принимает Ингибиторы АПФ.[17]

Фармакология

Фармакодинамика

Смотрите также: Фармакодинамика эстрадиола
Эстрамустин, основная активная цитостатическая форма эстрамустинфосфата.
Эстрадиол, основная активная эстрогенная форма эстрамустинфосфата.

ЭМИ, также известный как фосфат эстрадиола и нормустина, представляет собой комбинированный эфир эстрогена и азотный иприт сложный эфир.[1][3][14] Это состоит из эстрадиол, эстроген, связанный с фосфат сложный эфир, а также сложный эфир Normustine азотная горчица.[1][3][14] Что касается его фармакодинамический эффекты, EMP - это пролекарство из эстрамустин, эстромустин, и эстрадиол.[1][3] Как пролекарство эстрадиола, EMP является эстрогеном и, следовательно, агонист из рецепторы эстрогена.[1][2] Сам ЭМИ имеет только очень слабый близость для рецепторов эстрогена.[1] Лекарство примерно на 91% выше молекулярный вес чем эстрадиол, из-за присутствия в нем C3 нормустина и сложных фосфатных эфиров C17β.[33][15] Поскольку EMP является пролекарством эстрадиола, его можно рассматривать как естественный и биоидентичный форма эстрогена,[14] хотя он обладает дополнительной цитостатической активностью за счет эстрамустина и эстромустина.[1][3]

ЭМИ действует двойным механизм действия: 1) прямая цитостатическая активность посредством ряда действий; и 2) как форма высокие дозы эстрогена терапия через рецептор эстрогена антигонадотропный и функциональный антиандрогенный эффекты.[1][3][14] Антигонадотропный и функциональный антиандрогенный эффекты ЭМИ заключаются в сильном подавлении гонадный андроген производство и, следовательно, уровни циркулирующих андрогенов, таких как тестостерон; значительно увеличился уровень глобулин, связывающий половые гормоны и, следовательно, уменьшенная доля свободных андрогенов в обращение; и прямое антиандрогенное действие на клетки простаты.[30][1][3][4][34][35][36] Индекс свободных андрогенов при пероральном ЭМП оказался в среднем в 4,6 раза ниже, чем при пероральном приеме ЭМИ. орхиэктомия.[35] Таким образом, терапия ЭМИ приводит к значительно более сильному андрогенная депривация чем орхиэктомия.[36] Метаболиты EMP, включая эстрамустин, эстромустин, эстрадиол и эстрон, было обнаружено, что они действуют как слабые антагонисты из рецептор андрогенов (ЕС50 = 0,5–3,1 мкМ), хотя клиническое значение этого неизвестно.[37][34][3][1]

Во время терапии ЭМП наблюдаются чрезвычайно высокие уровни эстрадиола и эстрона.[3][4] Эстрогенный метаболиты ЭМИ несут ответственность за его наиболее частые побочные эффекты и сердечно-сосудистый токсичность.[1] В некоторых публикациях ЭМП описывается как имеющий относительно слабый эстрогенный эффект.[5][30] Тем не менее, он показал, по существу, те же показатели и степень эстрогенных эффектов, таких как болезненность молочных желез, гинекомастия, сердечно-сосудистая токсичность, изменения синтез белка в печени, и подавление тестостерона, как высокие дозы диэтилстильбестрол и этинилэстрадиол в клинических исследованиях.[7][4][30][36][38] Представление о том, что ЭМП имеет относительно слабую активность эстрогена, могло быть основано на исследования на животных, которые обнаружили, что EMP имеет в 100 раз меньше утеротрофный эффекты, чем эстрадиол у крыс, и, возможно, также не принимали во внимание очень высокие дозы EMP, используемые клинически у людей.[38][39]

Механизм действия цитостатический Эффекты ЭМИ сложны и изучены лишь частично.[1] ЭМИ считается в основном митотический ингибитор, ингибирующие механизмы, участвующие в митоз фаза клеточный цикл.[1][4] В частности, он привязан к белки, ассоциированные с микротрубочками и / или в тубулин и производит деполимеризация из микротрубочки (Kd = 10–20 мкМ для эстрамустина), что приводит к остановке деление клеток в г2/ M фаза (в частности метафаза ).[1][4][40] Первоначально считалось, что EMP опосредует его цитостатические эффекты как пролекарство Normustine, а азотный иприт, и поэтому считалось алкилирующий противоопухолевый агент.[3][10][5][14] Однако последующие исследования показали, что EMP лишен алкилирующего действия и что влияние EMP на микротрубочки опосредуется интактным эстрамустином и эстромустином, при этом только нормустин или эстрадиол имеют лишь незначительные или незначительные эффекты.[1][3][41] Таким образом, уникальные свойства эстрамустина и эстромустина структуры, содержащий карбамат -сложный эфир связь, по-видимому, ответственны за цитостатические эффекты EMP.[1] В дополнение к антимитотическому действию, EMP также вызывает другие цитостатические эффекты, включая индукцию апоптоз, вмешательство в Синтез ДНК, ядерная матрица взаимодействие, клеточная мембрана изменения, индукция активные формы кислорода (свободные кислородные радикалы) и, возможно, дополнительные механизмы.[1][4] Было обнаружено, что ЭМИ радиосенсибилизирующий эффект при раке простаты и глиома клетки, улучшающие чувствительность к радиационная терапия также.[1]

Цитостатические метаболиты ЭМП накапливаются в ткани в селективный образом, например в рак простаты клетки.[5][1][4] Это может быть связано с наличием специфического белка, связывающего эстрамустин (EMBP) (Kd = 10–35 нМ для эстрамустина), также известного как простатин или белок секрета простаты (PSP), который был обнаружен при раке простаты, глиома, меланома, и рак молочной железы клетки.[1][4][42] Считается, что из-за своей тканевой селективности EMP оказывает минимальное цитостатическое действие в здоровых тканях, и его тканевая селективность может быть ответственной за его терапевтическую цитостатическую эффективность против клеток рака простаты.[5][4][1]

