Мембранный рецептор прогестерона - Membrane progesterone receptor

Мембранные рецепторы прогестерона (mPR) являются группой рецепторы клеточной поверхности и мембранные стероидные рецепторы принадлежащий к рецептор прогестина и adipoQ (PAQR), которые связывают эндогенный прогестаген и нейростероид прогестерон, а также нейростероид аллопрегнанолон.[1][2] в отличие от рецептор прогестерона (PR), а ядерный рецептор который опосредует свои эффекты через геномный механизмы, мПР рецепторы клеточной поверхности которые быстро меняют клеточная сигнализация посредством модуляции внутриклеточный сигнальные каскады.[1] MPR обеспечивают важные физиологические функции в мужских и женских репродуктивных трактах, печени, нейроэндокринных тканях и иммунной системе, а также при раке груди и яичников.

MPR, похоже, участвуют в нейропротекторный и антигонадотропный эффекты прогестерона и аллопрегнанолона.[1][2] Прогестерон активные метаболиты 5α-дигидропрогестерон, также прогестоген и аллопрегнанолон, которые являются положительные аллостерические модуляторы из ГАМКА рецептор, было обнаружено, что они быстро влияют сексуальная восприимчивость и поведение у мышей действия, которые являются ГАМКА рецептор-зависимый.[3][4]

Эти белки подразделяются на три группы, известные как mPRα (PAQR7), mPRβ (PAQR8), mPRγ (PAQR5), mPRδ (PAQR6) и mPRϵ (PAQR9).

Подтипы mPR

mPRα

Структура mPRα. Это изображение основано на следующей таблице[5].

Мембранный рецептор прогестерона альфа (mPRα) представляет собой белок, который у человека кодируется PAQR7 ген.[6] Это стероидный рецептор, связывающий прогестерон. in vitro. Недавние исследования показывают, что mPRα выполняет важные физиологические функции в различных репродуктивных тканях. MPRα является посредником в индукции прогестином созревания ооцитов и стимуляции гипер подвижности сперматозоидов у рыб. У млекопитающих mPRα участвует в регуляции прогестероном функций матки у людей и ГнРГ секреция у грызунов.[7]

mPRβ

Структура mPRβ. Это изображение основано на следующей таблице[8].

Мембранный рецептор прогестерона бета (mPRβ) представляет собой белок, который у человека кодируется PAQR8 ген.[9]

Недавнее исследование[10] исследовал роль mPRβ в регуляции in vitro созревание (IVM) кумулюсно-ооцитных комплексов свиньи (КОК ). Это исследование предполагает, что mPRβ - это молекула, связанная с расширением кучевых облаков, и она может функционировать путем регулирования экзоцитоз. Вывод этого исследования заключается в том, что mPRβ может играть важную роль в функции белка.

mPRγ

Структура mPRγ. Это изображение основано на следующей таблице[11].

Мембранные рецепторы прогестерона гамма (mPRγ) представляет собой белок, который у человека кодируется PAQR5 ген.[12]

Исследование подтипа mPRγ[13] создал антитело против этого рецептора, чтобы изучить роль mPRγ. Ученые обнаружили, что mPRγ экспрессируется в репродуктивных тканях самок мышей, таких как яичник и маточная труба, а также в легких и печени обоих полов. Иммуногистохимические исследования показали, что mPRγ ассоциирован с апикальной мембраной реснитчатых клеток в просвете маточной трубы, включая клетки человека. Это предполагает общую роль mPRγ в регуляции активности ресничек в фаллопиевых трубах и транспорте гамет у млекопитающих. Присутствие mPRγ в легких и печени мышей указывает на то, что рецептор опосредует действие прогестерона и за пределами репродуктивного тракта.

mPRδ

Мембранный рецептор прогестерона дельта (mPRδ) представляет собой белок, который у человека кодируется PAQR6 ген.[14]

mPRϵ

Мембранный рецептор прогестерона эпсилон (mPRϵ) представляет собой белок, который у человека кодируется PAQR9 ген.[15]

Сводная таблица характеристик

Члены семьи включают:[16]

