CCL18 - CCL18

CCL18
Доступные конструкции
PDBHuman UniProt search: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCCL18, хемокин (мотив C-C) лиганд 18 (легочный и регулируемый активацией), AMAC-1, AMAC1, CKb7, DC-CK1, DCCK1, MIP-4, PARC, SCYA18, хемокиновый лиганд 18 мотива C-C
Внешние идентификаторыOMIM: 603757 ГомолоГен: 48154 Генные карты: CCL18
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение CCL18
Геномное расположение CCL18
Группа17q12Начните36,064,272 бп[1]
Конец36,072,032 бп[1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

6362

н / д

Ансамбль

ENSG00000275385
ENSG00000278167
ENSG00000278006

н / д

UniProt

P55774

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_002988

н / д

RefSeq (белок)

NP_002979

н / д

Расположение (UCSC)Chr 17: 36.06 - 36.07 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Хемокин (мотив C-C) лиганд 18 (CCL18) небольшой цитокин принадлежащий к CC хемокин семья. Функции CCL18 хорошо изучены. в лабораторных условиях, однако физиологические эффекты молекулы в живых организмах было трудно охарактеризовать, потому что в грызуны что можно изучить. Рецептор CCL18 был идентифицирован у людей только недавно, что поможет ученым понять роль молекулы в организме.

CCL18 производится и секретируется в основном врожденная иммунная система, и влияет в основном на адаптивная иммунная система. Ранее он был известен как Легочный хемокин и хемокин, регулируемый активацией (ПАРК), дендритные клетки (ДК) -хемокин 1 (DC-CK1), альтернативный CC-хемокин-1, связанный с активацией макрофагов (AMAC-1) и макрофагальный воспалительный белок-4 (МИП-4).

Структура генов и белков

Ген CCL18 наиболее похож на CCL3.[3] CCL18 расположен на хромосома 17, наряду со многими другими макрофаги воспалительные белки (MIP). Сам ген имеет 3 экзоны и 2 интроны; но, в отличие от других хемокины, CCL18 включает 2 псевдоэкзона (экзоны, которые не появляются в конечном пептиде) в первом интроне.[4] Из-за этих псевдоэкзонов считается, что CCL18 возник в результате события слияния генов между генами, кодирующими CCL3-подобный белок, и со временем приобрел другую функцию из-за накопления мутации.[4][5] CCL18 представляет собой белок длиной 89 аминокислот с сигнальной последовательностью пептида длиной 20 аминокислот (чтобы сигнализировать о его секреции) на N ’конце, который расщепляется в эндоплазматический ретикулум в зрелый белок длиной 69 аминокислот.[3]

Структура гена CCL18[6]

Источники

CCL18 производится в основном антигенпрезентирующие клетки из врожденная иммунная система. Эти ячейки включают дендритные клетки, моноциты, и макрофаги.[7][8][9] Ни то, ни другое Т-клетки ни В-клетки как известно, производят CCL18.[7] Его продукция в этих клетках регулируется Ил-10, Ил-4, и Ил-13, которые являются цитокинами, которые способствуют Т-помощник 2 типа ответа и обычно участвуют в гуморальный иммунитет или для иммуносупрессия. Наличие IFN-гамма, цитокин ответа типа Т-хелперов 1, важный для клеточный иммунитет, снижает выработку CCL18.[10] Кроме того, CCL18 индуцируется фибробласты, в частности, индукцией коллаген вырабатывается фибробластами, что важно для заживления и восстановления тканей.[9] Наконец, CCL18 постоянно и высоко экспрессируется в легких, что позволяет предположить, что CCL18 играет роль в поддержании гомеостаза.

Хемотаксические функции

Хемокины относятся к особому виду цитокин который участвует в перемещении иммунных клеток. CCL18, в частности, выполняет некоторые хемотаксические функции для врожденной иммунной системы, но его функции в основном связаны с привлечением адаптивной иммунной системы. CCL18 участвует в привлечении наивных Т-клеток,[11] Т-регуляторные клетки,[7][12] Т-хелпер 2 клетки,[13] как иммунодепрессивные, так и незрелые дендритные клетки,[7][10] базофилы,[13] и В-клетки (наивные и эффекторные).[6] В Т-регуляторные клетки CCL18 привлекает не классические Т-регуляторные клетки; эти клетки не экспрессируют FoxP3 как и большинство Т-регуляторных клеток, а неантиген специфически проявляют свои иммуносупрессивные функции, секретируя IL-10.[9] Считается, что эти задействованные клетки поддерживают гомеостаз в здоровых условиях.