Первоначально EMP был разработан как пролекарство на основе двойного эфира эстрогена и нормустина в качестве противоопухолевого средства, алкилирующего азотистый иприт, которое из-за сродства к эстрогену часть для рецепторов эстрогена, будут выборочно накапливаться в тканях-мишенях эстрогена и, следовательно, положительны по рецепторам эстрогена опухоль клетки.[4][14][2] Следовательно, считалось, что EMP будет предпочтительно доставлять алкилирующую нормустиновую часть к этим тканям, что позволяет снизить цитостатические эффекты в здоровых тканях и, следовательно, улучшить эффективность и переносимость.[4] Однако последующие исследования показали, что существует очень ограниченный и медленный расщепление сложного эфира нормустина, и этот ЭМП лишен алкилирующей активности.[4][1][3][30] Кроме того, оказывается, что эстрамустин и эстрромустин могут преимущественно накапливаться в тканях-мишенях эстрогена не из-за сродства к рецепторам эстрогена, а из-за сродства к отдельным EMBP.[1][3]

Экстремально высокий, беременность -подобные уровни эстрадиола могут быть ответственны за лейкоцитоз (повысился лейкоцит count), что наблюдается у лиц, получавших EMP.[31][32] Этот побочный эффект отличается от большинства других цитотоксических агентов, которые вместо этого вызывают миелосупрессия (Костный мозг подавление), лейкопения (снижение количества лейкоцитов) и нейтропения (уменьшено нейтрофил считать).[нужна цитата ]

Антигонадотропные эффекты

Было обнаружено, что ЭМП в дозе 280 мг / день снижает уровень тестостерона у мужчин до кастрировать диапазон (до 30 нг / дл) в течение 20 дней и диапазон низкого кастрата (до 10 нг / дл) в течение 30 дней.[3] Точно так же доза EMP в 70 мг / день подавляла уровни тестостерона до кастрированного диапазона в течение 4 недель.[3]

Фармакокинетика

Смотрите также: Фармакокинетика эстрадиола
Уровни эстрадиола и тестостерона во время терапии пероральным приемом ЭМП 280 мг / день у мужчин с раком простаты (n = 11).[3]
Фармакокинетика эстромустина после однократного приема ЭМП у мужчин с раком простаты (n = 5)
ПараметрIV 300 мгПерорально 420 мг
CМаксимум506 ± 61 нг / мл362 ± 38 нг / мл
ТМаксимум2,6 ± 0,4 часа2,2 ± 0,2 часа
т1/210,3 ± 0,95 часов13,6 ± 3,09 часов
AUC0–324.82 ± 0.622.88 ± 0.34
Биодоступность100.0%43.7% ± 4.6%
Источники: [30]

Уровни метаболитов ЭМП при непрерывной терапии пероральным приемом ЭМП 560 мг / день у мужчин
МетаболитПлазмаСоотношение
Эстрамустин20 000–23 000 пг / мл1:9.6–9.8
Эстромустин191 000–267 000 пг / мл
Эстрадиол4 900–9 000 пг / мл1:9.4–11.8
Estrone71 000–85 000 пг / мл
Источники: [30]

На пероральный прием, ЭМИ быстро и полностью дефосфорилированный к фосфатазы в эстрамустин вовремя первый проход в желудочно-кишечный тракт.[1][4][5][43] Эстрамустин также частично, но значительно окисленный в эстромустин к 17β-гидроксистероид дегидрогеназы во время первого прохода.[5][1][12][44] Таким образом, ЭМИ достигает обращение как эстрамустин и эстромустин, и основной метаболит ЭМП - это эстромустин.[1][12] Ограниченное количество примерно от 10 до 15% эстрамустина и эстромустина дополнительно медленно вводится. метаболизируется через гидролиз из Normustine сложный эфир в эстрадиол и эстрон соответственно.[1][4][30] Этот реакция считается катализированный к карбамидазы, Хотя гены кодирующие ответственные ферменты не охарактеризованы.[1][45][46] Уровни циркулирующего нормустина, образованного из EMP, незначительны.[41][47] Релиз азотный иприт газ от нормустина через расщепление карбоновая кислота группа не было продемонстрировано и, похоже, не происходит.[40][30]

Устный биодоступность ЭМИ низкий, что связано с глубоким метаболизмом первого прохождения; в частности, дефосфорилирование EMP.[1] Биодоступность ЭМП при пероральном приеме, в частности, в виде эстрамустина и эстромустина, составляет от 44 до 75%, что свидетельствует о поглощение может быть неполным.[1] В любом случае существует линейная зависимость между пероральной дозой EMP и циркулирующими уровнями эстрамустина и эстрромустина.[1] Потребление кальций, алюминий, или магний при пероральном приеме ЭМП может заметно ухудшить его биодоступность из-за уменьшения поглощение из кишечника, и это может повлиять на его терапевтическую эффективность в низких дозах.[3][17]

