GTx-758 - GTx-758
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | Capesaris |
| Маршруты администрация | Устно |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C19ЧАС13F2NО3 |
| Молярная масса | 341.314 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| |
| |
GTx-758 (предварительное название бренда Capesaris) это синтетический нестероидный эстроген который разрабатывается GTx, Inc. для лечения продвинутых рак простаты.[1] По состоянию на 2016 год завершено два II этап клинические испытания.[2]
Фармакология
Фармакодинамика
GTx-758 действует как селективный агонист из рецептор эстрогена (ER), с более чем 10-кратным предпочтением активации ERα относительно ERβ (EC50 = 2,1 и 27 нМ соответственно).[1] Селективность GTx-758 в отношении ERα по сравнению с ERβ может вызывать снижение гиперкоагуляции и тромбофилию, поскольку эстрадиол непосредственно производит эти эффекты в тромбоциты посредством активации ERβ, который является преобладающей изоформой ER, экспрессируемой в тромбоцитах.[1] Было сказано, что подавление уровней свободного тестостерона вызванным активацией ERα увеличением печеночный глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) производство является основным механизм действия GTx-758 в лечении рака простаты.[3]
Химия
GTx-758 - это дифенил бензамид и имеет аналогичный структура к стильбестрол производные, такие как диэтилстильбестрол и трифенилэтилен производные, такие как хлортрианизен.[1]
Исследование
Доклинические исследования
В исследованиях на животных GTx-758 обратимо подавляет тестостерон концентрации в кастрировать уровни, снижает предстательная железа размер и уровни простатоспецифический антиген (PSA), но не вызывает типичных побочные эффекты связана с гиперэстрогенизм (или же гипоэстрогенизм ) включая приливы, потеря костной массы, тромбофилия, гиперкоагуляция, или увеличенный телесный жир.[1] В отличие от диэтилстильбестрол, GTx-758 также не вызывает гинекомастия у самцов обезьян, несмотря на аналогичное подавление уровней тестостерона до кастрированного диапазона (≤50 нг / дл) и заметное снижение уровня ПСА.[4]
Клинические исследования
В клинических испытаниях фазы II 1000 мг / день и 2000 мг / день GTx-758 по сравнению с лейпрорелин для лечения рак простаты GTx-758 подавлял уровни общего тестостерона в меньшей степени, чем лейпрорелин, но снижал уровни свободного тестостерона и ПСА в большей степени, что свидетельствует о более высокой эффективности.[3] GTx-758 увеличивал медианные уровни SHBG на 495% (при 1000 мг / день) и 583% (при 2000 мг / день), что, как считалось, объясняло большее относительное снижение уровней свободного тестостерона.[3] Было значительно меньше случаев дефицит эстрогена -ассоциированный побочные эффекты в группе GTx-758.[3] Например, частота приливов для GTx-758 была более чем в 4 раза меньше, С-концевой телопептид (CTX) и костная специфическая щелочная фосфатаза (BSAP) уровни (маркеры костный оборот ) увеличивалось в группе лейпрорелина, но снижалось в группе GTx-758 (что указывает на положительный эффект сохранения костей для GTx-758), и инсулиноподобный фактор роста-1 уровни (которые положительно связаны с резистентность к инсулину и метаболический синдром а также прогрессирование рака простаты) увеличивалось в группе лейпрорелина, но снижалось в группе GTx-758.[3] При использовании GTx-758 не сообщалось о случаях гинекомастии.[3] Однако более высокая частота Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) наблюдалась с GTx-78 (4,1%) по сравнению с лейпрорелином (0,0%), и это привело к досрочному прекращению клинического испытания.[3] Сообщается, что препарат хорошо переносится, за исключением ВТЭ.[3] В настоящее время проводятся исследования с более низкими дозами GTx-758 в качестве вторичной гормональной терапии при раке простаты, чтобы увидеть, сводят ли такие дозы к минимуму частоту ВТЭ.[3]
В последующем клиническом испытании фазы II 150 мг / день и 250 мг / день GTx-758 при устойчивом к кастрации раке простаты GTx-758 увеличивал медианные уровни SHBG на 301% (при 250 мг / день), снижал уровни свободного тестостерона на медиана 44% и снижение уровня ПСА.[5] Как и в предыдущем клиническом испытании фазы II, GTx-758 считался хорошо переносимым и улучшал параметры костей, но все же оставались два, возможно, связанных с лекарством тяжелых побочных эффекта (ВТЭ и инфаркт миокарда ).[5]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c d е Косс, Кристофер С .; Джонс, Аманда; Parke, Deanna N .; Нараянан, Рамеш; Барретт, Кристина М .; Кирби, Джеффри Д.; Веверка, Карен А .; Miller, Duane D .; Мортон, Рональд А .; Steiner, Mitchell S .; Далтон, Джеймс Т. (2012). «Доклиническая характеристика нового селективного агониста ERα дифенилбензамида для гормональной терапии рака простаты». Эндокринология. 153 (3): 1070–1081. Дои:10.1210 / en.2011-1608. ISSN 0013-7227. PMID 22294742.
- ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800027833
- ^ а б c d е ж грамм час я Yu EY, Getzenberg RH, Coss CC, Gittelman MM, Keane T, Tutrone R, Belkoff L, Given R, Bass J, Chu F, Gambla M, Gaylis F, Bailen J, Hancock ML, Smith J, Dalton JT, Steiner MS (2015). «Селективный агонист альфа-рецептора эстрогена GTx-758 снижает уровень тестостерона с уменьшением побочных эффектов андрогенной депривации у мужчин с распространенным раком простаты». Евро. Урол. 67 (2): 334–41. Дои:10.1016 / j.eururo.2014.06.011. PMID 24968970.
- ^ Джонс, Аманда; Getzenberg, Роберт H .; Далтон, Джеймс Т .; Веверка, Карен А. (2011). «1448 ОРАЛЬНОЕ АДМИНИСТРАЦИЯ GTX-758, СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА ERα, ВЫЗЫВАЕТ ХИМИЧЕСКИЙ КАСТРАЦИЮ, НО НЕ ГИНЕКОМАСТИЮ У МУЖЧИН ОБЕЗЬЯН». Журнал урологии. 185 (4): e581. Дои:10.1016 / j.juro.2011.02.1361. ISSN 0022-5347.
- ^ а б http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/34/2_suppl/185