Медроксипрогестерона ацетат - Medroxyprogesterone acetate

Медроксипрогестерона ацетат

Клинические данные
Произношение	/мɛˌdрɒksяпрoʊˈdʒɛsтəroʊпˈæsɪтeɪт/ мне-ДРОКС-ее-про-JES-tər-ohn ЖОПА-и-тайт[1]
Торговые наименования	Provera, Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, Curretab, Cycrin, Farlutal, Gestapuran, Perlutex, Veramix, другие[2]
Другие имена	МПА; ДМПА; Метилгидроксипрогестерона ацетат; Метилацетоксипрогестерон; КАРТА; Метипрегнон; Метипрегнон; 6α-метил-17α-гидроксипрогестерона ацетат; 6α-метил-17α-ацетоксипрогестерон; 6α-метил-17α-гидроксипрегн-4-ен-3,20-дионацетат; NSC-26386
AHFS /Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a604039
Беременность категория	нас: X (Противопоказано)
Маршруты администрация	Устно, сублингвальный, внутримышечная инъекция, подкожная инъекция
Класс препарата	Прогестаген; Прогестин; Эфир прогестагена; Антигонадотропин; Стероидные антиандрогены
Код УВД	G03AC06 (ВОЗ) G03DA02 (ВОЗ), L02AB02 (ВОЗ)
Легальное положение
Легальное положение	Австралия: S4 (Только по рецепту) нас: ℞-только В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность	Внутрь: ~ 100%[3][4]
Связывание с белками	88% (до альбумин )[4]
Метаболизм	Печень (гидроксилирование (CYP3A4 ), снижение, спряжение )[5][3][8]
Устранение период полураспада	Внутрь: 12–33 часа[5][3] Я (водн. Susp. ): ~ 50 дней[6] SC (водн. Susp.): ~ 40 дней[7]
Экскреция	Моча (в качестве конъюгирует )[5]
Идентификаторы
Название ИЮПАК [(6S,8р,9S,10р,13S,14S,17р) -17-ацетил-6,10,13-триметил-3-оксо-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-декагидро-1ЧАС-циклопента [а] фенантрен-17-ил] ацетат
Количество CAS	71-58-9
PubChem CID	6279
IUPHAR / BPS	2879
DrugBank	DB00603
ChemSpider	6043
UNII	C2QI4IOI2G
КЕГГ	C08150 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 6716
ЧЭМБЛ	ChEMBL717 Y
Панель управления CompTox (EPA)	DTXSID0025527
ECHA InfoCard	100.000.689
Химические и физические данные
Формула	C24ЧАС34О4
Молярная масса	386.532 г · моль−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Температура плавления	От 207 до 209 ° C (от 405 до 408 ° F)
Улыбки C [C @ H] 1C [C @@ H] 2 ​​[C @ H] (CC [C @] 3 ([C @ H] 2CC [C @@] 3 (C (= O) C) OC (= O) C) C) [C @@] 4 (C1 = CC (= O) CC4) C
ИнЧИ InChI = InChI = 1S / C24H34O4 / c1-14-12-18-19 (22 (4) 9-6-17 (27) 13-21 (14) 22) 7-10-23 (5) 20 (18) 8-11-24 (23,15 (2) 25) 28-16 (3) 26 / ч 13-14,18-20H, 6-12H2,1-5H3 / t14-, 18 +, 19-, 20-, 22 +, 23-, 24- / м0 / с1 Ключ: PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N
(проверять)

Медроксипрогестерона ацетат (MPA), также известный как депо ацетат медроксипрогестерона (DMPA) в инъекционный форме и продается под торговой маркой Депо-Провера среди прочего, это гормональные препараты из прогестин тип.^[9][3] Он используется как метод контроль рождаемости и в составе менопаузальная гормональная терапия.^[9][3] Он также используется для лечения эндометриоз, аномальное маточное кровотечение, ненормальная сексуальность у мужчин, и некоторые типы рак.^[9] Препарат доступен как отдельно, так и в сочетании с эстроген.^[10][11] Принято устно, использовал под языком, или инъекция в мышцу или же толстый.^[9]

Общий побочные эффекты включают нарушения менструального цикла Такие как отсутствие месячных, боль в животе, и головные боли.^[9] Более серьезные побочные эффекты включают: потеря костной массы, сгустки крови, аллергические реакции, и проблемы с печенью.^[9] Не рекомендуется использовать во время беременность как бы то ни было навредить ребенку.^[9] MPA - это искусственный прогестаген, и как таковой активирует в рецептор прогестерона, то биологическая мишень из прогестерон.^[3] Он также имеет слабые глюкокортикоид активность и очень слабая андрогенный деятельность, но не другое важное гормональный Мероприятия.^[3][12] Благодаря своей прогестагенной активности, MPA снижает высвобождение организмом гонадотропины и может подавить половой гормон уровни.^[13] Он работает как форма контроля над рождаемостью, предотвращая овуляция.^[9]

MPA был открыт в 1956 году и был внедрен для медицинского использования в Соединенные Штаты в 1959 г.^[14][15][9] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.^[16] МПА - наиболее широко используемый прогестин в гормональной терапии менопаузы и только прогестагеновые противозачаточные средства.^[17][18] DMPA одобрен для использования в качестве средства контроля над рождаемостью длительного действия более чем в 100 странах.^[19][20] В 2017 году это было 222-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более двух миллионов рецептов.^[21][22]

Медицинское использование

Чаще всего MPA используется в форме DMPA как средство длительного действия. инъекционные контрацептивы, содержащие только прогестагены для предотвращения беременности у женщин. Это чрезвычайно эффективный контрацептив при использовании с относительно высокими дозами для предотвращения овуляция. МПА также используется в сочетании с эстрогеном при менопаузальная гормональная терапия в постменопаузальный женщин лечить и предотвращать симптомы менопаузы Такие как приливы, вагинальная атрофия, и остеопороз.^[3] Он используется в гормональной терапии менопаузы специально для предотвращения гиперплазия эндометрия и рак которые в противном случае были бы вызваны продолжительной безальтернативной терапией эстрогенами у женщин с интактным матки.^[3][23] Помимо контрацепции и гормональной терапии менопаузы, МПА используется для лечения гинекологический и нарушения менструального цикла Такие как дисменорея, аменорея, и эндометриоз.^[24] Наряду с другими прогестинами, MPA был разработан для пероральной прогестагенной терапии, так как прогестерон (гормон прогестагена, вырабатываемый человеческим организмом) нельзя было принимать перорально в течение многих десятилетий до процесса микронизация была разработана и стала возможной с точки зрения фармацевтическое производство.^[25]

ДМПА снижает половое влечение у мужчин и используется как форма химическая кастрация контролировать неуместное или нежелательное сексуальное поведение в тех, у кого парафилии или же гиперсексуальность, в том числе осужденных сексуальные преступники.^[26][27] DMPA также использовался для лечения доброкачественная гиперплазия предстательной железы, как паллиативный стимулятор аппетита за рак пациентов, и в высоких дозах (800 мг в день) для лечения некоторых гормонозависимый рак включая рак эндометрия, рак почек, и рак молочной железы.^{[28][29][30][31][32]} MPA также был прописан в феминизирующая гормональная терапия за трансгендерные женщины из-за его прогестагенный и функциональный антиандрогенный последствия.^[33] Он использовался для задержки полового созревания у детей с преждевременное половое созревание но не подходит для этой цели, поскольку не может полностью подавить половое созревание.^[34] Сообщалось, что ДМПА в высоких дозах окончательно эффективен при лечении гирсутизм также.^[35]

Хотя не используется для лечения эпилепсия, MPA снижает частоту припадки и не взаимодействует с противоэпилептический лекарства. MPA не мешает свертывание крови и, по-видимому, улучшает параметры крови у женщин с серповидноклеточная анемия. Точно так же MPA не влияет на печень метаболизм, и может улучшить первичный билиарный цирроз и хронический активный гепатит. Женщины, принимающие МПА, могут испытывать пятнистость вскоре после начала приема лекарств, но обычно не настолько серьезны, чтобы требовать медицинского вмешательства. При более длительном использовании аменорея (отсутствие менструация ) может произойти как может нерегулярные менструации что является основным источником неудовлетворенности, хотя оба могут привести к улучшению недостаток железа и риск воспалительное заболевание органов малого таза и часто не приводят к прекращению приема лекарства.^[29]

Контроль рождаемости

Депо медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)
Фон
Тип	Гормональный
Первое использование	1969[36]
Торговые наименования	Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, другие
AHFS /Drugs.com	депо-провера
Показатели отказов (первый год)
Идеальное использование	0.2%[37]
Типичное использование	6%[37]
использование
Эффект длительности	3 месяца (12–14 недель)
Обратимость	3–18 месяцев
Напоминания пользователя	Максимальный интервал - чуть менее 3 месяцев
Обзор клиники	12 недель
Преимущества и недостатки
ИППП защита	Нет
Недостатки периода	Особенно при первой инъекции могут быть частые кровянистые выделения.
Преимущества периода	Обычно менструации после 2-й инъекции нет.
Преимущества	Особенно хорошо при плохом соблюдении режима приема таблеток. Снижает риск рака эндометрия.
Риски	Снижение плотности костей, которая может исчезнуть после отмены
Медицинские заметки
Тем, кто намеревается создать семью, рекомендуется перейти за 6 месяцев до альтернативного метода (например, Поп ), что обеспечивает более надежный возврат фертильности.