После однократного перорального приема 420 мг ЭМП у мужчин с раком простаты максимальный уровни эстромустина составляли от 310 до 475 нг / мл (475 000 пг / мл) и наблюдались через 2–3 часа.[1] Было обнаружено, что уровни эстрадиола при пероральном приеме ЭМИ в дозе 280 мг / день повышаются до очень высоких концентраций в течение одной недели терапии.[3] В одном исследовании уровни эстрадиола превышали 20 000 пг / мл через 10 дней, составляли около 30 000 пг / мл через 30 дней и достигли пика примерно 40 000 пг / мл через 50 дней.[3] Другое исследование показало более низкие уровни эстрадиола от 4900 до 9000 пг / мл во время хронической терапии пероральным приемом ЭМИ 560 мг / день.[30] Дополнительное исследование показало, что уровни эстрадиола составляют около 17000 пг / мл при пероральном приеме ЭМП 140 мг / день и 38000 пг / мл при пероральном приеме 280 мг / мл.[нужна цитата ] Сообщалось, что циркулирующие уровни эстрадиола и эстрона во время терапии ЭМП превышают нормальные уровни у мужчин более чем в 100 и 1000 раз соответственно.[4][30] Уровни эстрамустина и эстрадиола в кровотоке заметно ниже, чем у эстромустина и эстрона, соответственно, с соотношением примерно 1:10 в обоих случаях.[1][30] Тем не менее, уровни эстрадиола во время терапии ЭМП, по-видимому, аналогичны тем, которые наблюдаются в середине или в конце. беременность, которые варьируются от 5000 до 40000 пг / мл.[48] При пероральном приеме в кровотоке не наблюдается неизмененного ЭМИ.[1]

В фармакокинетика EMP отличаются от внутривенная инъекция.[1] После однократной внутривенной инъекции 300 мг EMP уровни EMP были выше, чем уровни его метаболитов в течение первых 8 часов.[1] Вероятно, это происходит из-за обхода метаболизма первого прохождения.[1] Однако через 24 часа после введения дозы неизмененный EMP больше не обнаруживался в кровотоке.[1] В оформление ЭМИ от плазма крови составляет 4,85 ± 0,684 л / ч.[1] В объемы распространения ЭМИ при внутривенном введении были небольшими; в модели с двумя отсеками объем распределения для центрального отсека составлял 0,043 л / кг, а для периферийного отсека составлял 0,11 л / кг.[1] В связывание с белками плазмы ЭМИ высока.[1] Эстрамустин накапливается в опухоль ткань, например рак простаты и глиома ткани, причем уровни эстрамустина в этих тканях намного выше, чем в плазме (например, в 6,3 и 15,9 раза, соответственно).[1] Напротив, уровни эстромустина в опухоли по сравнению с плазмой аналогичны (1,0 и 0,5 раза, соответственно).[1] Эстрамустин и эстромустин накапливаются в жировая ткань.[1]

В период полувыведения Эстромустина при пероральном приеме ЭМП составляло в среднем 13,6 часа с диапазоном от 8,8 до 22,7 часа.[1] Напротив, период полувыведения эстромустина при внутривенной инъекции составлял 10,3 часа с диапазоном от 7,36 до 12,3 часа.[1] Для сравнения, соответствующие периоды полувыведения эстрона составляли 16,5 и 14,7 часа для перорального и внутривенного введения, соответственно.[1] Эстрамустин и эстромустин в основном являются выделенный в желчь и, следовательно, в кал.[1][30] Считается, что они не выводятся из организма моча.[1]

Метаболизм перорального эстрамустинфосфата у людей.[5][1][30][45][46]

Химия

Смотрите также: Эстрогеновый эфир, Список эфиров эстрогена § эфиры эстрадиола, и Список гормональных цитостатических противоопухолевых средств

EMP, также известный как эстрадиол-3-нормустин 17β-фосфат или как эстрадиол-3- (бис (2-хлорэтил) карбамат) 17β- (дигидрофосфат), представляет собой синтетический эстран стероидный препарат и производная из эстрадиол.[33][15] Это эфир эстрогена; в частности, EMP - это диэфир эстрадиола с C3 Normustine (азотный иприт –карбамат часть ) сложный эфир и C17β фосфат сложный эфир.[33][15] EMP предоставляется как натрий или меглумин поваренная соль.[33][15][24] EMP похож на соединение с другими эфиры эстрадиола такие как эстрадиол сульфат и эстрадиола валерат, но отличается наличием азотсодержащей части сложного эфира иприта.[33][15] Противоопухолевые средства связанных с EMP, хотя ни один из них не продавался, включают алестрамустин, атримустин, цитестрол ацетат, эстрадиол горчица, ICI-85966, и фенестрол.[33][15]

Из-за своего гидрофильный фрагмент сложного фосфатного эфира, EMP представляет собой легко вода соединение.[49][50][51] Это отличается от большинства других эфиров эстрадиола, которые жирная кислота сложные эфиры и липофильный соединения, которые не особо растворимый в воды.[2] В отличие от EMP, эстрамустин обладает высокой липофильностью, практически не растворим в воде и не являетсяионизируемый.[19] Фосфатный эфир EMP был включен в молекулу, чтобы увеличить ее растворимость в воде и позволить внутривенное введение.[7]