подтип mPRГенДлинаМасса (Да)Тканевая специфичность
mPRαPAQR734639,719Яичник, семенник, плацента, матка, мочевой пузырь и др.[17]
mPRβPAQR835440,464Мозг, спинной мозг, почки, яички и др.[17]
mPRγPAQR533038,014Мозг, легкие, почки, толстая кишка, надпочечники и др.[17]
mPRδPAQR634437,989Мозг, грудь, другие[17][18]
mPRϵPAQR937742,692Мозг, грудь, другие[17][18]

Основные функции этих подтипов mPR: быть рецепторами стероидных мембран и связывать прогестерон. Они также могут участвовать в созревании ооцитов.

Возможные роли

Мембранные рецепторы прогестерона могут независимо активировать сигнальные пути в клетках. Как видно из приведенного выше примера, уровни цАМФ, повышенные прогестероном, увеличивают транскрипционную активность элемента ответа на циклический АМФ (CRE).[19]Это изображение основано на следующем фигура.

Открытие расположенного на мембране рецептора прогестерона (mPR), не связанного с классическим рецептор прогестерона (PR) в яичниках рыб и его последующая идентификация в тканях млекопитающих предполагает, что mPR могут быть потенциальным медиатором нетрадиционных действий прогестерона, особенно в тканях, где PR отсутствует. Несмотря на то, что классические PR и mPR также могут иметь перекрывающуюся региональную экспрессию (например, оба экспрессируются в гиппокампе, коре, гипоталамусе и мозжечке), их лигандная специфичность не идентична (например, mPR связываются с 17α-гидроксипрогестерон и 5-дигидропрогестерон с большей близостью, чем к классическим PR).[19][20]

Многие действия прогестерона слишком быстры, чтобы их можно было легко объяснить геномным механизмом, который обычно происходит в течение нескольких часов - как и большинство классических функций прогестерона, опосредованных рецепторами прогестерона PR-A и PR-B, которые опосредуют регуляцию прогестерона прогестерона. разнообразные репродуктивные функции самок позвоночных за счет изменения транскрипции генов - и в настоящее время широко признано, что прогестерон также может оказывать быстрые действия, инициируемые поверхностью клетки, в течение нескольких минут за счет активации мембранные рецепторы и связанные с ними внутриклеточные пути передачи сигналов.[1]

Хотя некоторые из альтернативных действий прогестерона негеномны, другие могут в конечном итоге привести к измененной транскрипции генов, включая активацию вторичных мессенджеров (таких как Киназы MAP ) и через изменение трансактивации рецепторов прогестерона за счет воздействия на коактиваторы (такие как SRC2 ).[1]

Различные исследовательские группы получили обширные доказательства того, что mPR дикого типа в широком диапазоне клеток позвоночных, а также рекомбинантные белки, экспрессируемые в прокариотических и эукариотических системах, обладают высокой аффинностью, специфичностью, смещаемостью и ограниченной способностью связывания прогестерона со стероидными мембранными рецепторами. . Следовательно, мембранные рецепторы прогестерона являются хорошими кандидатами на роль мембранных рецепторов, опосредующих многие неклассические действия прогестерона, инициируемые клеточной поверхностью, такие как мейотическое созревание ооцитов, гранулезная клетка апоптоз, иммуносупрессия Т-клетки, клетки груди и яичников.

Было обнаружено, что аллопрегнанолон, эффективный лиганд mPR, может действовать как агонист mPR при низких физиологически значимых концентрациях. Это указывает на дополнительный рецепторный механизм, с помощью которого нейростероиды потенциально может модулировать нейронные функции.[1]

Экспериментальные данные также подтверждают, что mPR являются посредниками в выживании клеток, индуцированных прогестином. MAP киназа и Акт участвуют в подавлении апоптоз, и было продемонстрировано, что прогестин активирует киназу MAP и Akt через mPR. Это факт, который объединяет антиапоптотические функции mPR, а также их потенциальное участие в антиапоптотических эффектах аллопрегнанолона в центральной нервной системе.[1][21]

MPR также считаются потенциальными посредниками в модуляции прогестерона ГнРГ секреция при определенных условиях, но прямых доказательств нет.