DMPA под торговыми марками, такими как Depo-Provera и Depo-SubQ Provera 104, используется в гормональные противозачаточные в качестве инъекционного контрацептива длительного действия, содержащего только гестагены, для предотвращения беременности у женщин.^[38][39] Это дается внутримышечный или же подкожная инъекция и образует длительный депо, из которого он медленно высвобождается в течение нескольких месяцев. Для вступления в силу требуется одна неделя, если вводится после первых пяти дней цикла менструации, и действует немедленно, если вводится в течение первых пяти дней цикла менструации. По оценкам, процент отказов в первый год составляет около 0,3%.^[40] MPA эффективно предотвращает беременность, но не защищает от инфекции, передающиеся половым путем (ИППП).

Эффективность

По оценкам Трассела идеальное использование частота неудач в первый год для DMPA как средняя частота неудач в семи клинических испытаниях составляет 0,3%.^[40][41] Считалось идеальное использование потому что в клинических испытаниях измерялась эффективность во время фактического использования ДМПА, определяемого как не более 14 или 15 недель после инъекции (т.е. не более чем на 1 или 2 недели с опозданием для следующей инъекции).

До 2004 года компания Трассела типичное использование частота отказов для DMPA была такой же, как у его идеальное использование процент отказов: 0,3%.^[42]

• DMPA оценивается типичное использование интенсивность отказов в первый год = 0,3% в:
  • Противозачаточные технологии, 16-е пересмотренное издание (1994)^[43]
  • Противозачаточные технологии, 17-е пересмотренное издание (1998)^[44]
    • Принят в 1998 г. FDA для своего текущего Единая маркировка противозачаточных средств руководство^[45]

В 2004 г., используя показатель отказов NSFG 1995 г., Трассел увеличил (в 10 раз) типичное использование процент отказов для ДМПА от 0,3% до 3%.^[40][41]

• DMPA оценивается типичное использование интенсивность отказов в первый год = 3% в:
  • Противозачаточные технологии, 18-е пересмотренное издание (2004)^[40]
  • Противозачаточные технологии, 19-е исправленное издание (2007)^[46]

Трасселл не использовал показатели отказов NSFG за 1995 год в качестве типичное использование частота неудач для двух других, тогда еще недавно доступных противозачаточных средств длительного действия, Норплант имплантат (2,3%) и медь ParaGard T 380A ВМС (3,7%), что (как и в случае ДМПА) на порядок выше, чем в клинических исследованиях. Поскольку Norplant и ParaGard не допускают возможности для ошибки пользователя, их гораздо более высокие показатели отказов NSFG в 1995 году были отнесены Трасселом к ​​завышению сведений о контрацептивах во время зачатия, которое привело к живорождению.^[40][47][41]

Преимущества

DMPA имеет ряд преимуществ и преимуществ:^{[48][49][39][50]}

• Высокоэффективен для предотвращения беременности.
• Вводится каждые 12 недель. Единственное продолжающееся действие - назначать последующие инъекции каждые двенадцать недель и отслеживать побочные эффекты, чтобы гарантировать, что они не потребуют медицинской помощи.
• Нет эстроген. Нет повышенного риска глубокие венозные тромбы, легочная эмболия, Инсульт, или же инфаркт миокарда.
• Минимальный лекарственные взаимодействия (по сравнению с другими гормональные контрацептивы ).
• Сниженный риск рак эндометрия. ДМПА снижает риск рака эндометрия на 80%.^[51][52][53] Считается, что снижение риска рака эндометрия у пользователей DMPA связано как с прямым антипролиферативным действием прогестогена на эндометрий, так и с косвенным снижением уровня эстрогена за счет подавления развития фолликулов яичников.^[54]
• Сниженный риск железодефицитная анемия, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), внематочная беременность,^[55][56] и миома матки.
• Снижение симптомов эндометриоз.
• Снижение заболеваемости первичная дисменорея, овуляционная боль, и функциональные кисты яичников.
• Снижение заболеваемости припадки у женщин с эпилепсия. Кроме того, в отличие от большинства других гормональных контрацептивов, противозачаточная эффективность DMPA не зависит от фермент-индуцирующий противоэпилептические препараты.^[57]
• Снижение заболеваемости и тяжести серповидноклеточные кризисы у женщин с серповидно-клеточной анемией.^[39]

Министерство здравоохранения Соединенного Королевства активно продвигало Обратимый контрацептив длительного действия пользуюсь с 2008 года, особенно для молодежи;^[58] после октября 2005 г. Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства руководящие указания.^[59] Консультации по этим методам контрацепции были включены в 2009 г. Структура качества и результатов «хорошая практика» для первичной медико-санитарной помощи.^[60]

Сравнение

Сторонники биоидентичная гормональная терапия считают, что прогестерон имеет меньше побочных эффектов и улучшает качество жизни по сравнению с MPA.^[61] Доказательства этой точки зрения были подвергнуты сомнению; МПА лучше всасывается при приеме внутрь и имеет гораздо более длительный срок действия. период полувыведения приводит к более стабильному уровню в крови^[62] хотя это может привести к большей нежности груди и большему спорадическое вагинальное кровотечение.^[61] Эти два соединения не различаются по своей способности подавлять гиперплазия эндометрия,^[61] и не увеличивает риск легочная эмболия.^[63] Эти два препарата не были адекватно сопоставлены в прямых тестах, чтобы сделать четкие выводы о безопасности и превосходстве.^[25]

Доступные формы

МПА доступен отдельно в форме 2,5, 5 и 10 мг. устный таблетки, в виде 150 мг / мл (1 мл) или 400 мг / мл (2,5 мл) микрокристаллический водная суспензия за внутримышечная инъекция, и в виде 104 мг (0,65 мл 160 мг / мл) микрокристаллической водной суспензии для подкожная инъекция.^[64][65] Он также продается в форме пероральных таблеток по 100, 200, 250, 400 и 500 мг; Пероральные суспензии 500 и 1000 мг; и в виде микрокристаллической водной суспензии 50 мг / мл для внутримышечной инъекции.^[66][67] Ранее также была доступна микрокристаллическая водная суспензия для внутримышечной инъекции 100 мг / мл.^[64] В дополнение к составам с одним лекарственным средством МПА доступен в форме таблеток для перорального применения в сочетании с конъюгированные эстрогены (ЦВЕ), эстрадиол, и эстрадиола валерат для использования в гормональной терапии менопаузы и доступен в сочетании с эстрадиола ципионат в микрокристаллической водной суспензии в виде комбинированный инъекционный контрацептив.^{[10][11][64][19]}

Depo-Provera - это торговая марка микрокристаллической водной суспензии DMPA 150 мг, которую вводят внутримышечная инъекция. Укол необходимо вводить в бедро, ягодицу или дельтовидную мышцу четыре раза в год (каждые 11–13 недель) и обеспечивает защиту от беременности сразу после первой инъекции.^[68] Depo-subQ Provera 104 - это разновидность оригинального DMPA для внутримышечного введения, который представляет собой микрокристаллическую дозу 104 мг в водной суспензии, вводимую подкожно. Он содержит 69% MPA, обнаруженного в исходной композиции DMPA для внутримышечного введения. Его можно вводить с помощью инъекционной иглы меньшего размера, вводя лекарство чуть ниже кожи, а не в мышцу в животе или бедре. Эта подкожная инъекция утверждает, что уменьшает побочные эффекты DMPA, сохраняя при этом все те же преимущества исходного внутримышечного DMPA.