Структурные свойства избранных эфиров эстрадиола
ЭстрогенСтруктураСложный эфир (ы)Родственник
мол. масса		Родственник
E2 содержаниеб		logPc
Должность (я)Moiet (ы)ТипДлинаа
Эстрадиол
Estradiol.svg
––––1.001.004.0
Эстрадиола ацетат
Эстрадиол 3-ацетат.svg
C3Этановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью21.150.874.2
Бензоат эстрадиола
Эстрадиола бензоат.svg
C3Бензолкарбоновая кислотаАроматическая жирная кислота– (~4–5)1.380.724.7
Дипропионат эстрадиола
Эстрадиола дипропионат.svg
C3, C17βПропановая кислота (×2)Жирная кислота с прямой цепью3 (×2)1.410.714.9
Эстрадиола валерат
Эстрадиол валерат.svg
C17βПентановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью51.310.765.6–6.3
Бутират бензоата эстрадиола
Эстрадиолбутиратбензоат structure.png
C3, C17βБензойная кислота, Масляная кислотаСмешанная жирная кислота– (~6, 2)1.640.616.3
Эстрадиола ципионат
Эстрадиол 17 бета-ципионат.svg
C17βЦиклопентилпропановая кислотаАроматическая жирная кислота– (~6)1.460.696.9
Эстрадиол энантат
Эстрадиол энантат.png
C17βГептановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью71.410.716.7–7.3
Эстрадиола диенантат
Эстрадиол диенантат.svg
C3, C17βГептановая кислота (×2)Жирная кислота с прямой цепью7 (×2)1.820.558.1–10.4
Эстрадиола ундецилат
Эстрадиол undecylate.svg
C17βУндекановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью111.620.629.2–9.8
Стеарат эстрадиола
Стеарат эстрадиола structure.svg
C17βОктадекановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью181.980.5112.2–12.4
Дистеарат эстрадиола
Эстрадиол distearate.svg
C3, C17βОктадекановая кислота (×2)Жирная кислота с прямой цепью18 (×2)2.960.3420.2
Эстрадиола сульфат
Эстрадиола сульфат.svg
C3Серная кислотаВодорастворимый конъюгат–1.290.770.3–3.8
Эстрадиол глюкуронид
Эстрадиола сульфат.svg
C17βГлюкуроновая кислотаВодорастворимый конъюгат–1.650.612.1–2.7
Эстрамустин фосфатd
Эстрамустин фосфат.svg
C3, C17βНормюстин, фосфорная кислотаВодорастворимый конъюгат–1.910.522.9–5.0
Полиэстрадиолфосфате
Полиэстрадиолфосфат.svg
C3 – C17βФосфорная кислотаВодорастворимый конъюгат–1.23ж0.81ж2.9г
Сноски: а = Длина сложный эфир в углерод атомы за жирные кислоты с прямой цепью или приблизительная длина сложного эфира в атомах углерода для ароматические жирные кислоты. б = Относительное содержание эстрадиола по весу (т. Е. Относительное эстрогенный воздействие). c = Экспериментальный или прогнозируемый коэффициент разделения октанол / вода (т.е. липофильность /гидрофобность ). Полученное из PubChem, ChemSpider, и DrugBank. d = Также известен как эстрадиол нормустин фосфат. е = Полимер из эстрадиолфосфат (~13 повторять единицы ). ж = Относительная молекулярная масса или содержание эстрадиола на повторяющуюся единицу. г = logP повторяющейся единицы (т. е. эстрадиолфосфата). Источники: Смотрите отдельные статьи.

История

EMP был первым синтезированный в середине 1960-х и был запатентованный в 1967 г.[40] Первоначально он был разработан для лечения рак молочной железы.[1] Идея EMP была вдохновлена ​​поглощением и накоплением радиоактивно меченый эстрогены в ткани рака груди.[1] Однако первоначальные клинические результаты ЭМП у женщин с раком груди были неутешительными.[1] Впоследствии было обнаружено, что радиоактивно меченый EMP поглощается и накапливается в крысах. простата, и это открытие привело к тому, что лекарство было перепрофилировано для лечения рак простаты.[1][3] EMP был введен для медицинского использования при лечении этого состояния в начале 1970-х годов и был одобрен в Соединенные Штаты по этому показанию в 1981 г.[1][3][52] Первоначально EMP использовался для внутривенных инъекций.[30] Впоследствии был введен пероральный препарат, а от внутривенного препарата почти отказались в пользу перорального варианта.[30]

Общество и культура

Родовые имена

EMP предоставляется как натрий поваренная соль за пероральное введение, который имеет общие имена эстрамустин фосфат натрия (USAN ) и эстрамустин фосфат натрия (БАНМ, ЯНВАРЬ ), а как меглумин соль для внутривенное введение, имеющий общее название эстрамустин фосфат меглумин.[24][33][15][53][16] В INNM является эстрамустин фосфат.[33] Название эстрамустин фосфат является сокращением эстрадиол нормустин фосфат.[33][16] EMP также известен под его бывшими кодовыми названиями развития. Лев 299, Ro 21-8837, и Ro 21-8837 / 001.[33][15][16]

Фирменные наименования

EMP чаще всего продается под торговыми марками Estracyt и Emcyt, но также продается под рядом других торговых марок, включая Amsupros, Biasetyl, Cellmustin, Estramustin HEXAL, Estramustina Filaxis, Estranovag, Multosin, Multosin Injekt, Proesta, Prostamustin, и Сулопрост.[15][16][24]

Доступность

Смотрите также: Список эстрогенов, доступных в США

EMP продается в Соединенные Штаты,[54] Канада, и Мексика под торговой маркой Emcyt, тогда как лекарство продается под торговой маркой Estracyt в объединенное Королевство и повсюду Европа а также в Аргентина, Чили, и Гонконг.[15] Он был прекращен в ряде стран, в том числе Австралия, Бразилия, Ирландия, и Норвегия.[55]