Структура

Как следует из названия, mPRS - это группа белков с рецепторной функцией. Это определяет его расположение в клетке, мембране. MPR распознают некоторые специфические вещества и облегчают попадание этих веществ внутрь отсеков. В частности, эти рецепторы позволяют входить в клетку, поэтому они находятся в плазматической мембране. Исследования не выявили существенной информации о его структуре, поэтому ученые до сих пор не знают, каковы эти молекулы. Напротив, исследования транслированных кДНК, основанные на структуре, предполагают, что они кодируют семь трансмембранных доменов. Это также показывает, что mPR обладают высоким сродством (Kd = 20-30 нм), насыщаемым связыванием с прогестероном - Kd является константой каждого фермента, которая указывает концентрацию лиганда, необходимую для получения половины насыщения. Ученые пошли дальше изучения связывания с γ-подтипом, выявив специфическое связывание прогестерона со скоростью ассоциации и диссоциации t1 / 2 = 2-8 минут. MPR имеют молекулярную массу примерно 40 кДа.[20] Эти результаты предполагают, что может существовать новое семейство стероидных рецепторов, также с характеристиками G-белковые рецепторы. Еще один факт, который предполагает, что этот подтип mPR может быть G-протеин-связанный Рецептора заключается в том, что он действует как посредник в индукции прогестероном созревания мейотического созревания ооцитов у костистых рыб.[22]

Участие в раке

Прогестерон принимает участие в регуляции роста опухолей различного типа, частично за счет взаимодействия со своими внутриклеточными рецепторами (PR). MPR также были обнаружены в раковых клетках и тканях. Их роли в этом процессе неясны, но было высказано предположение, что, по крайней мере, это стероидный гормон может подавлять прогрессирование опухоли. Недавно сообщалось, что мембранные рецепторы прогестерона (mPR) экспрессируются в клетках рака яичников и груди, и что прогестерон может оказывать определенное действие через эти рецепторы. Присутствие функциональных подтипов mPRα, mPRβ и mPRγ было обнаружено в обеих клеточных линиях, а также в тканях опухоли груди.[23][24]

В случае рака яичников транскрипты двух из трех mPR, α и β, дифференциально экспрессировались в цистаденомах яичников, пограничных опухолях и карциномах: в то время как mPRα экспрессируется на значительно более высоких уровнях, чем другие, повышенная экспрессия mPRβ был замечен в муцинозном карциномы по сравнению с другими типами опухолей и нормальными тканями. Примечательно, что экспрессия mPRγ была значительно выше в эндометриоидных и светлоклеточных карциномах, которые являются близкородственными опухолями.[25] В одном исследовании было показано, что повышение прогестерона совпадает со снижением уровня mPRγ и сопутствующим повышением уровней транскрипта mPRα.[26]