Рецептор

Классические рецепторы хемокинов: Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), которые имеют 7 трансмембранный регионы. Следуя этой тенденции, считалось, что рецептор CCL18 также, вероятно, является GPCR. Однако в течение долгого времени физиологический рецептор не был обнаружен до недавнего времени. На сегодняшний день для CCL18 предложено три рецептора: PITPNM3, GPR30, и CCR8. PITPNM3 является рецептором CCL18, но PITPNM3 экспрессируется только на рак молочной железы клетки, а не на T-клетках или B-клетках, и связывание PITPNM3-CCL8 индуцирует Pyk2 и Src опосредованная передача сигналов, сигнальный путь, связанный с раком, и последующее метастазирование рака груди.[14][15] Сообщается также, что GPR30 связывается с CCL18, но связывание CCL18 не вызывает хемотаксиса; вместо этого связывание CCL18 с GPR30 блокирует активацию GPR30 его естественным лиганды и снижает способность CXCL12 -зависимая активация острый лимфолейкоз В-клетки.[16] CCR8 является самым недавно обнаруженным рецептором для CCL18, и эффекты взаимодействий CCR8-CCL18, по-видимому, являются физиологическими, поскольку связывание CCL18 с CCR8 индуцирует хемотаксис клеток Th2.[17] Кроме того, связывание CCL18 является конкурентным с ранее описанным лигандом CCR8, CCL1, что также предполагает, что CCL18 физиологически связывается с CCR8.[17]) Дальнейшее выяснение роли CCR8 в CCL18-опосредованном патологии позволит лучше понять функцию CCL18 при этих заболеваниях.

Эффекторные функции

CCL18 имеет множество функций, которые были охарактеризованы in vitro и in vivo. Как ни странно, CCL18, по-видимому, играет роль как в активации иммунной системы, так и в индукции толерантности и гомеостаза в стационарных условиях.


Иммунная активация

Продукция CCL18 индуцируется цитокинами типа Т-хелперов 2, а именно IL-4 и IL-13. В сочетании с тем фактом, что CCL18 высоко экспрессируется у пациентов с аллергической астмой[18] и другие заболевания гиперчувствительности,[6] CCL18, по-видимому, играет важную роль в генерации и поддержании ответа типа T-helper 2 (Th2). Кроме того, добавление CCL18 в качестве адъювант вакцины против малярии показали свою эффективность, возможно, за счет привлечения иммунных клеток к месту вакцинации.[19] Наконец, CCL18 экспрессируется дендритными клетками в зародышевый центр воспаленных лимфатический узел, и привлекает наивные B-клетки для презентация антигена.[20] Возможно, аберрантная экспрессия CCL18 участвует в генерации хронического ответа Th2, приводящего к астме или артриту.

Иммуносупрессия

В дополнение к иммуноактивирующим эффектам CCL18 также оказывает сильное иммуносупрессивное действие. CCL18 побуждает незрелые дендритные клетки дифференцироваться в иммуносупрессивные дендритные клетки, которые способны продуцировать CCL18, которые привлекают Т-клетки, подавляя функцию эффекторных Т-клеток и генерируя Т-регуляторные клетки путем секреции больших количеств IL-10.[10][21] Кроме того, воздействие CCL18 на макрофаги вызывает их созревание в спектре # M2, что способствует иммуносупрессии и заживлению.[9]

Участие в болезни

Аберрантная экспрессия CCL18 наблюдается при многих заболеваниях, и считается, что эти паттерны аномальной экспрессии играют ключевую роль в этих заболеваниях.[6] Эта Таблица показывает список всех заболеваний, в которые вовлечен CCL18.

Рак молочной железы

Наиболее изученное заболевание, в которое вовлечен CCL18, - рак груди, при котором CCL18 вызывает метастаз клеток рака молочной железы путем связывания с PITPNM3.[15] Возможно, CCL18 при раке молочной железы действует как иммуносупрессивный цитокин, генерируя Т-регуляторные клетки, генерируя иммуносупрессивные дендритные клетки и макрофаги и привлекая эффекторные Т-клетки к этим дендритным клеткам и макрофагам, чтобы отменить их противораковые функции и позволить раку чтобы избежать иммунной системы.

Аутоиммунитет и гиперчувствительность

CCL18 высоко экспрессируется в Т-хелпере 2, опосредованном гиперчувствительность и аутоиммунный болезни, такие как астма и артрит.[13] CCL18 экспрессируется на гораздо более высоких уровнях у пациентов с аллергией по сравнению со здоровыми пациентами и агрессивно реагирует на безобидный антигены.[13] У пациентов с аллергией также было повышенное количество активированных Т-клеток в легких, что позволяет предположить, что рекрутирование этих клеток CCL18 способствует гиперчувствительности. Помимо гиперчувствительности легких, эти закономерности также наблюдались у дерматит пациенты.[6] Более того, аналогичная картина наблюдалась и у пациентов с артритом, где CCL18 экспрессировался дендритными клетками у пораженных пациентов с гораздо большей скоростью.[22] Однако при артрите, возможно, увеличение CCL18 является попыткой подавить самореактивные эффекторные Т-хелперные 1-клетки.