Исследование

ЭМИ изучался при лечении других раки такие как глиома и рак молочной железы.[1] Было обнаружено небольшое улучшение качество жизни у людей с глиомой в течение первых 3 месяцев терапии.[1]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль я ан ао ap водный ар так как в au средний ау топор ай az ба bb до н.э bd быть парень bg бх би Ъ bk бл бм млрд бо бп бк br bs bt бу bv чб bx к bz ок cb cc компакт диск ce ср cg Bergenheim AT, Henriksson R (февраль 1998 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика эстрамустинфосфата». Клин Фармакокинет. 34 (2): 163–72. Дои:10.2165/00003088-199834020-00004. PMID  9515186.
  2. ^ а б c d е Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения» (PDF). Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947.
  3. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль я ан ао ap водный ар Китамура Т. (февраль 2001 г.). «Необходимость переоценки эстрамустинфосфата натрия (EMP) как варианта лечения для монотерапии первой линии при распространенном раке простаты». Int. Дж. Урол. 8 (2): 33–6. Дои:10.1046 / j.1442-2042.2001.00254.x. PMID  11240822.
  4. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z Иноуэ, Такахиро (2018). «Роль эстрамустинфосфата и других эстрогенов в резистентном к кастрации раке простаты»: 249–256. Дои:10.1007/978-981-10-7013-6_26. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  5. ^ а б c d е ж г час я j k л м Перри С.М., Мактавиш Д. (июль 1995 г.). «Эстрамустин фосфат натрия. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтическая эффективность при раке простаты». Лекарства от старения. 7 (1): 49–74. Дои:10.2165/00002512-199507010-00006. PMID  7579781.
  6. ^ а б c «Дозировка эмцита (эстрамустина), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 8 февраля 2014.
  7. ^ а б c d е ж г час я j https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/018045s023lbl.pdf
  8. ^ а б Цинь З, Ли Х, Чжан Дж, Тан Дж, Хан П, Сюй З, Ю И, Ян Ц, Ван С, Сюй Т, Сюй З, Цзоу Цзюй (сентябрь 2016 г.). «Химиотерапия с эстрамустином или без него для лечения устойчивого к кастрации рака простаты: систематический обзор и метаанализ». Медицина (Балтимор). 95 (39): e4801. Дои:10.1097 / MD.0000000000004801. ЧВК  5265899. PMID  27684806.
  9. ^ а б c d е ж г час Равери В., Физази К., Удар С., Друэ Л., Эймар Дж. К., Кулин С., Гравис Дж., Хеннекен С., Зербиб М. (декабрь 2011 г.). «Использование эстрамустинфосфата в современном лечении рака простаты на поздних стадиях». BJU Int. 108 (11): 1782–6. Дои:10.1111 / j.1464-410X.2011.10201.x. PMID  21756277.
  10. ^ а б c Симпсон, Д.; Вагстафф, AJ (2003). «Эстрамустин фосфат натрия». Американский журнал рака. 2 (5): 373–390. Дои:10.2165/00024669-200302050-00013.
  11. ^ Худес Г. (февраль 1997 г.). «Химиотерапия на основе эстрамустина». Семин. Урол. Онкол. 15 (1): 13–9. PMID  9050135.
  12. ^ а б c d Крейс В. (1995). «Возвращение к эстрамустину». Лечение рака. Res. 78: 163–84. Дои:10.1007/978-1-4615-2007-8_8. PMID  8595142.
  13. ^ а б c Гэлбрейт С.М., Дюшен Г.М. (апрель 1997 г.). «Андрогены и рак простаты: биология, патология и гормональная терапия». Евро. J. Рак. 33 (4): 545–54. Дои:10.1016 / S0959-8049 (96) 00444-3. PMID  9274433.
  14. ^ а б c d е ж г час Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. С. 540–. ISBN  978-3-642-60107-1.
  15. ^ а б c d е ж г час я j k Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 406–407. ISBN  978-3-88763-075-1.
  16. ^ а б c d е https://www.drugs.com/international/estramustine.html
  17. ^ а б c d е ж г час я j «Капсулы с эстрацитом - Сводка характеристик продукта (SPC)». электронный сборник лекарств. Pfizer Limited. 12 августа 2013 г.. Получено 8 февраля 2014.
  18. ^ Аурел Лупулеску (24 октября 1990 г.). Гормоны и витамины при лечении рака. CRC Press. С. 40–. ISBN  978-0-8493-5973-6.
  19. ^ а б c Валентино Стелла; Рональд Борчардт; Майкл Хагеман; Реза Олияи, Ханс Мааг, Джефферсон Тилли (12 марта 2007 г.). Пролекарства: проблемы и награды. Springer Science & Business Media. С. 174–. ISBN  978-0-387-49782-2.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  20. ^ Китамура Т., Сузуки М., Нисимацу Х., Куросаки Т, Эномото Y, Фукухара Х., Куме Х., Такеучи Т, Мяо Л., Цзянган Х., Сяоцян Л. (январь 2010 г.). «Окончательный отчет о монотерапии низкими дозами эстрамустинфосфата (EMP) и терапии очень низкими дозами EMP в сочетании с агонистом LH-RH для ранее нелеченного распространенного рака простаты». Aktuelle Urologie. 41 Приложение 1: S34–40. Дои:10.1055 / с-0029-1224657. PMID  20094950.