Недавние исследования показывают, что некоторые действия прогестерона в астроцитома клетки (наиболее распространенные и злокачественные опухоли головного мозга человека) могут также опосредоваться mPR. Недавно также было обнаружено, что mPRα и mPRβ четко экспрессируются в мРНК и уровни белка в клетках астроцитомы, тогда как mPRγ практически не экспрессируется в этих клетках.[27]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г Томас П., Панг И (2012). «Мембранные рецепторы прогестерона: доказательства нейропротекторных, нейростероидных сигналов и нейроэндокринных функций в нейрональных клетках». Нейроэндокринология. 96 (2): 162–71. Дои:10.1159/000339822. ЧВК  3489003. PMID  22687885.
  2. ^ а б Петерсен С.Л., Интлекофер К.А., Моура-Конлон П.Дж., Брюер Д.Н., Дель Пино Санс Дж., Лопес Дж. А. (2013). «Новые рецепторы прогестерона: нервная локализация и возможные функции». Границы неврологии. 7: 164. Дои:10.3389 / fnins.2013.00164. ЧВК  3776953. PMID  24065878.
  3. ^ Pfaus JG (декабрь 1999 г.). «Нейробиология сексуального поведения». Текущее мнение в нейробиологии. 9 (6): 751–8. Дои:10.1016 / s0959-4388 (99) 00034-3. PMID  10607643.
  4. ^ Frye CA, Bayon LE, Pursnani NK, Purdy RH (октябрь 1998 г.). «Нейростероиды, прогестерон и 3альфа, 5альфа-THP, усиливают сексуальную мотивацию, восприимчивость и продуктивность у самок крыс». Исследование мозга. 808 (1): 72–83. Дои:10.1016 / с0006-8993 (98) 00764-1. PMID  9795145.
  5. ^ «PAQR7 - мембранный рецептор прогестина альфа - Homo sapiens (человек) - ген и белок PAQR7». www.uniprot.org. Получено 2015-10-30.
  6. ^ «PAQR7 - мембранный рецептор прогестина альфа - Homo sapiens (человек) - ген и белок PAQR7». www.uniprot.org. Получено 2015-10-27.
  7. ^ Томас П (май 2008 г.). «Характеристики мембранного рецептора прогестина альфа (mPRalpha) и компонента 1 мембранного рецептора прогестерона (PGMRC1) и их роль в обеспечении быстрых действий прогестина». Границы нейроэндокринологии. 29 (2): 292–312. Дои:10.1016 / j.yfrne.2008.01.001. ЧВК  2600886. PMID  18343488.
  8. ^ «PAQR8 - мембранный рецептор бета-прогестина - Homo sapiens (человек) - ген и белок PAQR8». www.uniprot.org. Получено 2015-10-30.
  9. ^ «PAQR8 - мембранный рецептор бета-прогестина - Homo sapiens (человек) - ген и белок PAQR8». www.uniprot.org. Получено 2015-10-27.
  10. ^ Цю ХБ, Лу С.С., Джи К.Л., Сон XM, Лу YQ, Чжан М., Лу К.Х. (декабрь 2008 г.). «Мембранный рецептор прогестина бета (mPR-бета): белок, связанный с расширением кумулюса, который участвует в созревании in vitro комплексов кумулюс-ооцит свиньи». Стероиды. 73 (14): 1416–23. Дои:10.1016 / j.steroids.2008.07.007. PMID  18722396.
  11. ^ «PAQR5 - Мембранный рецептор прогестина гамма - Homo sapiens (Человек) - ген и белок PAQR5». www.uniprot.org. Получено 2015-10-30.
  12. ^ «PAQR5 - Мембранный рецептор прогестина гамма - Homo sapiens (Человек) - ген и белок PAQR5». www.uniprot.org. Получено 2015-10-30.
  13. ^ Nutu M, Weijdegård B, Thomas P, Bergh C, Thurin-Kjellberg A, Pang Y, Billig H, Larsson DG (июль 2007 г.). «Мембранный гамма-рецептор прогестерона: тканевое распределение и экспрессия в реснитчатых клетках маточной трубы». Молекулярное воспроизводство и развитие. 74 (7): 843–50. Дои:10.1002 / мрд.20685. PMID  17154304.
  14. ^ «PAQR6 - Мембранный дельта рецептор прогестина - Homo sapiens (Человек) - ген и белок PAQR6». www.uniprot.org. Получено 2017-06-15.
  15. ^ «PAQR9 - Мембранный рецептор прогестина эпсилон - Homo sapiens (Человек) - ген и белок PAQR9». www.uniprot.org. Получено 2017-06-15.