Противопоказания

MPA обычно не рекомендуется из-за неприемлемого риска для здоровья или потому, что он не показан в следующих случаях:^[69][70]

Условия, при которых теоретические или доказанные риски обычно перевешивают преимущества использования DMPA:

• Множественные факторы риска артериальный сердечно-сосудистые заболевания
• Текущий глубокие венозные тромбы или же легочная эмболия
• Мигрень с аура при использовании DMPA
• До оценки необъяснимого вагинальное кровотечение подозревается в серьезном заболевании
• История рак молочной железы и никаких доказательств текущего заболевания в течение пяти лет
• Активный болезнь печени: (острый вирусный гепатит, тяжелая декомпенсированная цирроз, доброкачественный или же злокачественный опухоли печени )
• Условия, вызывающие озабоченность дефицит эстрогена и уменьшил HDL уровни, теоретически повышающие сердечно-сосудистый риск:
  • Гипертония с сосудистое заболевание
  • Текущее и история ишемическая болезнь сердца
  • История Инсульт
  • Сахарный диабет более 20 лет или с нефропатия /ретинопатия /невропатия или же сосудистое заболевание

Состояния, представляющие неприемлемый риск для здоровья при использовании DMPA:

• Текущий или недавний рак молочной железы (гормонально-чувствительная опухоль)

Условия, при которых использование не указано и не должно начинаться:

• Беременность

MPA не рекомендуется использовать до менархе или до или во время выздоровления от хирургия.^[71]

Побочные эффекты

У женщин наиболее часто встречается побочные эффекты МПА - угри, изменения менструального цикла, сонливость и могут вызывать врожденные дефекты при приеме беременными женщинами. Другие общие побочные эффекты включают: болезненность молочных желез, увеличение количества волос на лице, уменьшение количества волос на коже головы, трудности с засыпанием или сном, боли в животе и потеря или увеличение веса.^[24] Понижен либидо сообщалось как побочный эффект MPA у женщин.^[72] DMPA может повлиять на менструальное кровотечение. После года использования 55% женщин испытывают аменорея (пропущенные месячные); через 2 года ставка повышается до 68%. В первые месяцы использования сообщалось о «нерегулярных или непредсказуемых кровотечениях или кровянистых выделениях, или, в редких случаях, об сильном или непрерывном кровотечении».^[73] MPA, похоже, не связан с дефицит витамина B12.^[74] Данные о наборе веса с DMPA также противоречивы.^[75][76]

В высоких дозах для лечения рака груди MPA может вызвать увеличение веса и ухудшение состояния. сахарный диабет и отек (особенно лица). Пик нежелательных эффектов наступает через пять недель, и они уменьшаются при более низких дозах. Менее частые эффекты могут включать: тромбоз (хотя неясно, действительно ли это риск, его нельзя исключать), болезненное мочеиспускание, Головная боль, тошнота, и рвота. При использовании в качестве формы андрогенная депривационная терапия у мужчин более частые жалобы включают снижение либидо, бессилие, уменьшенный эякулят объем, а в течение трех дней, химическая кастрация. В чрезвычайно высоких дозах (используемых для лечения рака, а не для контрацепции) МПА может вызывать подавление надпочечников и может влиять на метаболизм углеводов, но не вызывает сахарный диабет.^[29]

При использовании в качестве инъекционного противозачаточного средства происходит отсроченное возвращение плодородие. В среднем восстановление фертильности происходит через 9-10 месяцев после последней инъекции, а у женщин с избыточным весом или ожирением требуется больше времени. К 18 месяцам после последней инъекции фертильность такая же, как и у бывших пользователей других методов контрацепции.^[48][49] Плоды подверженные воздействию прогестагенов продемонстрировали более высокий уровень генитальных аномалий, низкой массы тела при рождении и увеличения внематочная беременность особенно, когда MPA используется в качестве инъекционной формы длительного контроля рождаемости. Исследование случайных беременностей среди бедных женщин в Таиланде показало, что младенцы, которые подверглись воздействию ДМПА во время беременности, имели более высокий риск низкой массы тела при рождении и на 80% больше, чем обычно, шанс умереть в первый год жизни.^[77]

Изменения настроения

Были опасения по поводу возможного риска депрессия и настроение изменения с прогестинами, такими как MPA, и это привело к нежеланию некоторых клиницистов и женщин их использовать.^[78][79] Однако, вопреки широко распространенному мнению, большинство исследований показывают, что прогестины не вызывают неблагоприятных психологических эффектов, таких как депрессия или беспокойство.^[78] Систематический обзор взаимосвязи между прогестиновой контрацепцией и депрессией 2018 года включал три крупных исследования DMPA и не сообщил об отсутствии связи между DMPA и депрессией.^[80] Согласно обзору DMPA за 2003 год, большинство опубликованных клинических исследований показывают, что DMPA не связан с депрессией, и общие данные подтверждают мнение о том, что лекарство не оказывает значительного влияния на настроение.^[81]

В крупнейшем на сегодняшний день исследовании по оценке взаимосвязи между MPA и депрессией, в котором более 3900 женщин лечились DMPA в течение до 7 лет, частота депрессии была нечастой и составляла 1,5%, а частота прекращения лечения из-за депрессии составляла 0,5%. .^[80][38][82] Это исследование не включало исходные данные о депрессии,^[82] и из-за случаев депрессии в исследовании FDA требовало маркировки упаковки для DMPA, в которой говорилось, что за женщинами с депрессией следует внимательно наблюдать и что DMPA следует прекратить, если депрессия рецидивирует.^[80] Последующее исследование 495 женщин, получавших ДМПА в течение 1 года, показало, что средний балл депрессии немного снизился во всей группе продолжающих употребление наркотиков с 7,4 до 6,7 (на 9,5%) и снизился в квинтиле группы с самым высоким показателем. исходная оценка депрессии от 15,4 до 9,5 (на 38%).^[82] Основываясь на результатах этого и других исследований, начал формироваться консенсус, что DMPA на самом деле не увеличивает риск депрессии и не ухудшает тяжесть ранее существовавшей депрессии.^[76][82][38]

Аналогично случаю DMPA для гормональной контрацепции, исследование Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study (HERS), исследование 2763 женщин в постменопаузе, получавших 0,625 мг / день пероральных КЭЭ плюс 2,5 мг / день перорального MPA или плацебо в течение 36 месяцев в качестве метод менопаузальная гормональная терапия, не обнаружил изменений депрессивных симптомов.^[83][84][85] Однако в некоторых небольших исследованиях сообщается, что прогестины, такие как MPA, могут противодействовать положительному воздействию эстрогенов против депрессии.^[78][3][86]

Долгосрочные эффекты

В Инициатива женского здоровья исследовали использование комбинации пероральных КЭЭ и МПА по сравнению с плацебо. Исследование было преждевременно прекращено, когда были обнаружены ранее неожиданные риски, в частности, было обнаружено, что, хотя гормональная терапия не повлияла на смертность от всех причин, преимущества менопаузальной гормональной терапии (снижение риска перелом бедра, колоректальный и рак эндометрия и все другие причины смерти) были компенсированы повышенным риском ишемическая болезнь сердца, рак молочной железы, удары и легочная эмболия.^[87] Тем не менее, исследование было сосредоточено только на MPA и экстраполировало преимущества по сравнению с рисками на все прогестагены - вывод, который был оспорен несколькими исследователями как необоснованный и приводящий к ненужному отказу от ЗГТ для многих женщин, поскольку прогестагены не похожи.^[88]

В сочетании с CEEs MPA был связан с повышенным риском рак молочной железы, слабоумие, и тромб в глаза. В сочетании с эстрогенами в целом МПА может увеличить риск сердечно-сосудистые заболевания, с более сильной ассоциацией при использовании постменопаузальный женщины также принимают CEEs. Именно из-за этих неожиданных взаимодействий Инициатива женского здоровья исследование было закончено досрочно из-за дополнительных рисков менопаузальная гормональная терапия,^[89] что привело к резкому сокращению как новых, так и возобновляемых рецептов гормональной терапии.^[90]

Долгосрочные исследования пользователей ДМПА выявили незначительное или нулевое повышение общего риска рака груди. Тем не менее, исследуемая популяция действительно показала немного повышенный риск рака груди у недавних пользователей (использование DMPA в последние четыре года) в возрасте до 35 лет, аналогично тому, что наблюдалось при использовании комбинированные оральные противозачаточные таблетки.^[73]

Сгустки крови

DMPA был связан в нескольких исследованиях с более высоким риском Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) при использовании в качестве средства контроля рождаемости, содержащего только прогестагены, у женщин в пременопаузе.^{[91][92][93][94]} Увеличение частоты ВТЭ составляет от 2,2 до 3,6 раза.^{[91][92][93][94]} Повышенный риск ВТЭ при ДМПА является неожиданным, поскольку ДМПА практически не влияет на коагуляция и фибринолитические факторы,^[95][96] и прогестагены сами по себе обычно не увеличивают риск тромбоза.^[92][93] Утверждалось, что более высокая заболеваемость ДМПА отражает предпочтительное назначение ДМПА женщинам, которые, как считается, имеют повышенный риск ВТЭ.^[92] Альтернативно, возможно, что MPA может быть исключением среди прогестинов с точки зрения риска ВТЭ.^[97][98][99] 2018 г. метаанализ сообщили, что MPA был связан с в 2,8 раза более высоким риском ВТЭ, чем другие прогестины.^[98] Возможно, что глюкокортикоид активность MPA может увеличить риск ВТЭ.^[3][100][99]

Плотность костной ткани

DMPA может вызвать снижение плотность костной ткани у женщин в пременопаузе и у мужчин при применении без эстрогена, особенно в высоких дозах, хотя это, по-видимому, обратимо до нормального уровня даже после многих лет использования.