  21. ^ Sayed Y, Taxel P (2003). «Применение терапии эстрогенами у мужчин». Curr Opin Pharmacol. 3 (6): 650–4. Дои:10.1016 / j.coph.2003.07.004. PMID  14644018.
  22. ^ а б Хедлунд ПО, Хенрикссон П. (2000). «Парентеральное введение эстрогена по сравнению с полным андрогеном при лечении прогрессирующей карциномы простаты: влияние на общую выживаемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Скандинавская группа рака простаты (SPCG) -5 Trial Study». Урология. 55 (3): 328–33. Дои:10.1016 / с0090-4295 (99) 00580-4. PMID  10699602.
  23. ^ Симидзу Т.С., Сибата Й, Дзинбо Х., Сато Дж., Яманака Х. (1995). «Эстрамустин фосфат для предотвращения обострения при терапии депо аналогом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона». Евро. Урол. 27 (3): 192–5. Дои:10.1159/000475159. PMID  7541359.
  24. ^ а б c d Мюллер (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: европейские регистрации лекарств, четвертое издание. CRC Press. С. 245, 454. ISBN  978-3-7692-2114-5.
  25. ^ Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 2153–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  26. ^ Таммела Т. (ноябрь 2004 г.). «Эндокринное лечение рака простаты». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 92 (4): 287–95. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2004.10.005. PMID  15663992.
  27. ^ Кокс Р.Л., Кроуфорд Э.Д. (декабрь 1995 г.). «Эстрогены в лечении рака простаты». Дж. Урол. 154 (6): 1991–8. Дои:10.1016 / S0022-5347 (01) 66670-9. PMID  7500443.
  28. ^ Физази К., Ле Мэтр А., Худес Дж., Берри В. Р., Келли В. К., Эймар Дж. К., Логотетис С. Дж., Пиньон Дж. П., Михильс С. (2007). «Добавление эстрамустина к химиотерапии и выживаемость пациентов с рефрактерным к кастрации раком простаты: метаанализ индивидуальных данных пациента». Ланцет Онкол. 8 (11): 994–1000. Дои:10.1016 / S1470-2045 (07) 70284-X. PMID  17942366.
  29. ^ Петриоли Р., Ровьелло Дж., Фьяски А.И., Лаэра Л., Бьянко В., Понкиетти Р., Барбанти Дж., Франсини Э. (октябрь 2015 г.). «Низкие дозы эстрамустинфосфата и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты у пациентов с тяжелым предварительным лечением с прогрессирующим устойчивым к кастрации раком простаты». Клин генитурин рака. 13 (5): 441–6. Дои:10.1016 / j.clgc.2015.03.004. PMID  25920994.
  30. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п Gunnarsson PO, Forshell GP (июнь 1984 г.). «Клиническая фармакокинетика эстрамустинфосфата». Урология. 23 (6 Прил.): 22–7. Дои:10.1016 / S0090-4295 (84) 80093-X. PMID  6375076.
  31. ^ а б Александр Н. С., Хэнкок А. К., Масуд М. Б., Пит Б. Г., Прайс Дж. Дж., Тернер Р. Л., Стоун Дж., Уорд А. Дж. (Март 1979 г.). «Эстрацит в запущенной карциноме груди: исследование фазы II». Clin Radiol. 30 (2): 139–47. Дои:10.1016 / S0009-9260 (79) 80133-6. PMID  86404.
  32. ^ а б Дапонте Д., Сильвестр Р., Де Пау М., Фрисман А., Смит Р.М., Смит П.Х. (август 1983 г.). «Изменение количества лейкоцитов при лечении запущенного рака простаты эстрамустинфосфатом и стильбоэстролом». Br J Urol. 55 (4): 408–12. Дои:10.1111 / j.1464-410X.1983.tb03333.x. PMID  6349745.
  33. ^ а б c d е ж г час я j Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 502–503. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  34. ^ а б Ван Л.Г., Лю XM, Крейс В., Будман Д.Р. (май 1998 г.). «Антагонистический эффект андрогенов метаболитов эстрамустинфосфата (EMP) на рецепторы андрогенов дикого типа и мутировавшие». Biochem. Pharmacol. 55 (9): 1427–33. Дои:10.1016 / S0006-2952 (97) 00657-6. PMID  10076535.
  35. ^ а б Ван Поппель Х, Вербрук П. У., Берт Л. (1990). «Влияние эстрамустинфосфата на свободные андрогены. Сравнительное исследование влияния орхиэктомии и эстрамустинфосфата на свободные андрогены у пациентов с раком простаты». Акта Урол Бельг. 58 (4): 89–95. PMID  2093302.
