Этистерон - Ethisterone

«Прегненинолон» перенаправляется сюда. Для стероида с таким же названием см. Прегненолон.
Этистерон
Ethisterone.svg
Молекула этистерона ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияПролутон С, Пранон и другие
Другие именаЭтинилтестостерон; Этинилтестостерон; Прегненинолон; Ангидрогидроксипрогестерон; Этистерон; Прегнин; Этиндрон
Маршруты
администрация		Устно, сублингвальный[1]
Класс препаратаПрогестаген; Прогестин; Андроген; Анаболический стероид
Код УВД
Фармакокинетический данные
Метаболиты• 5α-дигидроэтистерон[2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.006.452 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС28О2
Молярная масса312.453 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Этистерон, также известный как этинилтестостерон, прегненинолон, и ангидрогидроксипрогестерон и ранее продавались под торговыми марками Пролутон С и Праноне среди прочего, это прогестин лекарство, которое использовалось при лечении гинекологические расстройства но сейчас больше не доступен.[3][4][5] Он использовался отдельно и не был разработан в сочетании с эстроген.[1][6] Лекарство принято устно.[4]

Побочные эффекты этистерона включают маскулинизация среди прочего.[4][7][8] Этистерон - это прогестин или синтетический прогестаген, и, следовательно, является агонист из рецептор прогестерона, то биологическая мишень прогестагенов, таких как прогестерон.[9] В нем есть андрогенный и анаболический активность и ничего другого важного гормональный Мероприятия.[9][10][11][12][13]

Этистерон был открыт в 1938 году и использовался в медицине в Германия в 1939 г. и в Соединенные Штаты в 1945 г.[14][15][16] Это был второй прогестаген на рынок, после введен прогестерон в 1934 году и был первым перорально активный прогестаген и первый введенный прогестин.[17][18][15] За этистероном последовал улучшенный и широко используемый и известный прогестин. норэтистерон в 1957 г.[19][20]

Медицинское использование

Этистерон использовался при лечении гинекологические расстройства Такие как нерегулярные менструации, аменорея, и предменструальный синдром.[3][21]

Доступные формы

Этистерон был доступен в форме 5, 10 и 25 мг. устный и сублингвальный таблетки, а также 50, 100 и 250 мг перорально капсулы.[1][6][22] Обычная дозировка составляла 25 мг до четырех раз в день.[6]

Побочные эффекты

Смотрите также: Прогестин § Побочные эффекты, и Анаболический стероид § Побочные эффекты

Побочные эффекты этистерона, как сообщается, включают симптомы из маскулинизация Такие как угревая сыпь и гирсутизм среди прочего.[4][7][8] Результаты неоднозначны по анаболический эффекты высоких доз этистерона.[23]

Фармакология

Фармакодинамика

Этистерон имеет слабый прогестагенный активность и слабость андрогенный активности, но, похоже, не имеет эстрогенный Мероприятия.[9][12][24]

Этистерон является основным активный метаболит из даназол (2,3-изоксазолэтистерон), и считается, что он играет важную роль в его эффектах.[24]

Прогестагенная активность

Этистерон - это прогестаген, или агонист из рецепторы прогестерона.[9] На его долю приходится около 44% близость из прогестерон для рецептора прогестерона.[25] Медикамент описывается как относительно слабый прогестаген, как и его аналог. диметистерон.[26] Всего трансформация эндометрия Дозировка на 10-14 дней для женщин составляет от 200 до 700 мг.[27][требуется дополнительная ссылка (и) ] Этистерон примерно в 20 раз ниже потенция как прогестаген по отношению к норэтистерон.[28] Говорят, что он имеет минимальное антигонадотропный эффект и не подавлять овуляция, что исключило его использование в гормональная контрацепция.[24]

Андрогенная активность

На основе in vitro исследования, этистерон и норэтистерон примерно одинаково эффективны в своих EC50 значения для активации рецептор андрогенов (AR), тогда как норэтистерон, наоборот, демонстрирует заметно повышенную эффективность по сравнению с этистероном с точки зрения его ЭК.50 для рецептор прогестерона.[9] Таким образом, соотношение андрогенной и прогестагенной активности этистерона и норэтистерона существенно различается.[9] Более того, при более высоких дозировках, в которых он используется для достижения эквивалентного прогестагенного эффекта, этистерон оказывает более андрогенный эффект по сравнению с норэтистероном и другими препаратами. 19-нортестостерон прогестины.[10][11] Однако андрогенная активность этистерона в любом случае описывается как слабая.[24] Из-за своей андрогенной активности этистерон был связан с маскулинизация женщины плоды у женщин, которые принимали его во время беременность.[8] В 5α-восстановленный метаболит этистерона, 5α-дигидроэтистерон, было обнаружено, что андрогенная активность снижена по сравнению с этистероном.[2] Интересно, что этистерон показал антиандрогенный активность при совместном применении с дигидротестостерон (DHT) у животных, тогда как 5α-дигидроэтистерон - нет.[2]