17 ноября 2004 г. США Управление по контролю за продуктами и лекарствами положить предупреждение о черном ящике на этикетке, что указывает на потенциальные побочные эффекты потери минеральной плотности костей.^[101][102] Хотя это вызывает временное потеря костной массы, большинство женщин полностью восстанавливают плотность костей после прекращения приема.^[75] В Всемирная организация здоровья (ВОЗ) рекомендует не ограничивать использование.^[103][104] Американский колледж акушеров и гинекологов отмечает, что потенциальные неблагоприятные воздействия на МПК должны быть сбалансированы с известными негативными последствиями нежелательной беременности с использованием других методов контроля рождаемости или без них, особенно среди подростков.

Три исследования показали, что потеря костной массы обратима после отмены ДМПА.^{[105][106][107]} Другие исследования показали, что влияние DMPA на плотность костей в постменопаузе минимально.^[108] возможно, потому, что пользователи DMPA испытывают меньшую потерю костной массы во время менопаузы.^[109] Использование после пика костной массы связано с увеличением метаболизма костной ткани, но без снижения минеральной плотности костной ткани.^[110]

FDA рекомендует не использовать DMPA дольше 2 лет, если не существует альтернативного метода контрацепции, из-за опасений по поводу потери костной массы.^[102] Тем не менее, Заключение Комитета от 2008 г. Американский конгресс акушеров и гинекологов (ACOG) сообщает медицинским работникам, что опасения по поводу потери минеральной плотности костей не должны препятствовать назначению или продолжению применения DMPA после 2 лет использования.^[111]

Риск заражения ВИЧ

Существует неопределенность в отношении риска заражения ВИЧ среди пользователей ПОУД; одни обсервационные исследования предполагают повышенный риск заражения ВИЧ среди женщин, принимающих ДМПА, а другие - нет.^[112] В феврале 2012 года и июле 2014 года Всемирная организация здравоохранения опубликовала заявления, в которых говорилось, что данные не оправдывают изменения их рекомендации об отсутствии ограничений - категория 1 медицинского права на противозачаточные средства (MEC) - в отношении использования DMPA у женщин с высоким риском заражения ВИЧ.^[113][114] В январе 2015 года были опубликованы два метаанализа наблюдательных исследований в странах Африки к югу от Сахары.^[115] Они обнаружили, что риск заражения ВИЧ для пользователей DMPA возрастает в 1,4–1,5 раза по сравнению с отсутствием использования гормональных контрацептивов.^[116][117] В январе 2015 года факультет сексуального и репродуктивного здоровья Королевского колледжа акушеров и гинекологов опубликовал заявление, подтверждающее, что нет никаких оснований рекомендовать не использовать DMPA в Соединенном Королевстве даже для женщин из группы «высокого риска» заражения ВИЧ.^[118] В систематическом обзоре и метаанализе риска ВИЧ-инфекции у пользователей ПОУД, опубликованном осенью 2015 года, говорится, что «эпидемиологические и биологические данные теперь убедительно свидетельствуют о том, что ПОУД значительно увеличивает риск передачи ВИЧ от мужчины к женщине».^[119] В 2019 году рандомизированное контролируемое исследование не выявило значительной связи между использованием DMPA и ВИЧ.^[120]

Грудное вскармливание

MPA может использоваться кормление грудью матери. При немедленном применении возможно сильное кровотечение. послеродовой время и лучше всего отложить до шести недель после рождения. Его можно использовать в течение пяти дней, если не кормить грудью. В то время как исследование показало «отсутствие существенной разницы в весе при рождении или частоте врожденных дефектов» и «отсутствие значительного изменения иммунитета к инфекционным заболеваниям, вызванным грудным молоком, содержащим ДМПА», в подгруппе младенцев, матери которых начали применять ДМПА через 2 дня после родов, было 75 на% выше частота обращений к врачу по поводу инфекционных заболеваний в течение первого года жизни.^[121]

Более крупное исследование с более длительным периодом наблюдения пришло к выводу, что «использование DMPA во время беременности или грудного вскармливания не оказывает отрицательного воздействия на долгосрочный рост и развитие детей». В этом исследовании также отмечалось, что «дети с воздействием DMPA во время беременности и кормления грудью имели повышенный риск неоптимального роста в росте», но что «после корректировки на социально-экономические факторы с помощью множественной логистической регрессии не было повышенного риска нарушения роста среди DMPA- подвергшихся воздействию детей ". В исследовании также отмечалось, что влияние ДМПА на половое созревание требует дальнейшего изучения, так как наблюдалось очень мало детей старше 10 лет.^[122]

Передозировка

MPA изучалась при "массовых" дозировках до 5000 мг в день перорально и 2000 мг в день через внутримышечную инъекцию без серьезных осложнений. переносимость или же безопасность описанные проблемы.^{[123][124][125]} Передозировка не описана в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) этикетки для инъекций MPA (Depo-Provera или Depo-SubQ Provera 104).^[6][7] На этикетке продукта FDA для перорального MPA (Provera) указано, что передозировка эстрогена и прогестина может вызвать тошнота и рвота, болезненность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость, усталость, и кровотечение отмены.^[5] Согласно этикетке, лечение передозировки должно состоять из прекращения терапии МПА и оказания симптоматической помощи.^[5]

Взаимодействия

MPA увеличивает риск рак молочной железы, слабоумие, и тромб при использовании в сочетании с КВЭ для лечения симптомы менопаузы.^[71] При использовании в качестве противозачаточного средства MPA обычно не взаимодействовать с другими лекарствами. Комбинация MPA с аминоглутетимид лечить метастазы от рака груди связано с увеличением депрессия.^[29] Зверобой может снизить эффективность МПА как противозачаточного средства из-за ускорения его метаболизм.^[71]

Фармакология

Фармакодинамика

MPA действует как агонист из прогестерон, андроген, и рецепторы глюкокортикоидов (PR, AR и GR соответственно),^[4] активация этих рецепторов с помощью EC₅₀ значения приблизительно 0,01 нМ, 1 нМ и 10 нМ соответственно.^[126] Это незначительно близость для рецептор эстрогена.^[4] Лекарство имеет относительно высокое сродство к минералокортикоидный рецептор, но, несмотря на это, у него нет минералокортикоид или же антиминералокортикоид Мероприятия.^[3] В внутренняя деятельность MPA в активации PR и AR, по крайней мере, эквивалентны таковым прогестерона и дигидротестостерон (DHT) соответственно, указывая на то, что это полный агонист этих рецепторов.^[12][127]

Прогестагенная активность

MPA - мощный агонист из рецептор прогестерона с похожими близость и эффективность относительно прогестерон.^[128] Хотя и МПА, и его деацетилированный аналог медроксипрогестерон связываются с PR и агонируют, MPA примерно в 100 раз выше связывающая аффинность и трансактивация эффективность в сравнении.^[128] Таким образом, в отличие от MPA, медроксипрогестерон не используется в клинических условиях, хотя он и используется в некоторых случаях. Ветеринария.^[2] Пероральная доза МПА, необходимая для подавления овуляция (т.е. эффективная доза контрацептива) составляет 10 мг / день, тогда как 5 мг / день было недостаточно для подавления овуляции у всех женщин.^[129] Соответственно, дозировка MPA, используемая в пероральных контрацептивах в прошлом, составляла 10 мг на таблетку.^[130] Для сравнения с MPA дозировка прогестерон для подавления овуляции требуется 300 мг / день, тогда как 19-нортестостерон производные норэтистерон и норэтистерона ацетат составляет всего от 0,4 до 0,5 мг / день.^[131]

Механизм действия контрацептивов, содержащих только прогестагены, таких как DMPA, зависит от активности и дозы прогестагена. Высокодозированные контрацептивы, содержащие только прогестагены, такие как ДМПА, подавляют фолликулярное развитие и предотвратить овуляция как их основной механизм действия.^[132][133] Прогестаген снижает частоту пульса гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH) выпуск от гипоталамус, что снижает выделение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (LH) передний гипофиз. Снижение уровня ФСГ тормозит развитие фолликулов, предотвращая увеличение эстрадиол уровни. Прогестаген негативный отзыв и отсутствие эстроген положительный отзыв при выпуске ЛГ предотвращает выброс ЛГ. Подавление развития фолликулов и отсутствие выброса ЛГ препятствуют овуляции.^[48][49] Вторичным механизмом действия всех прогестагенсодержащих контрацептивов является подавление сперма проникновение изменениями в цервикальная слизь.^[134] Подавление функции яичников во время использования ДМПА вызывает эндометрий похудеть и атрофироваться. Теоретически эти изменения в эндометрии могут предотвратить имплантацию. Однако, поскольку ДМПА очень эффективен в подавлении овуляции и проникновения сперматозоидов, возможность оплодотворение незначительно. Нет доступных данных в поддержку предотвращения имплантации как механизма действия ДМПА.^[134]