  36. ^ а б c Карр Дж. П., Вайсман З., Кирдани Р. Ю., Мерфи Г. П., Сандберг А. А. (август 1980 г.). «Влияние диэтилстильбэстрола и эстрамустинфосфата на сывороточный глобулин, связывающий половые гормоны, и уровни тестостерона у пациентов с раком простаты». Дж. Урол. 124 (2): 232–6. Дои:10.1016 / S0022-5347 (17) 55383-5. PMID  7190620.
  37. ^ Олсон КБ, Пиента К.Дж. (май 2000 г.). «Последние достижения в химиотерапии запущенного рака простаты». Curr Urol Rep. 1 (1): 48–56. Дои:10.1007 / s11934-000-0035-z. PMID  12084341.
  38. ^ а б Дэлин Л., Дамбер Дж. Э., фон Шульц Б., Бергман Б. (август 1986 г.). «Эстрогенные эффекты этинилэстрадиола / полиэстрадиолфосфата и эстрамустинфосфата у пациентов с карциномой простаты. Сравнительное исследование эстроген-чувствительных белков печени, гонадотропинов и пролактина». Br J Urol. 58 (4): 412–6. Дои:10.1111 / j.1464-410X.1986.tb09095.x. PMID  3092893.
  39. ^ Фредхольм Б., Йенсен Г., Линдског М. и Мунцинг Дж. (1974, январь). Влияние эстрамустинфосфата (эстрацита) на рост DMBA-индуцированных опухолей молочной железы у крыс. В Acta Pharmacologica et Toxicologica (Vol. 35, pp. 28-28). 35 Norre Sogade, PO Box 2148, DK-1016 Копенгаген, Дания: Munksgaard Int Publ Ltd.
  40. ^ а б c Punzi JS, Duax WL, Strong P, Griffin JF, Flocco MM, Zacharias DE, Carrell HL, Tew KD, Glusker JP (март 1992 г.). «Молекулярная конформация эстрамустина и двух аналогов». Мол. Pharmacol. 41 (3): 569–76. PMID  1545778.
  41. ^ а б Хаузер А. Р., Мерриман Р. (май 1984 г.). «Эстрамустин фосфат натрия». Препарат Интелл Клин Фарм. 18 (5): 368–74. Дои:10.1177/106002808401800502. PMID  6373212.
  42. ^ Тью К.Д., Стернс М.Э. (1989). «Эстрамустин - азотистый иприт / стероид с антимикротрубочковой активностью». Pharmacol. Ther. 43 (3): 299–319. Дои:10.1016/0163-7258(89)90012-0. PMID  2682681.
  43. ^ Франко Кавалли; Стэн Б. Кэй; Heine H Hansen; Джеймс О Армитидж; Мартина Пикар-Гебхарт (12 сентября 2009 г.). Учебник медицинской онкологии, четвертое издание. CRC Press. С. 442–. ISBN  978-0-203-09289-7.
  44. ^ Гуннарссон О., Андерссон С.Б., Йоханссон С.А. (1983). «Гидролиз эстрамустинфосфата; исследования in vitro». Eur J Drug Metab Фармакокинет. 8 (4): 395–402. Дои:10.1007 / BF03188772. PMID  6673977.
  45. ^ а б Озэки Т., Такеучи М., Судзуки М., Китамура Т., Такаянаги Р., Йокояма Х., Ямада И. (октябрь 2009 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы гена 17бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 7: механизм побочных реакций, связанных с эстрамустином?». Int. Дж. Урол. 16 (10): 836–41. Дои:10.1111 / j.1442-2042.2009.02374.x. PMID  19735314.
  46. ^ а б Сузуки М., Муто С., Хара К., Озэки Т., Ямада Ю., Кадоваки Т., Томита К., Камеяма С., Китамура Т. (февраль 2005 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы в генах 17-бета-гидроксистероид дегидрогеназы могут предсказывать риск побочных эффектов натрия эстрамустинфосфата у пациентов с раком простаты». Int. Дж. Урол. 12 (2): 166–72. Дои:10.1111 / j.1442-2042.2005.01004.x. PMID  15733111.
  47. ^ Гейт, Лоран; Тью, Кеннет Д. (2011). «Алкилирующие агенты»: 61–85. Дои:10.1007/978-90-481-9704-0_4. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  48. ^ http://www.ilexmedical.com/files/PDF/Estradiol_ARC.pdf
  49. ^ Торстейн Лофтссон (25 января 2014 г.). Стабильность лекарств для ученых-фармацевтов. Академическая пресса. С. 77–. ISBN  978-0-12-411562-0.
  50. ^ С. Бернал (21 августа 1997 г.). Лекарственная устойчивость в онкологии. CRC Press. С. 287–. ISBN  978-1-4200-0209-6.
  51. ^ Сэмюэл Дж. Мерфф (20 февраля 2012 г.). Справочник по безопасности и здоровью цитотоксических препаратов. Правительственные институты. С. 89–. ISBN  978-1-60590-705-5.
  52. ^ Уильям Д. Фигг; Синди Х. Чау; Эрик Дж. Смолл (14 сентября 2010 г.). Медикаментозное лечение рака простаты. Springer Science & Business Media. С. 402–. ISBN  978-1-60327-829-4.
  53. ^ И.К. Мортон; Джудит М. Холл (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. С. 114–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  54. ^ "Drugs @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 29 января 2017.
  55. ^ Sweetman, S, ed. (12 февраля 2013 г.). «Эстрамустин натрия фосфат». Мартиндейл: полный справочник лекарств. Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. Получено 8 февраля 2014.