использованная литература

  1. ^ а б c ENSG00000278167, ENSG00000278006 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000275385, ENSG00000278167, ENSG00000278006 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ а б Хиэшима К., Имаи Т., Баба М., Сёдай К., Исидзука К., Накагава Т., Цурута Дж., Такея М., Сакаки И., Такацуки К., Миура Р., Опденаккер Г., Ван Дамм Дж., Йоши О., Номияма Х (август 1997 г.). «Новый человеческий CC-хемокин PARC, который наиболее гомологичен макрофаговоспалительному белку-1 альфа / LD78 альфа и хемотаксичен для Т-лимфоцитов, но не для моноцитов». J. Immunol. 159 (3): 1140–9. PMID  9233607.
  4. ^ а б Politz O, Kodelja V, Guillot P, Orfanos CE, Goerdt S (февраль 2000 г.). «Псевдоэксоны и регуляторные элементы в геномной последовательности бета-хемокина, альтернативного CC-хемокина, связанного с активацией макрофагов (AMAC) -1». Цитокин. 12 (2): 120–6. Дои:10.1006 / cyto.1999.0538. PMID  10671296.
  5. ^ Тасаки Ю., Фукуда С., Иио М., Миура Р., Имаи Т., Сугано С., Йоши О., Хьюз А. Л., Номияма Н. (февраль 1999 г.). «Ген PARC хемокина (SCYA18), полученный слиянием двух генов, подобных MIP-1alpha / LD78alpha». Геномика. 55 (3): 353–7. Дои:10.1006 / geno.1998.5670. PMID  10049593.
  6. ^ а б c d е Schutyser E, Richmond A, Van Damme J (июль 2005 г.). «Участие CC-хемокинового лиганда 18 (CCL18) в нормальных и патологических процессах». J. Leukoc. Биол. 78 (1): 14–26. Дои:10.1189 / jlb.1204712. ЧВК  2665283. PMID  15784687.
  7. ^ а б c d Беллингхаузен I, Рейтер С., Мартин Х., Максайнер Дж., Люксембург Ю., Тюреки О., Граббе С., Таубе С., Салога Дж. (Декабрь 2012 г.). «Повышенная продукция CCL18 толерогенными дендритными клетками связана с ингибированием аллергической реактивности дыхательных путей». J. Allergy Clin. Иммунол. 130 (6): 1384–93. Дои:10.1016 / j.jaci.2012.08.039. PMID  23102918.
  8. ^ Ferrara G, Bleck B, Richeldi L, Reibman J, Fabbri LM, Rom WN, Condos R (декабрь 2008 г.). «Mycobacterium tuberculosis индуцирует экспрессию CCL18 в макрофагах человека». Сканд. J. Immunol. 68 (6): 668–74. Дои:10.1111 / j.1365-3083.2008.02182.x. PMID  18959625.
  9. ^ а б c d Schraufstatter I.U, Zhao M, Khaldoyanidi SK, Discipio RG (апрель 2012 г.). «Хемокин CCL18 вызывает созревание культивируемых моноцитов до макрофагов в спектре M2». Иммунология. 135 (4): 287–98. Дои:10.1111 / j.1365-2567.2011.03541.x. ЧВК  3372745. PMID  22117697.
  10. ^ а б c Вулкано М., Струиф С., Скапини П., Кассателла М., Бернаскони С., Бонекки Р., Каллери А., Пенна Дж., Адорини Л., Луини В., Мантовани А., Ван Дамм Дж., Соццани С. (апрель 2003 г.). «Уникальное регулирование выработки CCL18 созреванием дендритных клеток». J. Immunol. 170 (7): 3843–9. Дои:10.4049 / jimmunol.170.7.3843. PMID  12646652.
  11. ^ Adema GJ, Hartgers F, Verstraten R, de Vries E, Marland G, Menon S, Foster J, Xu Y, Nooyen P, McClanahan T, Bacon KB, Figdor CG (июнь 1997 г.). «Хемокин C-C, полученный из дендритных клеток, который преимущественно привлекает наивные Т-клетки». Природа. 387 (6634): 713–7. Дои:10.1038/42716. HDL:2066/27106. PMID  9192897. S2CID  4311897.
  12. ^ Chenivesse C, Chang Y, Azzaoui I, Ait Yahia S, Morales O, Plé C, Foussat A, Tonnel AB, Delhem N, Yssel H, Vorng H, Wallaert B., Tsicopoulos A (июль 2012 г.). «Легочный CCL18 привлекает регуляторные Т-клетки человека». J. Immunol. 189 (1): 128–37. Дои:10.4049 / jimmunol.1003616. PMID  22649201.