Антигонадотропный и антикортикотропный эффекты

MPA подавляет гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и гипоталамус-гипофиз-гонад (HPG) топоры при достаточных дозировках, что приводит к снижению уровня гонадотропины, андрогены, эстрогены, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и кортизол, а также уровни глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ).^[13] Имеются данные о том, что подавляющие эффекты MPA на оси HPG опосредуются активацией как PR, так и AR в гипофиз.^[155][156] Благодаря своему влиянию на уровень андрогенов, MPA может производить сильные функциональные антиандрогенный эффекты, и используется при лечении андроген-зависимые состояния Такие как преждевременное половое созревание у мальчиков и гиперсексуальность у мужчин.^[157] Кроме того, поскольку лекарство также снижает уровень эстрогена, МПА может производить сильные функциональные антиэстрогенный эффекты аналогичным образом и использовались для лечения эстроген-зависимые состояния такие как преждевременное половое созревание у девочек и эндометриоз у женщин. Из-за низкого уровня эстрогена использование MPA без эстрогена представляет собой риск снижения минеральная плотность костей и другие симптомы дефицит эстрогена.^[158]

Было обнаружено, что пероральный прием МПА снижает уровень тестостерона у мужчин примерно на 30% (с 831 нг / дл до 585 нг / дл) при дозировке 20 мг / день, примерно на 45-75% (в среднем на 60%; до 150–150%). 400 нг / дл) в дозировке 60 мг / день,^{[159][160][161]} и примерно на 70–75% (с 832–862 нг / дл до 214–251 нг / дл) при дозировке 100 мг / день.^[162][163] Дозировки перорального МПА от 2,5 до 30 мг / день в сочетании с эстрогенами использовались для снижения уровня тестостерона у трансгендерных женщин.^{[164][165][166][167][168][169]} Очень высокие дозы МПА для внутримышечного введения от 150 до 500 мг в неделю (но до 900 мг в неделю) могут снизить уровень тестостерона до уровня менее 100 нг / дл.^[159][170] Типичная начальная доза внутримышечного MPA для подавления тестостерона у мужчин с парафилиями составляет 400 или 500 мг в неделю.^[159]

Андрогенная активность

MPA является мощным полным агонистом AR. Его активация AR может играть важную и важную роль в его антигонадотропных эффектах и ​​в его благоприятных эффектах против рак молочной железы.^{[155][171][172]} Однако, хотя MPA может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как: угревая сыпь и гирсутизм у некоторых женщин,^[173][174] это случается редко, и когда возникают такие симптомы, они, как правило, легкие, независимо от применяемой дозировки.^[155] Фактически, вероятно, из-за его подавляющего действия на уровни андрогенов, было сообщено, что MPA, как правило, очень эффективен в улучшении уже существующих симптомов гирсутизма у женщин с этим заболеванием.^[175][176] Более того, МПА редко вызывает какие-либо андрогенные эффекты у детей с преждевременным половым созреванием, даже в очень высоких дозах.^[177] Причина общего отсутствия вирилизирующий эффекты с MPA, несмотря на то, что он связывается и активирует AR с высоким сродством, и это действие потенциально играет важную роль во многих его физиологических и терапевтических эффектах, не совсем ясно. Однако было обнаружено, что MPA взаимодействует с AR иначе, чем другие агонисты рецептора, такие как дигидротестостерон (DHT).^[12] Результатом этой разницы, по-видимому, является то, что MPA связывается с AR с аналогичным сродством и внутренней активностью, что и DHT, но требует примерно в 100 раз более высоких концентраций для сопоставимой индукции транскрипция гена, в то же время не противодействуя транскрипционной активности нормальных андрогенов, таких как DHT, в любой концентрации.^[12] Таким образом, это может объяснить низкую склонность МПА вызывать андрогенные побочные эффекты.^[12]

МПА проявляет слабое андрогенное действие на синтез белка в печени, как и другие слабо андрогенные прогестины, такие как мегестрола ацетат и 19-нортестостерон производные.^[3][8] Хотя он не противодействует вызванному эстрогеном повышению уровня триглицериды и Холестерин HDL, DMPA каждые две недели может снизить уровень холестерина ЛПВП.^[3] Кроме того, было обнаружено, что MPA подавляет глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) производства печень.^{[8][178][179]} Было обнаружено, что при дозировке 10 мг / день МПА перорально, уровень циркулирующего ГСПГ снижается на 14-18% у женщин, принимающих 4 мг / день перорально. эстрадиола валерат.^[8] Напротив, в исследовании, в котором комбинировали 2,5 мг / день перорального MPA с различными пероральными эстрогенами, не было обнаружено влияния MPA на вызванное эстрогеном повышение уровней SHBG.^[179] В другом исследовании с более высокими дозами уровни SHBG были ниже на 59% в группе женщин, получавших только пероральный MPA в дозе 50 мг / день, по сравнению с контрольной группой женщин, не получавших лечения.^[178] В исследовании массивных доз перорального МПА (1000 мг / день) препарат снизил уровень ГСПГ примерно на 80%.^[180][181]

В отличие от родственных стероидов мегестрола ацетат и ципротерона ацетат, MPA не антагонист АР и не имеет прямого антиандрогенный Мероприятия.^[3] Таким образом, хотя MPA иногда описывается как антиандроген, это не «настоящий» антиандроген (т.е. антагонист AR).^[160]

Глюкокортикоидная активность

Как агонист GR, MPA имеет глюкокортикоид активности, и в результате может вызвать симптомы синдром Кушинга,^[182] стероидный диабет, и надпочечниковая недостаточность в достаточно высоких дозах.^[183] Было высказано предположение, что глюкокортикоидная активность MPA может способствовать потере костной массы.^[184] Глюкокортикоидная активность МПА также может приводить к усиление регулирования из рецептор тромбина в кровеносный сосуд стены, которые могут способствовать прокоагулянт эффекты MPA и риск Венозная тромбоэмболия и атеросклероз.^[3] Относительная глюкокортикоидная активность MPA является одной из самых высоких среди клинически используемых прогестинов.^[3]

Подавление стероидогенеза

Было обнаружено, что MPA действует как конкурентный ингибитор крысы 3α-гидроксистероид дегидрогеназа (3α-HSD).^{[185][186][187][188]} Этот фермент имеет важное значение для трансформация из прогестерон, дезоксикортикостерон, и DHT в ингибиторы нейростероиды Такие как аллопрегнанолон, THDOC, и 3α-андростандиол, соответственно.^[189] MPA был описан как очень мощный ингибитор 3α-HSD крысы с IC₅₀ 0,2 мкМ и K_я (у крысы яичко гомогенаты ) 0,42 мкМ.^[185][186] Однако ингибирование 3α-HSD с помощью MPA, по-видимому, еще не было подтверждено с использованием белков человека, а концентрации, требуемые для белков крыс, намного превышают типичные терапевтические концентрации для человека.^[185][186]

MPA был идентифицирован как конкурентный ингибитор человеческого 3β-гидроксистероид дегидрогеназа / Δ^5-4 изомераза II (3β-HSD II).^[190] Этот фермент необходим для биосинтез из половые стероиды и кортикостероиды.^[190] K_я MPA для ингибирования 3β-HSD II составляет 3,0 мкМ, и эта концентрация, как сообщается, близка к циркулирующим уровням лекарства, которые достигаются очень высокими терапевтическими дозами MPA от 5 до 20 мг / кг / день (дозировки от 300 до 1200 мг / день для человека 60 кг (132 фунта)).^[190] Помимо 3β-HSD II, другие люди стероидогенный ферменты, в том числе фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc / CYP11A1) и 17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза (CYP17A1), не ингибируется MPA.^[190] Было обнаружено, что МПА эффективен при лечении гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание И в рак молочной железы в постменопаузальный женщины в высоких дозах, и ингибирование 3β-HSD II может быть ответственно за его эффективность в этих условиях.^[190]