Эстрогенная активность

Тестостерон является ароматизированный в эстрадиол, и норэтистерон, то 19-нортестостерон аналог этистерона, аналогичным образом было показано, что ароматизируется в этинилэстрадиол.[29] Соответственно, высокие дозы норэтистерона связаны с заметным увеличением мочевой эстроген выделение (из-за метаболизм в этинилэстрадиол), а также с высокими показателями эстрогенный побочные эффекты Такие как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин и улучшение менопаузальный симптомы у женщин в постменопаузе.[12][30] Напротив, этистерон и другие прогестагены, такие как прогестерон и гидроксипрогестерона капроат не увеличивают выведение эстрогенов и не связаны с эстрогенными эффектами, что указывает на то, что они обладают незначительной эстрогенной активностью или вообще не имеют ее.[12][13] Точно так же, хотя этистерон проявлял эстрогенный эффект в матка и влагалище у крыс у женщин, получавших это лекарство, даже в очень высоких дозах такие эффекты наблюдались мало или совсем не наблюдались.[31][32] Таким образом, этистерон не обладает эстрогенной активностью норэтистерона, по крайней мере, у людей.[12][13][24] Помимо этинилэстрадиола, 17α-этинил-3α-андростандиол и 17α-этинил-3β-андростандиол могут быть эстрогенные метаболиты этистерона.[33]

Фармакокинетика

Абсорбция

Этистерон активен как устно и сублингвально в людях.[34] Хороший оральный биодоступность этистерона наблюдалось у крыс.[34] Это лекарство было первым активным прогестином для перорального применения, который был открыт и введен в клиническое использование.[34]

Распределение

Этистерон имеет относительно высокий близость за глобулин, связывающий половые гормоны, около 14% от дигидротестостерон и 49% от тестостерон в одном исследовании.[35]

Метаболизм

С точки зрения метаболизм, этистерон не превращается в прегнандиол в людях.[34] Это означает, что это не метаболизируется в прогестерон.[34] Нет ароматизация этистерона было обнаружено in vivo, и нет эстрогенный метаболиты наблюдались in vitro на инкубация этистерона в плацентарный гомогенаты.[34] Это говорит о том, что этистерон не может превращаться в этинилэстрадиол (17α-этинилэстрадиол).[34] 5α-дигидроэтистерон (5α-дигидро-17α-этинилтестостерон), образованный 5α-редуктаза, является активный метаболит этистерона.[2] 17α-этинил-3α-андростандиол и 17α-этинил-3β-андростандиол, также образуется через 5α-редуктазу, а также другие ферменты, также являются потенциальными метаболитами этистерона.[33]

Химия

Смотрите также: Список прогестагенов и Список андрогенов / анаболических стероидов

Этистерон - это синтетический андростан стероидный препарат который был получен из тестостерон и известен также под следующими синонимами:[36][37]

  • 17α-Этинилтестостерон (или просто этинилтестостерон или этинилтестостерон)
  • 17α-Этиниландрост-4-ен-17β-ол-3-он
  • 17α-прегн-4-ен-20-ин-17β-ол-3-он (или просто прегненинолон или прегненинолон)[38][39]
  • 20,21-Ангидро-17β-гидроксипрогестерон (или просто ангидрогидроксипрогестерон)[40]

Близко связанный аналоги этистерона включают диметистерон (6α, 21-диметилэтистерон), норэтистерон (19-норэтистерон) и даназол (2,3-d-изоксазол звенеть -плавлен производная этистерона), а также винилтестостерон, аллилтестостерон, метилтестостерон, этилтестостерон, и пропилтестостерон. Другие аналоги этистерона включают: этиниландростендиол (17α-этинил-5-андростендиол), этандростат (17α-этинил-5-андростендиол-3β-циклогексилпропионат), 17α-этинил-3α-андростандиол, и 17α-этинил-3β-андростандиол.

