Оспемифен - Ospemifene

Оспемифен
Ospemifene.svg
Клинические данные
Торговые наименованияОсфена; Senshio
Другие именаDeaminohydroxytoremifene
Данные лицензии
Беременность
категория
  • НАС: X (Противопоказано)
  • ЕС: X
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаСелективный модулятор рецепторов эстрогена
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • НАС: Только прием; ЕС = только прием
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.190.672 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC24ЧАС23ClО2
Молярная масса378.90 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Оспемифен (фирменные наименования Осфена и Senshio произведено Шионоги ) является пероральным препаратом, показанным для лечения диспареуния - боль при половом акте - встречается у некоторых женщин, чаще у тех, кто постменопаузальный. Оспемифен - это селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM)[1] действуя аналогично эстроген на вагинальный эпителий, увеличивая толщину стенки влагалища, что, в свою очередь, уменьшает боль, связанную с диспареунией. Диспареуния чаще всего вызывается «атрофией вульвы и влагалища».[2]

Медикамент одобрен FDA в феврале 2013 г.[3] и Европейской комиссией по маркетингу в ЕС в январе 2015 года.[4]

Медицинское использование

Оспемифен используется для лечения диспареуния. В США он показан для лечения диспареунии от умеренной до тяжелой, симптома вульвы и вагинальной атрофии (ВВА), вызванного менопаузой. В ЕС он показан для лечения умеренной и тяжелой симптоматической VVA у женщин в постменопаузе, которые не являются кандидатами на местную вагинальную терапию эстрогенами.

Он доступен в виде таблетки 60 мг, которую принимают внутрь один раз в день. Тот факт, что оспемифен можно принимать перорально, рекламируется как преимущество перед другими продуктами, которые местно наносятся на вагинальный канал. Оспемифен не продемонстрировал каких-либо эффектов на либидо, возбуждение, продолжительность полового акта или качество оргазма в контролируемых клинических испытаниях.

Противопоказания

Женщины с «недиагностированным патологическим кровотечением из половых органов; известной или предполагаемой эстроген-зависимой неоплазией; активным тромбозом глубоких вен или тромбозом в анамнезе; тромбоэмболией легочной артерии; артериальной тромбоэмболической болезнью; и беременны или могут забеременеть» или «с известным или подозреваемым раком груди или с тяжелыми формами При печеночной недостаточности нельзя принимать оспемифен.[2] Это далеко не полный список противопоказаний.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, связанные с оспемифеном, включают выделения из влагалища, приливы и потоотделение.[5] Более серьезные побочные эффекты аналогичны эффектам эстрогенов и модуляторов рецепторов эстрогенов. К ним относятся, помимо прочего, тромбоэмболия, аллергические реакции, утомляемость и головная боль, а также могут возникнуть другие заболевания.[5] Есть и другие дополнительные побочные эффекты.

Оспемифен - селективный модулятор рецепторов эстрогена. Таким образом, многие эффекты, вызываемые эстрогенами, производятся оспемифеном. В предупреждение в рамке лекарства указывает на то, что оспемифен может утолщать эндометрий, что может привести к необычному кровотечению и раку эндометрия. Для женщин, принимающих эстрогены, одновременно принимающих препарат, называемый прогестин было показано, что снижает частоту возникновения гиперплазии эндометрия.[2] Теоретически можно ожидать, что прогестины ослабят действие оспемифена на утолщение эндометрия. Однако клинических испытаний, подтверждающих это, не проводилось. Как и эстрогены, оспемифен также может повышать риск сердечно-сосудистых событий, включая «инсульт, ишемическую болезнь сердца, венозную тромбоэмболию» и другие.[2] Риск тромботических и геморрагических инсультов составляет 0,72 и 1,45 на 1000 женщин, а риск тромбоза глубоких вен оценивается в 1,45 на 1000 женщин. Риск этих побочных эффектов у женщин, принимающих оспемифен, ниже, чем у женщин, принимающих только эстроген в форме устный конъюгированные эстрогены. Исследования не подтвердили относительный риск по сравнению с женщинами, принимающими эстроген / прогестинотерапию.