ГАМК_А рецепторная аллостерическая модуляция

Прогестерон, через преобразование в нейростероиды Такие как 5α-дигидропрогестерон, 5β-дигидропрогестерон, аллопрегнанолон, и прегнанолон (катализируется ферментами 5α- и 5β-редуктаза и 3α- и 3β-HSD), является положительный аллостерический модулятор из ГАМК_А рецептор, и связан с различными эффектами, опосредованными этим свойством, включая головокружение, седация, гипнотический состояния, изменения настроения, анксиолиз, и когнитивные нарушения / ухудшение памяти, а также эффективность как противосудорожное средство в лечении менструальная эпилепсия.^[189][191] Также было обнаружено, что он производит анестезия благодаря этому действию на животных при введении в достаточно высоких дозировках.^[191] Было обнаружено, что MPA значительно снижает захват заболеваемость при добавлении к существующим схемам противосудорожной терапии у 11 из 14 женщин с неконтролируемым эпилепсия, а также, как сообщалось, вызывает анестезию у животных, повышая вероятность того, что он может модулировать ГАМК_А рецептор аналогично прогестерону.^[192][193]

MPA разделяет одни и те же метаболические пути прогестерона и, аналогично, может превращаться в метаболиты, такие как 5α-дигидро-MPA (DHMPA) и 3α, 5α-тетрагидро-MPA (THMPA).^[192] Однако, в отличие от восстановленных метаболитов прогестерона, DHMPA и THMPA не модулируют ГАМК._А рецептор.^[192] И наоборот, в отличие от прогестерона, сам MPA фактически модулирует ГАМК._А рецептор, хотя заметно не на сайте связывания нейростероидов.^[192] Однако вместо того, чтобы действовать как потенциатор рецептора, MPA, по-видимому, действует как отрицательный аллостерический модулятор.^[192] В то время как сниженные метаболиты прогестерона усиливают связывание бензодиазепин флунитразепам в ГАМК_А рецептор in vitro, MPA может частично ингибировать связывание флунитразепама до 40% с полумаксимальным ингибированием при 1 мкМ.^[192] Однако концентрации MPA, необходимые для ингибирования, высоки по сравнению с терапевтическими концентрациями, и, следовательно, это действие, вероятно, не имеет клинического значения или не имеет никакого значения.^[192] Отсутствие потенцирования ГАМК_А рецептор MPA или его метаболитов является неожиданным, учитывая очевидные противосудорожные и анестезирующие эффекты MPA, описанные выше, и они остаются необъясненными.^[192]

Клинические исследования с использованием массивных доз до 5000 мг / день перорального MPA и 2000 мг / день внутримышечного MPA в течение 30 дней у женщин с распространенным раком молочной железы сообщили об «отсутствии значимых побочных эффектов», что позволяет предположить, что MPA не оказывает значимого прямого действия на ГАМК_А рецептор у человека даже при чрезвычайно высоких дозировках.^[123]

Стимуляция аппетита

Хотя МПА и родственные ему лекарства мегестрола ацетат эффективны стимуляторы аппетита в очень высоких дозировках,^[194] в механизм действия их благотворного воздействия на аппетит не совсем понятно. Тем не мение, глюкокортикоид, цитокин, и возможно анаболический Предполагается, что все связанные механизмы могут быть задействованы, и был вовлечен ряд последующих изменений, включая стимуляцию высвобождения нейропептид Y в гипоталамус, модуляция кальциевые каналы в вентромедиальный гипоталамус, и ингибирование секреции провоспалительные цитокины включая ИЛ-1α, ИЛ-1β, Ил-6, и TNF-α, действия, которые все были связаны с увеличением аппетита.^[195]

Другая деятельность

МПА слабо стимулирует распространение из MCF-7 рак молочной железы клетки in vitro, действие, которое не зависит от классических PR и вместо этого опосредуется через компонент мембраны рецептора прогестерона-1 (PGRMC1).^[196] Некоторые другие прогестины также активны в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально.^[196] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при приеме прогестерона. дидрогестерон, и другие прогестины, такие как ацетат медроксипрогестерона и норэтистерон в клинические исследования.^[197]

Фармакокинетика

Абсорбция

На удивление мало исследований было проведено фармакокинетика МПА при дозировках замещения в постменопаузе.^[198][3] В биодоступность МПА с пероральное введение составляет примерно 100%.^[3] Было обнаружено, что однократная пероральная доза 10 мг MPA приводит к пиковым уровням MPA от 1,2 до 5,2 нг / мл в течение 2 часов после приема с использованием радиоиммуноанализ.^[198][199] После этого уровни МПА снизились до 0,09-0,35 нг / мл через 12 часов после введения.^[198][199] В другом исследовании пиковые уровни MPA составляли от 3,4 до 4,4 нг / мл в течение 1-4 часов после перорального приема 10 мг MPA с использованием радиоиммуноанализа.^[198][200] Впоследствии уровни MPA упали до 0,3–0,6 нг / мл через 24 часа после приема.^[198][200] В третьем исследовании уровни MPA составляли от 4,2 до 4,4 нг / мл после пероральной дозы 5 мг MPA и 6,0 нг / мл после пероральной дозы 10 мг MPA, в обоих случаях также использовался радиоиммуноанализ.^[198][201]

Было обнаружено, что лечение женщин в постменопаузе 2,5 или 5 мг / день МПА в сочетании с эстрадиола валератом в течение двух недель быстро увеличивает уровни циркулирующего МПА, с устойчивое состояние концентрации достигаются через 3 дня, а пиковые концентрации происходят через 1,5–2 часа после приема внутрь.^[3][202] При 2,5 мг / день МПА уровни препарата составляли 0,3 нг / мл (0,8 нмоль / л) у женщин в возрасте до 60 лет и 0,45 нг / мл (1,2 нмоль / л) у женщин в возрасте 65 лет и старше, и при 5 мг / день МПА уровни составляли 0,6 нг / мл (1,6 нмоль / л) у женщин в возрасте до 60 лет и у женщин в возрасте 65 лет и старше.^[3][202] Следовательно, площадь под кривой уровни лекарства были в 1,6–1,8 раза выше у людей в возрасте 65 лет и старше по сравнению с теми, кто был в возрасте 60 лет и моложе.^[8][202] Таким образом, было обнаружено, что уровни MPA меняются с возрастом, и MPA может иметь повышенный риск побочных эффектов у пожилых женщин в постменопаузе.^[8][3][202] В этом исследовании оценивались уровни MPA с использованием жидкостная хроматография – тандемная масс-спектрометрия (ЖХ – МС / МС), более точный метод определения крови.^[202]

Таблетки МПА перорально можно вводить сублингвально вместо устного.^{[203][204][205]} Ректальное введение MPA также был изучен.^[206]

С внутримышечное введение 150 мг микрокристаллический MPA в водная суспензия, лекарство обнаруживается в кровотоке в течение 30 минут, сывороточные концентрации варьируются, но обычно плато составляет 1,0 нг / мл (2,6 нмоль / л) в течение 3 месяцев.^[207] После этого происходит постепенное снижение уровней МПА, и лекарство может быть обнаружено в кровотоке в течение 6-9 месяцев после инъекции.^[207] В размер частицы кристаллов MPA существенно влияет на скорость его всасывания в организм из местных тканей депо при внутримышечном введении в виде микрокристаллической водной суспензии.^{[145][208][209]} Кристаллы меньшего размера растворяются быстрее и быстрее абсорбируются, что приводит к более короткой продолжительности действия.^{[145][208][209]} Размеры частиц могут различаться в разных формах MPA, что может влиять на клиническую эффективность и переносимость.^{[145][208][209][210]}

Распределение

В связывание с белками плазмы МПа составляет 88%.^[3][8] Он слабо связан с альбумин и не связан глобулин, связывающий половые гормоны или же кортикостероид-связывающий глобулин.^[3][8]

Метаболизм

В период полувыведения приема МПА при пероральном приеме от 11,6 до 16,6 часов^[5] и 33 часа,^[3] тогда как период полувыведения с внутримышечный и подкожная инъекция микрокристаллического МПА в водной суспензии составляют 50 и 40 суток соответственно.^[6][7] В метаболизм MPA в основном через гидроксилирование, включая положения C6β, C21, C2β и C1β, опосредованные главным образом через CYP3A4, но 3- и 5-дигидро- и 3,5-тетрагидро метаболиты МПА также формируются.^[3][8] Деацетилирование MPA и его метаболитов (например, в медроксипрогестерон ) также в значительной степени наблюдалось в исследованиях на приматах (от 30 до 70%).^[211] МПА и / или его метаболиты также метаболизируются через спряжение.^[71] C6α метил и C17α ацетокси группы MPA делают его более устойчивым к метаболизму и обеспечивают большую биодоступность, чем пероральный прогестерон.^[8]

Устранение

MPA - это устранен От 20 до 50% в моча и от 5 до 10% в кал следующий внутривенное введение.^[212] Менее 3% дозы составляет выделенный в неконъюгированный форма.^[212]