Синтез

Химический синтез этистерона были опубликованы.[34]

История

Этистерон был синтезированный в 1938 году Гансом Херлоффом Инхоффеном, Вилли Логеманном, Вальтером Хольвегом и Артуром Серини в Schering AG в Берлин.[14] Он был получен из тестостерона через этинилирование в позиции C17α, и надеялись, что аналогично эстрадиол и этинилэстрадиол этистерон будет перорально активной формой тестостерона.[41] Однако андрогенная активность этистерона была ослаблена, и он показал значительную прогестагенную активность.[41] Таким образом, он был разработан как прогестаген и был введен для медицинского применения в Германия в 1939 году как Proluton C и Шеринг в Соединенные Штаты в 1945 году как Праноне.[15][16] Этистерон использовался до 2000 года.[37]

Общество и культура

Родовые имена

Этистерон это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА, USAN, и БАН, пока этистерон это его DCF.[36][37][4] Это также упоминалось как этинилтестостерон, прегненинолон, и ангидрогидроксипрогестерон.[36][37][4]

Фирменные наименования

Этистерон продается под различными торговыми марками, включая Amenoren, Cycloestrol-AH Progestérone, Duosterone, Estormon, Etherone, Ethisteron, Luteosterone, Lutocyclin, Lutocylol, Lutogynestryl, Menstrogen, Nugestoral, Oophormin Luteum, Oranrase-Luteum, Oraseone-Luteum. Цикло, продроксан, продуксан, прогестаб, прогестерон лингвалете, прогесторал, пролутон С, сингестротабс и трозинон среди других.[36][37][22][42]

Доступность

Этистерон ранее был доступен в Франция, Германия, Италия, Япония, то объединенное Королевство, а Соединенные Штаты, среди других стран.[22] Он больше не продается и, следовательно, больше не доступен ни в одной стране.[43]