Фармакология

Фармакодинамика

Оспемифен является «агонистом / антагонистом эстрогена, который делает вагинальную ткань более толстой и менее хрупкой, что приводит к уменьшению боли, которую женщины испытывают при половом акте».[2] Это лекарство следует использовать в течение как можно более короткого периода времени из-за связанных с ним побочных эффектов.[2]

Тканеспецифическая эстрогенная и антиэстрогенная активность SERM
МедикаментГрудьКостьПеченьМаткаВлагалищеМозг
ЛипидыКоагуляцияSHBGIGF-1ПриливыГонадотропины
Эстрадиол++++++++++
«Идеальный SERM»–++±±±–++±
Базедоксифен–++++?–±–?
Кломифен–++?++–?–±
Ласофоксифен–+++??±±–?
Оспемифен–+++++±±–±
Ралоксифен–+++++±––±
Тамоксифен–++++++––±
Торемифен–++++++––±
Эффект: + = Эстрогенный / агонистический. ± = Смешанный или нейтральный. – = Антиэстрогенный / антагонистический. Примечание: СЭРМ обычно повышают уровень гонадотропина у мужчин с гипогонадизмом и эугонадой, а также у женщин в пременопаузе (антиэстрогенные), но снижают уровень гонадотропинов у женщин в постменопаузе (эстрогенные). Источники: См. Шаблон.

История

Процесс утверждения

Hormos Medical Ltd., входящая в состав QuatRx Pharmaceuticals, подала 19 января 2005 г. патент на твердую лекарственную форму оспемифена.[6] В марте 2010 года QuatRX Pharmaceuticals передала лицензию на использование оспемифена компании Shionogi & Co., Ltd. для клинических разработок и маркетинга.[7] А Заявка на новый препарат (NDA) был представлен в FDA 26 апреля 2012 г.[8] Поправки к NDA были представлены в июне, июле, августе, октябре и ноябре 2012 года, а также в январе и феврале 2013 года.[8] В конечном итоге он был одобрен FDA 26 февраля 2013 года.[7] Оспемифен (под торговой маркой Senshio) был впоследствии одобрен Европейской комиссией для маркетинга в ЕС в январе 2015 года.

Доклинические и клинические испытания

Доклинические испытания были выполнены на крысах с удаленными яичниками для моделирования менопаузы.[9] Оспемифен для перорального применения сравнивали с ралоксифен (другой SERM), его метаболиты 4-гидроксиоспемифен и 4'-гидроксиоспемифен, эстрадиол и оспемифен, вводимые в виде интравагинальных суппозиториев.[9] Эстрадиол использовался в качестве положительного контроля, а ралоксифен был использован, поскольку он относится к тому же классу лекарств, что и оспемифен.[9] Были протестированы многократные дозы перорального оспемифена.[9] Было обнаружено, что 10 мг / кг / день оспемифена вызывают большее увеличение веса влагалища и высоты вагинального эпителия, чем 10 мг / кг / день ралоксифена.[9] Вес влагалища увеличился в 1,46 раза после двухнедельной терапии оспемифеном в дозе 10 мг / кг / день.[9] Количество рецепторов прогестерона увеличивалось в строме и эпителии влагалища, что указывает на то, что оспемифен обладает «эстрогенной активностью».[9]

Также был проведен анализ связывания для измерения сродства оспемифена к рецептор эстрогена (ERα и ERβ ).[9] Исследование показало, что оспемифен связывает ERα и ERβ с аналогичным сродством.[9] Оспемифен связывает рецепторы эстрогена с более низким сродством, чем эстрадиол.[9] Было показано, что оспемифен является антагонистом «ERE-опосредованной трансактивации на клетках MCF-7», что, по заключению авторов, указывает на «антиэстрогенную активность в клетках рака груди».[9]

Два 12-недельных клинических испытания фазы 3 были проведены для оспемифена.[10] Один из них оценил влияние Оспемифена на толщину, состав и рН влагалищной ткани. Другой исследовал влияние Оспемифена на ткань влагалища и симптомы диспареунии. Между двумя испытаниями было измерено 4 признака и симптома. Они включали три тканевых признака, два из которых представляли гистологические изменения в ткани влагалища (изменение процента парабазальных клеток и изменение процента поверхностных клеток), а третий - «изменение pH влагалища». Диспареуния оценивалась в одном из испытаний. Это было определено как «изменение наиболее неприятного симптома» дискомфорта во время сексуальной активности и далее ограничивалось симптомами либо сухости влагалища, либо вагинальной боли ».[10] Оспемифен вызывал больше изменений в тканях влагалища и большее уменьшение симптомов диспареунии, чем плацебо.[10] В испытании также наблюдалась доза-реакция; 60 мг оспемифена обладают большей эффективностью, чем 30 мг оспемифена.[10] Безопасность также оценивалась в этих испытаниях фазы 3. При приеме оспемифена по сравнению с плацебо наблюдалось увеличение частоты приливов на 5,2%, инфекций мочевыводящих путей на 1,6% и увеличение частоты головной боли на 0,5%.[10] Одно из испытаний фазы 3 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым испытанием с участием 826 женщин в постменопаузе.[11] Пациенты исследования должны были иметь один или несколько симптомов вульвовагинальной атрофии (ВВА), которые были умеренными или тяжелыми по своей природе с менее чем 5% клеток, которые были поверхностными при исследовании с помощью вагинального мазка и влагалищным pH не менее 5,0.[11] Это испытание не давало количественной оценки облегчения диспареунии как показателя результатов исследования. Другое исследование фазы 3 было проведено с участием 605 женщин в возрасте от 40 до 80 лет, которым был поставлен диагноз ВВА, и худшим симптомом которых была диспареуния.[12]