Отношения уровень – эффект

При внутримышечном введении высокие уровни МПА в крови подавляют лютеинизирующий гормон и овуляция в течение нескольких месяцев с сопутствующим снижением уровня прогестерона в сыворотке ниже 0,4 нг / мл.^[207] Овуляция возобновляется, когда уровень МПА в крови падает ниже 0,1 нг / мл.^[207] Уровень эстрадиола в сыворотке крови остается примерно 50 пг / мл в течение примерно четырех месяцев после инъекции (с диапазоном 10–92 пг / мл после нескольких лет использования), повышаясь, когда уровни MPA упадут ниже 0,5 нг / мл.^[207]

Приливы редки, в то время как МПА обнаруживается на значительном уровне в крови в организме, а вагинальный оболочка остается влажным и помятым. В эндометрий подвергается атрофия, с маленькими прямыми железами и строма то есть децидуализированный. Цервикальная слизь останки вязкий. Благодаря стабильному уровню в крови в течение длительного времени и множественным эффектам, предотвращающим оплодотворение, MPA - очень эффективное средство контроль рождаемости.^[207]

Кривые время – концентрация

Химия

MPA - это синтетический прегнане стероидный препарат и производная из прогестерон и 17α-гидроксипрогестерон.^[216][2] В частности, это 17α-ацетат сложный эфир из медроксипрогестерон или 6α-метилированный аналог из гидроксипрогестерона ацетат.^[216][2] MPA химически известен как 6α-метил-17α-ацетоксипрогестерон или 6α-метил-17α-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион, а его общее название - сокращение от ацетата 6α-метил-17α-гидроксипрогестерона.^[216][2] MPA тесно связан с другими производными 17α-гидроксипрогестерона, такими как хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, и мегестрола ацетат, а также медрогестон и номегестрола ацетат.^[216][2] 9α-фтормедроксипрогестерона ацетат (FMPA), C9α фтор аналог МПА и ингибитор ангиогенеза с на два порядка большей эффективностью по сравнению с MPA, было исследовано возможное лечение раки но никогда не продавался.^[217][218]

История

МРА был независимо открыт в 1956 г. Syntex и Компания Upjohn.^{[14][15][219][220]} Впервые он был представлен 18 июня 1959 г. компанией Upjohn в Соединенные Штаты под торговой маркой Provera (таблетки 2,5, 5 и 10 мг) для лечения аменорея, метроррагия, и повторный выкидыш.^[221][222] Внутримышечная форма MPA, теперь известная как DMPA (400 мг / мл MPA), также была представлена ​​под торговой маркой Depo-Provera в 1960 году в США для лечения эндометрий и рак почек.^[28] MPA в сочетании с этинилэстрадиол был представлен в 1964 году компанией Upjohn в США под торговой маркой Provest (таблетки 10 мг MPA и 50 мкг этинилэстрадиола) в качестве оральный контрацептив, но эта формулировка была прекращена в 1970 году.^{[223][224][130]} Этот состав продавался Upjohn за пределами США под торговыми марками Provestral и Provestrol, а Cyclo-Farlutal (или Ciclofarlutal) и Nogest-S^[225] были препараты, доступные за пределами США, с другой дозировкой (5 мг MPA и таблетки этинилэстрадиола 50 или 75 мкг).^[226][227]

После разработки в конце 1950-х годов DMPA впервые был оценен в клинических испытаниях на предмет использования в качестве инъекционного контрацептива в 1963 году.^[228] Апджон искал FDA одобрение внутримышечного DMPA в качестве контрацептива длительного действия под торговой маркой Depo-Provera (150 мг / мл MPA) в 1967 году, но заявка была отклонена.^[229][230] Однако этот состав впервые был успешно внедрен в странах за пределами Соединенных Штатов в 1969 году, а к 1992 году был доступен более чем в 90 странах мира.^[36] Апджон снова пытался получить одобрение FDA на использование DMPA в качестве противозачаточного средства в 1978 году и еще раз в 1983 году, но оба приложения потерпели неудачу, как и заявка 1967 года.^[229][230] Однако в 1992 году это лекарство было окончательно одобрено FDA под торговой маркой Depo-Provera для использования в противозачаточных целях.^[229] Подкожный состав DMPA был представлен в США в качестве противозачаточного средства под торговой маркой Depo-SubQ Provera 104 (104 мг / 0,65 мл MPA) в декабре 2004 года и впоследствии был одобрен для лечения эндометриоз связанная с болью в области таза.^[231]

MPA также широко продается во всем мире под множеством других торговых марок, таких как Farlutal, Perlutex и Gestapuran, среди прочих.^[2][10]

Общество и культура

Родовые имена

Медроксипрогестерона ацетат это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА, USAN, БАН, и ЯНВАРЬ, пока медроссипрогестерон это DCIT и медроксипрогестерон в DCF формы свободного алкоголя.^{[216][11][2][232][10]} Он также известен как 6α-метил-17α-ацетоксипрогестерон (КАРТА) или же 6α-метил-17α-гидроксипрогестерона ацетат.^{[216][11][2][10]}

Фирменные наименования

MPA продается под большим количеством торговых марок по всему миру.^[10][11][2] Его самые основные торговые марки - это Provera в виде таблеток для приема внутрь и Depo-Provera в качестве лекарственного средства. водная суспензия для внутримышечного введения.^[10][11][2] Состав MPA в виде водной суспензии для подкожной инъекции также доступен в Соединенные Штаты под торговой маркой Depo-SubQ Provera 104.^[10][11] Другие торговые марки MPA, сформулированные отдельно, включают Фарлутал и Саяна для клинического использования и Депо-Промон, Перлутекс, Промон-Е и Верамикс для ветеринарного использования.^[10][11][2] В дополнение к составам с одним лекарственным средством, MPA продается в комбинации с эстрогенами CEE, эстрадиолом и эстрадиолвалератом.^[10][11][2] Торговые марки MPA в сочетании с CEE в качестве пероральных таблеток в разных странах включают Prempro, Premphase, Premique, Premia и Premelle.^[10][11][2] Торговые марки МПА в сочетании с эстрадиолом в виде таблеток для приема внутрь включают Индивина и Тридестра.^[10][11][2]

Доступность

Оральный MPA и DMPA широко доступны во всем мире.^[10] Пероральный MPA доступен как отдельно, так и в комбинации с эстрогенами CEE, эстрадиолом и эстрадиолвалератом.^[10] DMPA зарегистрирован для использования в качестве средства контроля над рождаемостью более чем в 100 странах мира.^[19][20][10] Комбинация вводимого МПА и ципионата эстрадиола одобрена для использования в качестве средства контроля рождаемости в 18 странах.^[19]

Соединенные Штаты

По состоянию на ноябрь 2016 г.^{[Обновить]}, MPA доступен в Соединенные Штаты в следующих составах:^[64]

• Таблетки для приема внутрь: Аминь, Курретаб, Цикрин, Провера - 2,5 мг, 5 мг, 10 мг.
• Водная суспензия для внутримышечного введения: Депо-Провера - 150 мг / мл (для контрацепции), 400 мг / мл (для рака).
• Водная суспензия для подкожного введения: Depo-SubQ Provera 104-104 мг / 0,65 мл (для контрацепции)

Он также доступен в сочетании с эстрогеном в следующих составах:

• Таблетки для приема внутрь: CEEs и MPA (Prempro, Prempro (Premarin, Cycrin), Premphase (Premarin, Cycrin 14/14), Premphase 14/14, Prempro / Premphase) - 0,3 мг / 1,5 мг; 0,45 мг / 1,5 мг; 0,625 мг / 2,5 мг; 0,625 мг / 5 мг

В то время как следующие составы были прекращены:

• Таблетки для приема внутрь: этинилэстрадиол и МПА (Провест) - 50 мкг / 10 мг.
• Водная суспензия для внутримышечного введения: ципионат эстрадиола и МПА (Люнель) - 5 мг / 25 мг (для контрацепции)

Штат Луизиана разрешения сексуальные преступники получить MPA.^[233]

Поколение

Прогестины в противозачаточных таблетках иногда группируются по поколениям.^[234][235] В то время как 19-нортестостерон прогестины последовательно сгруппированы по поколениям, прегнане прогестины, которые используются или использовались в противозачаточных таблетках, обычно не включаются в такую ​​классификацию или сгруппированы просто как «разные» или «прегнаны».^[234][235] В любом случае, исходя из даты его введения в такие препараты в 1964 году, MPA можно было рассматривать как прогестин «первого поколения».^[236]