Рекомендации

  1. ^ а б c Калифорнийский университет (1868–1952) (1952). Больничный формуляр и сборник полезной информации. Калифорнийский университет Press. С. 49–. GGKEY: 2UAAZRZ5LN0.
  2. ^ а б c d Лемус А.Е., Энрикес Дж., Гарсия Г.А., Грильяска I, Перес-Паласиос Дж. (1997). «5альфа-редукция норэтистерона увеличивает его сродство к связыванию с рецепторами андрогенов, но снижает его андрогенное действие». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 60 (1–2): 121–9. Дои:10.1016 / s0960-0760 (96) 00172-0. PMID  9182866. S2CID  33771349.
  3. ^ а б Свайер Г.И. (1950). «Гормональная терапия при нарушениях менструального цикла». Br Med J. 1 (4654): 626–34. Дои:10.1136 / bmj.1.4654.626. ЧВК  2037145. PMID  20787798.
  4. ^ а б c d е ж Д-р Ян Мортон; И.К. Мортон; Джудит М. Холл (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. С. 115–. ISBN  978-0-7514-0499-9.
  5. ^ https://www.drugs.com/international/ethisterone.html
  6. ^ а б c Элси Эвелин Круг (1963). Фармакология в сестринском деле. Мосби.
  7. ^ а б Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 872–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  8. ^ а б c Уилкинс, Лоусон; Джонс, Говард У .; Холман, Джеральд Н .; Стемпфель, Роберт С. (1958). «Маскулинизация женского плода, связанная с введением оральных и внутримышечных прогестинов во время беременности: женский псевдогермафродизм, не связанный с надпочечниками». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 18 (6): 559–585. Дои:10.1210 / jcem-18-6-559. ISSN  0021-972X. PMID  13539170.
  9. ^ а б c d е ж McRobb L, Handelsman DJ, Kazlauskas R, Wilkinson S, McLeod MD, Heather AK (2008). «Взаимосвязь между структурой и активностью синтетических прогестинов в дрожжевом биопробе на андрогены in vitro». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 110 (1–2): 39–47. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2007.10.008. PMID  18395441. S2CID  5612000.
  10. ^ а б П. Дж. Бентли (1980). Эндокринная фармакология: физиологические основы и терапевтическое применение. CUP Архив. С. 4–. ISBN  978-0-521-22673-8.
  11. ^ а б Ричард М. Эглен; Mont R. Juchau; Джиллиан Эдвардс; Артур Х. Уэстон, Хелен Уайз, М. Д. Мюррей, Д. Крейг Братер, Оливье Вальденер, Филипп Вернье, Аннемари Полак; и другие. (6 декабря 2012 г.). Прогресс в исследованиях лекарственных средств: Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches Pharmaceutiques. Birkhäuser. С. 72–. ISBN  978-3-0348-8863-9.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  12. ^ а б c d е Полсен, Калифорния, Лич Р. Б., Ланман Дж., Голдстон Н., Мэддок В. О., Хеллер К. Г. (1962). «Собственная эстрогенность норэтиндрона и норэтинодрела: сравнение с другими синтетическими прогестинами и прогестероном». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 22 (10): 1033–9. Дои:10.1210 / jcem-22-10-1033. PMID  13942007.
  13. ^ а б c Войска RC, Possanza GJ (1962). «Гонадные влияния на гипофизарно-надпочечниковую систему». Arch. Biochem. Биофизы. 98 (3): 444–9. Дои:10.1016/0003-9861(62)90210-2. PMID  13922599.
  14. ^ а б Марк А. Фриц; Леон Сперофф (28 марта 2012 г.). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 963–964. ISBN  978-1-4511-4847-3. Открытие этинилзамещения и пероральной активности привело (в конце 1930-х) к получению этистерона, перорально активного производного тестостерона. В 1951 году было продемонстрировано, что удаление 19-углерода из этистерона с образованием норэтиндрона не нарушает пероральную активность и, что наиболее важно, изменяет основной гормональный эффект андрогена на эффект прогестагена. Соответственно, прогестационные производные тестостерона были обозначены как 19-нортестостероны (что означает отсутствие 19-углерода).
  15. ^ а б c Кристиан Лауритцен; Джон В. В. Стадд (22 июня 2005 г.). Текущее лечение менопаузы. CRC Press. п. 45. ISBN  978-0-203-48612-2. Этистерон, первый эффективный для перорального применения прогестаген, был синтезирован Инхоффеном и Хольвегом в 1938 году. Норэтистерон, прогестаген, который до сих пор используется во всем мире, был синтезирован Джерасси в 1951 году. первый оральный контрацептив. Впоследствии были синтезированы многие другие прогестагены, например, линестренол и этинодиолдиацетат, которые, по сути, были гормонами, превращенными in vivo в норэтистерон. Все эти гестагены также способны вызывать андрогенные эффекты при использовании высоких доз. Более мощные прогестагены были синтезированы в 1960-х годах, например норгестрел, норгестриенон. Эти прогестагены также были более андрогенными.
  16. ^ а б Клаус Рот (2014). Chemische Leckerbissen. Джон Вили и сыновья. п. 69. ISBN  978-3-527-33739-2. Im Prinzip hatten Hohlweg und Inhoffen die Lösung schon 1938 in der Hand, denn ihr Ethinyltestosteron (11) war eine oral wirksame gestagene Verbindung und Schering hatte daraus bereits 1939 ein Medikament (Proluton C®) entwickelt.
  17. ^ Грей Хантингтон Твомбли (1947). Эндокринология неопластических заболеваний: симпозиум восемнадцати авторов. Издательство Оксфордского университета. п. 7.
  18. ^ Издательство William Andrew (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание. Эльзевир. С. 1504–1505. ISBN  978-0-8155-1856-3.