Общество и культура

Оспена® Продажи

В первой половине 2013 финансового года Osphena® принесла 0,1 млрд иен дохода, что, вероятно, примерно эквивалентно 974 944 долларам США.[13] Когда Osphena® была выпущена на рынок, в 2017 году прогнозировалось, что она принесет 495 миллионов долларов.[14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Рутанен Э.М., Хейккинен Дж., Халонен К., Коми Дж., Ламминтауста Р., Юликоркала О. (2003). «Влияние оспемифена, нового SERM, на гормоны, половые пути, климактерические симптомы и качество жизни у женщин в постменопаузе: двойное слепое рандомизированное исследование». Менопауза. 10 (5): 433–9. Дои:10.1097 / 01.GME.0000063609.62485.27. PMID  14501605. S2CID  25481518.
  2. ^ а б c d е ж Танзи MG (апрель 2013 г.). «Оспемифен: новое лечение для женщин в постменопаузе». Аптека сегодня. Американская ассоциация фармацевтов.
  3. ^ «FDA одобряет применение Osphena для женщин в постменопаузе, испытывающих боль во время секса». Выпуск новостей FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2013-02-26.
  4. ^ «Европейское агентство по лекарствам».
  5. ^ а б «Оспемифен: показания, побочные эффекты, предупреждения». Drugs.com.
  6. ^ Заявка EP 2286806, Lehtola V-M, Halonen K, «Твердые составы оспемифена», опубликовано 23 февраля 2011 г., передано Hormos Medical Ltd. 
  7. ^ а б "Shionogi подает заявку на новое лекарственное средство для пероральных таблеток оспемифена 60 мг для лечения атрофии вульвы и влагалища". Drugs.com.
  8. ^ а б Кусяк В (13.02.2013). «Утверждение NDA» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k Ункила М., Кари С., Яткин Е., Ламминтауста Р. (ноябрь 2013 г.). «Вагинальные эффекты оспемифена в доклинической модели менопаузы у овариэктомированных крыс». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 138: 107–15. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2013.04.004. PMID  23665515. S2CID  20363618.
  10. ^ а б c d е Центр оценки и исследований лекарственных средств (26 февраля 2013 г.). "Заявка на обзор клинической фармакологии и биофармацевтики № 203505Orig1s000" (PDF). Управление клинической фармакологии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  11. ^ а б Бахманн Г.А., Коми Ю.О. (2010). «Оспемифен эффективно лечит вульвовагинальную атрофию у женщин в постменопаузе: результаты основного исследования фазы 3». Менопауза. 17 (3): 480–6. Дои:10.1097 / gme.0b013e3181c1ac01. PMID  20032798. S2CID  6081373.
  12. ^ Портман Д. Д., Бахманн Г. А., Саймон Дж. А. (июнь 2013 г.). «Оспемифен, новый селективный модулятор рецепторов эстрогена для лечения диспареунии, связанной с постменопаузальной атрофией вульвы и влагалища». Менопауза. 20 (6): 623–30. Дои:10.1097 / gme.0b013e318279ba64. PMID  23361170. S2CID  33822608.
  13. ^ http://www.shionogi.co.jp/en/ir/pdf/e_p131101.pdf. Финансовые результаты за первое полугодие 2013 финансового года. 1 ноября 2013 г.
  14. ^ http://www.thepharmaletter.com/article/fda-approves-shionogi-s-osphena-for-postmenopausal-women-experiencing-pain-during-sex. ThePharmaLetter