Полемика

За пределами США

• В 1994 году, когда DMPA был одобрен в Индии, Экономический и политический еженедельник сообщил, что «FDA наконец лицензировало препарат в 1990 году в ответ на опасения по поводу демографического взрыва в третьем мире и нежелания правительств третьего мира лицензировать препарат, не лицензированный в стране происхождения». ^[237] Некоторые ученые и женские группы в Индии продолжают выступать против DMPA.^[238] В 2016 году Индия ввела в систему общественного здравоохранения внутримышечный препарат DMPA-депо-медроксипрогестерон.^[239]
• Канадская коалиция по Depo-Provera, коалиция профессиональных женских медицинских и пропагандистских групп, выступила против утверждения DMPA в Канаде.^[240] С момента утверждения DMPA в Канаде в 1997 г. коллективный иск был подан против Pfizer пользователями DMPA, которые разработали остеопороз. В ответ Pfizer заявила, что выполнила свое обязательство по раскрытию и обсуждению рисков DMPA с канадским медицинским сообществом.^[241]
• Клинические испытания этого препарата у женщин в Зимбабве вызывали споры в отношении нарушений прав человека и Медицинские эксперименты в Африке.
• Споры разгорелись в Израиль когда правительство обвинили в предоставлении DMPA эфиопским иммигрантам без их согласия. Некоторые женщины утверждали, что им сказали, что это вакцина. Правительство Израиля отвергло обвинения, но дало указание четырем организациям по поддержанию здоровья прекратить делать инъекции DMPA женщинам, «если есть малейшие сомнения в том, что они не поняли последствий лечения».^[242]

Соединенные Штаты

Утверждение DMPA в США было долгой и противоречивой. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Оригинальный производитель, Upjohn, неоднократно подавал заявку на одобрение. Консультативные комитеты FDA единогласно рекомендовали одобрение в 1973, 1975 и 1992 годах, как и профессиональный медицинский персонал FDA, но FDA неоднократно отказывало в одобрении. В конечном итоге 29 октября 1992 года FDA одобрило DMPA для контроля рождаемости, который к тому времени использовался более 30 миллионами женщин с 1969 года и был одобрен и использовался почти 9 миллионами женщин в более чем 90 странах, включая объединенное Королевство, Франция, Германия, Швеция, Таиланд, Новая Зеландия и Индонезия.^[243] В число спорных моментов вошли:

• Испытания на животных для канцерогенность - DMPA вызывал у собак опухоли рака груди. Критики исследования утверждали, что собаки более чувствительны к искусственному прогестерону и что дозы были слишком высокими, чтобы их можно было экстраполировать на людей. FDA указало, что все вещества, канцерогенные для человека, также канцерогены для животных, и что, если вещество не является канцерогенным, оно не регистрируется как канцероген в высоких дозах. Уровни ДМПА, вызвавшего злокачественные опухоли молочной железы у собак, были в 25 раз больше нормального лютеиновой фазы уровень прогестерона для собак. Это ниже, чем у собак, уровень прогестерона при беременности и зависит от вида.^[244]
  DMPA вызывал рак эндометрия у обезьян - 2 из 12 протестированных обезьян, это первые зарегистрированные случаи рака эндометрия в макаки резус.^[245] Однако последующие исследования показали, что у людей DMPA уменьшает риск рака эндометрия примерно на 80%.^[51][52][53]
  Говоря о сравнительных исследованиях канцерогенности лекарств на животных, член Бюро по лекарствам FDA дал показания на слушании агентства DMPA: «... данные о животных для этого препарата вызывают большее беспокойство, чем для любого другого известного нам препарата. дано хорошо людям ".
• Рак шейки матки в исследованиях Upjohn / NCI. Было обнаружено, что рак шейки матки увеличился в 9 раз в первых исследованиях на людях, зарегистрированных производителем и Национальный институт рака.^[246] Однако многочисленные более крупные последующие исследования показали, что использование DMPA не увеличивает риск рака шейки матки.^{[247][248][249][250][251]}
• Принуждение и отсутствие информированного согласия. Тестирование или использование DMPA было сосредоточено почти исключительно на женщинах в развивающиеся страны и бедные женщины в Соединенных Штатах,^[252] поднимая серьезные вопросы о принуждении и отсутствии информированного согласия, особенно для неграмотных^[253] и для умственно отсталых, которым в некоторых случаях, о которых сообщалось, давали ДМПА длительное время по причинам «гигиены менструального цикла», хотя они не были сексуально активными.^[254]
• Исследование в Атланте / Грейди - Апджон изучал влияние DMPA в течение 11 лет в Атланте, в основном на чернокожих женщин, получавших государственную помощь, но не представил никаких необходимых отчетов о последующих действиях в FDA. Прибывшие в конце концов исследователи отметили, что исследования были дезорганизованы. Они обнаружили, что сбор данных был сомнительным, формы согласия и протокол отсутствовали; тем женщинам, чье согласие вообще было получено, не сообщали о возможных побочных эффектах. Женщинам, чьи известные медицинские условия указывали, что использование DMPA может поставить под угрозу их здоровье, давали Несколько женщин, участвовавших в исследовании, умерли; некоторые от рака, а некоторые по другим причинам, например, совершили самоубийство из-за депрессии. Более половины из 13 000 женщин, участвовавших в исследовании, были проиграл для продолжения из-за небрежного ведения учета ». Следовательно, данные этого исследования не были пригодны для использования.^[252]
• Обзор ВОЗ - В 1992 г. ВОЗ представила FDA обзор ПОУД в четырех развивающихся странах. В Национальная сеть женского здоровья и другие женские организации засвидетельствовали на слушаниях, что ВОЗ необъективна, поскольку ВОЗ уже распространила ПОУД в развивающихся странах. DMPA был одобрен для использования в Соединенных Штатах на основе обзора ВОЗ ранее представленных данных из таких стран, как Таиланд, доказательств, которые FDA сочло недостаточными и слишком плохо разработанными для оценки риска рака на предварительном слушании.
• Институт Алана Гутмахера предположил, что одобрение США DMPA может повысить его доступность и приемлемость в развивающихся странах.^[252][255]
• В 1995 году несколько женских групп здоровья обратились в FDA с просьбой наложить мораторий на DMPA и ввести стандартизированные формы информированного согласия.^[256]

Исследование

DMPA был изучен Upjohn для использования в качестве инъекционные контрацептивы, содержащие только прогестагены у женщин в дозе 50 мг один раз в месяц, но плохо контролировал цикл и не продавался для этого применения в этой дозировке.^[257] Комбинация DMPA и фосфат полиэстрадиола, эстроген и длительный пролекарство из эстрадиол, изучалась у женщин как комбинированный инъекционный контрацептив для использования внутримышечная инъекция раз в три месяца.^{[258][259][260]}

Высокие дозы пероральной и внутримышечной монотерапии МПА изучались при лечении рака простаты, но оказалось, что она уступает монотерапии с помощью ципротерона ацетат или же диэтилстильбестрол.^{[261][262][263]} Высокие дозы перорального МПА изучались в сочетании с диэтилстильбестролом и КЭЭ в качестве дополнения к высокие дозы эстрогена терапия для лечения рак простаты у мужчин, но не было обнаружено, что он обеспечивает лучшую эффективность, чем один диэтилстильбестрол.^[264]

DMPA был изучен для использования в качестве потенциального мужской гормональный контрацептив в сочетании с андрогены /анаболические стероиды тестостерон и нандролон (19-нортестостерон) у мужчин.^[265] Однако он никогда не был одобрен для этого показания.^[265]

MPA был исследован InKine Pharmaceutical, Salix Pharmaceuticals и Пенсильванский университет как потенциальный противовоспалительное средство лекарства для лечения аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь Крона, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, и язвенный колит, но не завершила клиническую разработку и никогда не была одобрена по этим показаниям.^[266][267] Он был разработан как пероральный препарат в очень высоких дозах, и считалось, что он ингибирует передачу сигналов провоспалительные цитокины Такие как интерлейкин 6 и фактор некроза опухоли альфа, с механизм действия это, как говорили, было похоже на кортикостероиды.^[266][267] Для этих показаний препарат MPA имел предварительные торговые марки Colirest и Hematrol.^[266]

Было обнаружено, что МПА эффективен при лечении маниакальный симптомы у женщин с биполярное расстройство.^[268]

Ветеринарное использование

MPA был использован для уменьшения агрессия и распыление у котов-самцов.^[269] Это может быть особенно полезно для контроля такого поведения в стерилизованный коты-мужчины.^[269] Лекарство можно вводить кошкам в виде инъекции один раз в месяц.^[269]

Смотрите также

• Конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат
• Эстрадиол / медроксипрогестерона ацетат
• Эстрадиола ципионат / медроксипрогестерона ацетат
• Полиэстрадиолфосфат / медроксипрогестерона ацетат

Примечания

Рекомендации