  13. ^ а б c d de Nadaï P, Charbonnier AS, Chenivesse C, Sénéchal S, Fournier C, Gilet J, Vorng H, Chang Y, Gosset P, Wallaert B, Tonnel AB, Lassalle P, Tsicopoulos A (май 2006 г.). «Вовлечение CCL18 в аллергическую астму». J. Immunol. 176 (10): 6286–93. Дои:10.4049 / jimmunol.176.10.6286. PMID  16670340.
  14. ^ Ли Х.Й., Цуй XY, Ву В., Ю Ф.Й., Яо Х.Р., Лю Ц., Чен Дж.К. (октябрь 2013 г.). «Pyk2 и Src опосредуют передачу сигналов к CCL18-индуцированному метастазу рака груди». J. Cell. Биохим. 115 (3): 596–603. Дои:10.1002 / jcb.24697. PMID  24142406. S2CID  8411960.
  15. ^ а б Chen J, Yao Y, Gong C, Yu F, Su S, Chen J, Liu B, Deng H, Wang F, Lin L, Yao H, Su F, Anderson KS, Liu Q, Ewen ME, Yao X, Song E (Апрель 2011 г.). «CCL18 из связанных с опухолью макрофагов способствует метастазированию рака груди через PITPNM3». Раковая клетка. 19 (4): 541–55. Дои:10.1016 / j.ccr.2011.02.006. ЧВК  3107500. PMID  21481794.
  16. ^ Catusse J, Wollner S, Leick M, Schröttner P, Schraufstätter I, Burger M (ноябрь 2010 г.). «Ослабление ответов CXCR4 с помощью CCL18 в B-клетках острого лимфоцитарного лейкоза». J. Cell. Физиол. 225 (3): 792–800. Дои:10.1002 / jcp.22284. PMID  20568229. S2CID  24889239.
  17. ^ а б Ислам С.А., Линг М.Ф., Люнг Дж., Шреффлер В.Г., Lustre AD (сентябрь 2013 г.). «Идентификация человеческого CCR8 как рецептора CCL18» (PDF). J. Exp. Med. 210 (10): 1889–98. Дои:10.1084 / jem.20130240. ЧВК  3782048. PMID  23999500.
  18. ^ Коделя В., Мюллер С., Политц О., Хакий Н., Орфанос С.Э., Гердт С. (февраль 1998 г.). «Альтернативный CC-хемокин-1, связанный с активацией макрофагов, новый структурный гомолог макрофагального воспалительного белка-1 альфа с Th2-ассоциированным паттерном экспрессии». J. Immunol. 160 (3): 1411–8. PMID  9570561.
  19. ^ Бруна-Ромеро О., Шмиг Дж., Дель Вал М., Бушле М., Цуджи М. (март 2003 г.). «Хемокин, специфичный для дендритных клеток, хемокин 1 CC, полученный из дендритных клеток, усиливает опосредованный защитными клетками иммунитет против малярии мышей». J. Immunol. 170 (6): 3195–203. Дои:10.4049 / jimmunol.170.6.3195. PMID  12626578.
  20. ^ Lindhout E, Vissers JL, Hartgers FC, Huijbens RJ, Scharenborg NM, Figdor CG, Adema GJ (март 2001 г.). «CC-хемокин DC-CK1, специфичный для дендритных клеток, экспрессируется дендритными клетками зародышевого центра и привлекает CD38-отрицательные лимфоциты B мантийной зоны». J. Immunol. 166 (5): 3284–9. Дои:10.4049 / jimmunol.166.5.3284. PMID  11207283.
  21. ^ Azzaoui I, Yahia SA, Chang Y, Vorng H, Morales O, Fan Y, Delhem N, Ple C, Tonnel AB, Wallaert B, Tsicopoulos A (сентябрь 2011 г.). «CCL18 дифференцирует дендритные клетки в толерогенные клетки, способные запускать регуляторные Т-клетки у здоровых субъектов». Кровь. 118 (13): 3549–58. Дои:10.1182 / кровь-2011-02-338780. PMID  21803856.
  22. ^ Radstake TR, van der Voort R, ten Brummelhuis M, de Waal Malefijt M, Looman M, Figdor CG, van den Berg WB, Barrera P, Adema GJ (март 2005 г.). «Повышенная экспрессия CCL18, CCL19 и CCL17 дендритными клетками от пациентов с ревматоидным артритом и регуляция рецепторами Fc гамма». Анна. Реум. Дис. 64 (3): 359–67. Дои:10.1136 / ard.2003.017566. ЧВК  1755402. PMID  15331393.

внешние ссылки