  16. ^ «мембранный рецептор прогестина в UniProtKB». www.uniprot.org. Получено 2015-10-27.
  17. ^ а б c d е Тан Ю.Т., Ху Т., Артерберн М., Бойл Б., Брайт Дж. М., Emtage PC, Funk WD (2005). «Белки PAQR: новое семейство мембранных рецепторов, определяемое древним мотивом 7-трансмембранного прохода». J. Mol. Evol. 61 (3): 372–80. Bibcode:2005JMolE..61..372T. Дои:10.1007 / s00239-004-0375-2. PMID  16044242.
  18. ^ а б Панг Й, Донг Дж, Томас П. (2013). «Характеристика, нейростероидное связывание и распределение в мозге человеческих мембранных рецепторов прогестерона δ и {эпсилон} (mPRδ и mPR {эпсилон}) и участие mPRδ в нейростероидном ингибировании апоптоза». Эндокринология. 154 (1): 283–95. Дои:10.1210 / en.2012-1772. ЧВК  3529379. PMID  23161870.
  19. ^ а б Dressing GE, Goldberg JE, Charles NJ, Schwertfeger KL, Lange CA (январь 2011 г.). «Экспрессия мембранного рецептора прогестерона в тканях млекопитающих: обзор регуляции и физиологических последствий». Стероиды. 76 (1–2): 11–7. Дои:10.1016 / j.steroids.2010.09.006. ЧВК  3005015. PMID  20869977.
  20. ^ а б Сингх М., Су Ц., Нг С. (1 января 2013 г.). «Негеномные механизмы действия прогестерона в головном мозге». Границы неврологии. 7: 159. Дои:10.3389 / fnins.2013.00159. ЧВК  3776940. PMID  24065876.
  21. ^ Сон Джи, Оуян Джи, Бао С. (2005-03-01). «Активация сигнального пути Akt / PKB и выживаемость клеток». Журнал клеточной и молекулярной медицины. 9 (1): 59–71. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x. ЧВК  6741304. PMID  15784165.
  22. ^ Чжу Ю., Бонд Дж., Томас П. (март 2003 г.). «Идентификация, классификация и частичная характеристика генов человека и других позвоночных, гомологичных рецептору прогестина мембраны рыб». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (5): 2237–42. Bibcode:2003ПНАС..100.2237Z. Дои:10.1073 / pnas.0436133100. ЧВК  151324. PMID  12601167.
  23. ^ Чарльз Нью-Джерси, Томас П., Ланге, Калифорния (август 2010 г.). «Экспрессия мембранных рецепторов прогестерона (mPR / PAQR) в раковых клетках яичников: последствия для сигнальных событий, вызванных прогестероном». Гормоны и рак. 1 (4): 167–76. Дои:10.1007 / s12672-010-0023-9. ЧВК  3926102. PMID  21761364.
  24. ^ Dressing GE, Alyea R, Pang Y, Thomas P (июнь 2012 г.). «Мембранные рецепторы прогестерона (mPR) опосредуют индуцированную прогестином антиморбидность в клетках рака молочной железы и экспрессируются в опухолях молочной железы человека». Гормоны и рак. 3 (3): 101–12. Дои:10.1007 / s12672-012-0106-x. PMID  22350867.
  25. ^ Ромеро-Санчес М., Пайпер С.К., Эванс Б., Ван З., Катасус Л., Рибе А., Прат Дж., Гири Дж. Г. (июль 2008 г.). «Профиль экспрессии гептагенных предполагаемых мембранных рецепторов прогестерона в эпителиальных опухолях яичников». Патология человека. 39 (7): 1026–33. Дои:10.1016 / j.humpath.2007.11.007. PMID  18479732.
  26. ^ Фернандес М.С., Пьерон В., Михалович Д., Астле С., Торнтон С., Пелтокето Н., Лам Е. В., Геллерсен Б., Хухтаниеми И., Аллен Дж., Бросенс ​​Дж. Дж. (Октябрь 2005 г.). «Регулируемая экспрессия предполагаемых гомологов мембранных рецепторов прогестина в человеческом эндометрии и гестационных тканях». Журнал эндокринологии. 187 (1): 89–101. Дои:10.1677 / joe.1.06242. PMID  16214944.
  27. ^ Валадес-Космес П., Херман-Кастелан Л., Гонсалес-Аренас А., Веласко-Веласкес М.А., Хансберг-Пастор V, Камачо-Арройо I (ноябрь 2015 г.). «Экспрессия и гормональная регуляция мембранных рецепторов прогестерона в клетках астроцитомы человека». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 154: 176–85. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2015.08.006. PMID  26275946.