  19. ^ К. Уэйн Бардин (22 октября 2013 г.). Недавний прогресс в исследованиях гормонов - Том 50: Труды Лаврентьевской гормональной конференции 1993 г.. Elsevier Science. С. 2–. ISBN  978-1-4832-8903-8.
  20. ^ Лара Маркс (2010). Сексуальная химия: история противозачаточных таблеток. Издательство Йельского университета. С. 74–. ISBN  978-0-300-16791-7.
  21. ^ Дальтон К. (1959). «2. Менструальные расстройства у общей практики». Журнал Колледжа врачей общей практики и научный бюллетень. 2 (3): 236–242. ЧВК  1890213.
  22. ^ а б c Аксель Климанн; Юрген Энгель (2001). Фармацевтические субстанции: синтезы, патенты, применение. Тиме. п. 800. ISBN  978-3-13-558404-1.
  23. ^ SCHEDL HP, DELEA C, BARTTER FC (август 1959). «Связь структура-активность анаболических стероидов: роль 19-метильной группы». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 19 (8): 921–35. Дои:10.1210 / jcem-19-8-921. PMID  14442516.
  24. ^ а б c d е Барбьери Р.Л., Райан К.Дж. (октябрь 1981 г.). «Даназол: эндокринная фармакология и терапевтическое применение». Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 141 (4): 453–63. Дои:10.1016/0002-9378(81)90611-6. PMID  7025640.
  25. ^ Франц против Брухгаузена; Герд Даннхардт; Зигфрид Эбель; Август В. Фрам, Эберхард Хакенталь, Ульрике Хольцграбе (2 июля 2013 г.). Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis: Band 8: Stoffe E-O. Springer-Verlag. С. 118–. ISBN  978-3-642-57994-3.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  26. ^ Роберт Дж. Курман (17 апреля 2013 г.). Патология женских половых путей Блаустейна. Springer Science & Business Media. С. 390–. ISBN  978-1-4757-3889-6.
  27. ^ Хенцль, Милан Р. (1986). «Противозачаточные гормоны и их клиническое использование». В Самуэле С. С. Йене; Роберт Б. Джаффе (ред.). Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое ведение. Сондерс. С. 643–682. ISBN  978-0-7216-9630-0.
  28. ^ Регидор П.А., Шиндлер А.Е. (2017). «Антиандрогенные и антиминералокортикоидные преимущества для здоровья КОК, содержащих новые прогестагены: диеногест и дроспиренон». Oncotarget. 8 (47): 83334–83342. Дои:10.18632 / oncotarget.19833. ЧВК  5669973. PMID  29137347.
  29. ^ Kuhl H, Wiegratz I (2007). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Климактерический. 10 (4): 344–53. Дои:10.1080/13697130701380434. PMID  17653961. S2CID  20759583.
  30. ^ Паулсен CA (март 1965 г.). «Метаболизм прогестина: особая ссылка на эстрогенные пути». Метаб. Clin. Опыт. 14 (3): ПРИЛОЖЕНИЕ: 313–9. Дои:10.1016/0026-0495(65)90018-1. PMID  14261416.
  31. ^ Salmon, U.J .; Лосось, А.А. (1940). «Влияние прегненинолона (17-этинилтестостерон) на генитальный тракт неполовозрелых самок крыс». Экспериментальная биология и медицина. 43 (4): 709–711. Дои:10.3181 / 00379727-43-11311P. ISSN  1535-3702. S2CID  83694494.
  32. ^ Salmon, U.J .; Гейст, С. Х. (1940). «Биологические свойства прегненинолона (17-этинил тестостерон) у женщин». Экспериментальная биология и медицина. 45 (2): 522–525. Дои:10.3181 / 00379727-45-11738P. ISSN  1535-3702. S2CID  102020650.
  33. ^ а б Ahlem C, Kennedy M, Page T, Bell D, Delorme E, Villegas S, Reading C, White S, Stickney D, Frincke J (2012). «17α-алкинил 3α, 17β-андростандиол, неклиническая и клиническая фармакология, фармакокинетика и метаболизм». Инвестируйте в новые лекарства. 30 (1): 59–78. Дои:10.1007 / s10637-010-9517-0. PMID  20814732. S2CID  24785562.
  34. ^ а б c d е ж грамм час Die Gestagene. Springer-Verlag. 27 ноября 2013. С. 11–12, 282. ISBN  978-3-642-99941-3.
  35. ^ Пугеат М.М., Данн Дж. Ф., Нисула BC (июль 1981 г.). «Транспорт стероидных гормонов: взаимодействие 70 препаратов с тестостерон-связывающим глобулином и кортикостероид-связывающим глобулином в плазме крови человека». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 53 (1): 69–75. Дои:10.1210 / jcem-53-1-69. PMID  7195405.
  36. ^ а б c d Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. п. 508. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  37. ^ а б c d е Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 413–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  38. ^ Обзор Рош ... Хоффман-Ля Рош и Рош-органон. 1940 г. Hohlweg, Naturwiss., 1938, 26:96, добавил к тестостерону этинильный радикал и получил прегненинолон. Это вещество упоминается в литературе как Δ4 прегнен-ин-20-на-3-ол-17; Δ4 прегнен-ин, 17-ол, 3-он; этинил тестостерон; ангидро-оксипрогестерон; ангидро-гидроксипрогестерон; и прегненинолон.
  39. ^ Inhoffen, H.H .; Hohlweg, W. (1938). «Neue per os-wirksame weibliche Keimdrüsenhormon-Derivate: 17-Aethinyl-oestradiol und Pregnen-in-on-3-ol-17». Die Naturwissenschaften. 26 (6): 96. Дои:10.1007 / BF01681040. ISSN  0028-1042. S2CID  46648877.
  40. ^ Дэвис ME, Wied GL (1957). «17α-гидроксипрогестерона ацетат: эффективное прогестагенное вещество при пероральном приеме». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 17 (10): 1237–44. Дои:10.1210 / jcem-17-10-1237. PMID  13475464.
  41. ^ а б Kuhl H (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF). J Reproduktionsmed Эндокринол. 8 (1): 157–177.
  42. ^ Мюллер (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: европейские регистрации лекарств, четвертое издание. CRC Press. С. 457–. ISBN  978-3-7692-2114-5.
  43. ^ http://www.micromedexsolutions.com

дальнейшее чтение