дальнейшее чтение

  • Тью К.Д. (сентябрь 1983 г.). «Механизм действия эстрамустина». Семин. Онкол. 10 (3 Дополнение 3): 21–6. PMID  6364362.
  • Hoisaeter PA, Bakke A (сентябрь 1983 г.). «Эстрамустин фосфат (эстрацит): экспериментальные и клинические исследования в Европе». Семин. Онкол. 10 (3 Дополнение 3): 27–33. PMID  6364363.
  • Сандберг А.А. (сентябрь 1983 г.). «Метаболические аспекты и действия, уникальные для Estracyt». Семин. Онкол. 10 (3 Дополнение 3): 3–15. PMID  6364364.
  • Хаукаас С.А. (1984). «Иммунологические эффекты диэтилстильбэстрола и эстрамустинфосфата». Scand J Urol Nephrol Suppl. 83: 1–32. PMID  6387896.
  • Хаузер А. Р., Мерриман Р. (май 1984 г.). «Эстрамустин фосфат натрия». Препарат Интелл Клин Фарм. 18 (5): 368–74. Дои:10.1177/106002808401800502. PMID  6373212.
  • Сандберг А.А. (июнь 1984 г.). «Метаболические параметры эстрацита, имеющие отношение к его эффектам при раке простаты». Урология. 23 (6 Прил.): 11–21. Дои:10.1016 / S0090-4295 (84) 80092-8. PMID  6375075.
  • Gunnarsson PO, Forshell GP (июнь 1984 г.). «Клиническая фармакокинетика эстрамустинфосфата». Урология. 23 (6 Прил.): 22–7. Дои:10.1016 / S0090-4295 (84) 80093-X. PMID  6375076.
  • Форсгрен Б., Бьорк П. (июнь 1984 г.). «Специфическое связывание эстрамустина с белками простаты». Урология. 23 (6 Прил.): 34–8. Дои:10.1016 / S0090-4295 (84) 80095-3. PMID  6375077.
  • Калланд Т., Хаукаас С.А. (июнь 1984 г.). «Иммунологические эффекты эстрамустинфосфата». Урология. 23 (6 Прил.): 39–45. Дои:10.1016 / S0090-4295 (84) 80096-5. PMID  6375078.
  • Høisaeter PA (июнь 1984 г.). «Механизм действия Эмцита». Урология. 23 (6 Прил.): 46–8. Дои:10.1016 / S0090-4295 (84) 80097-7. PMID  6375079.
  • Müntzing J, Gunnarsson K (июнь 1984 г.). «Доклиническая фармакология и токсикология эстрамустинфосфата». Урология. 23 (6 Прил.): 6–10. Дои:10.1016 / S0090-4295 (84) 80091-6. PMID  6375082.
  • Slack NH, Murphy GP (июнь 1984 г.). «Клиническая токсичность и отдаленные результаты терапии Эмцитом рака простаты». Урология. 23 (6 Прил.): 73–7. Дои:10.1016 / S0090-4295 (84) 80103-X. PMID  6375085.
  • Hedlund PO (1985). «Механизм действия эстрамустинфосфата при гормонально-зависимом и гормонально-независимом раке простаты». Прог. Clin. Биол. Res. 185A: 197–202. PMID  3898129.
  • Hedlund PO (1987). «Эстрацит - механизм действия и клинический опыт». Прог. Clin. Биол. Res. 243B: 215–9. PMID  3309981.
  • Мерфи Г.П. (1987). «Текущий обзор клинического опыта с Estracyt». Прог. Clin. Биол. Res. 243B: 221–5. PMID  3309982.
  • Форсгрен Б. (1988). «Эстрамустин-связывающий белок в простате крысы и человека». Scand J Urol Nephrol Suppl. 107: 56–8. PMID  3287598.
  • Тью К.Д., Стернс М.Э. (1989). «Внутриклеточные эффекты эстрамустина (Estracyt / Emcyt)». Прог. Clin. Биол. Res. 303: 169–75. PMID  2674983.
  • Тью К.Д., Стернс М.Э. (1989). «Эстрамустин - азотистый иприт / стероид с антимикротрубочковой активностью». Pharmacol. Ther. 43 (3): 299–319. Дои:10.1016/0163-7258(89)90012-0. PMID  2682681.
  • Кёнивес I (1989). «Эстрамустин фосфат (эстрацит) в лечении рака простаты». Инт Урол Нефрол. 21 (4): 393–7. Дои:10.1007 / BF02559635. PMID  2693392.
  • Бенсон Р., Хартли-Асп Б. (1990). «Механизмы действия и клиническое применение эстрамустина». Рак Инвест. 8 (3–4): 375–80. Дои:10.3109/07357909009012056. PMID  2207764.
  • Ван Поппель Х, Берт Л. (1991). «Настоящая роль эстрамустинфосфата в распространенном раке простаты». Прог. Clin. Биол. Res. 370: 323–41. PMID  1924466.
  • Янкнегт Р.А. (1992).«Эстрамустин фосфат и другие цитотоксические препараты в лечении прогрессирующего рака простаты с плохим прогнозом». Простата Suppl. 4: 105–10. Дои:10.1002 / pros.2990210516. PMID  1574449.
  • Tew KD, Glusker JP, Hartley-Asp B, Hudes G, Speicher LA (декабрь 1992 г.). «Доклинические и клинические перспективы использования эстрамустина в качестве антимитотического средства». Pharmacol. Ther. 56 (3): 323–39. Дои:10.1016 / 0163-7258 (92) 90023-С. PMID  1301594.
  • Крейс В. (1995). «Возвращение к эстрамустину». Лечение рака. Res. 78: 163–84. Дои:10.1007/978-1-4615-2007-8_8. PMID  8595142.
  • Перри С.М., Мактавиш Д. (июль 1995 г.). «Эстрамустин фосфат натрия. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтическая эффективность при раке простаты». Лекарства от старения. 7 (1): 49–74. Дои:10.2165/00002512-199507010-00006. PMID  7579781.
  • Худес Г. (февраль 1997 г.). «Химиотерапия на основе эстрамустина». Семин. Урол. Онкол. 15 (1): 13–9. PMID  9050135.
  • Bergenheim AT, Henriksson R (февраль 1998 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика эстрамустинфосфата». Клин Фармакокинет. 34 (2): 163–72. Дои:10.2165/00003088-199834020-00004. PMID  9515186.
  • Китамура Т. (февраль 2001 г.). «Необходимость переоценки эстрамустинфосфата натрия (EMP) как варианта лечения для монотерапии первой линии при распространенном раке простаты». Int. Дж. Урол. 8 (2): 33–6. Дои:10.1046 / j.1442-2042.2001.00254.x. PMID  11240822.
  • Симпсон, Д.; Вагстафф, AJ (2003). «Эстрамустин фосфат натрия». Американский журнал рака. 2 (5): 373–390. Дои:10.2165/00024669-200302050-00013.
  • Равери В., Физази К., Удар С., Друэ Л., Эймар Дж. К., Кулин С., Гравис Дж., Хеннекен С., Зербиб М. (декабрь 2011 г.). «Использование эстрамустинфосфата в современном лечении рака простаты на поздних стадиях». BJU Int. 108 (11): 1782–6. Дои:10.1111 / j.1464-410X.2011.10201.x. PMID  21756277.
  • Цинь З, Ли Х, Чжан Дж, Тан Дж, Хан П, Сюй З, Ю И, Ян Ц, Ван С, Сюй Т, Сюй З, Цзоу Цзюй (сентябрь 2016 г.). «Химиотерапия с эстрамустином или без него для лечения устойчивого к кастрации рака простаты: систематический обзор и метаанализ». Медицина (Балтимор). 95 (39): e4801. Дои:10.1097 / MD.0000000000004801. ЧВК  5265899. PMID  27684806.
  • Иноуэ, Такахиро (2018). «Роль эстрамустинфосфата и других эстрогенов в резистентном к кастрации раке простаты»: 249–256. Дои:10.1007/978-981-10-7013-6_26. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)