Дидрогестерон - Dydrogesterone

Не путать с Ретропрогестерон.
Дидрогестерон
Дидрогестерон.svg
Молекула дидрогестерона ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияДидробун, другие
Другие именаИзопрегненон; Дегидропрогестерон; Дидрогестерон; 6-дегидроретропрогестерон; 9β, 10α-прегна-4,6-диен-3,20-дион; NSC-92336[1][2]
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаПрогестаген; Прогестин
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность28%[3][4]
Связывание с белками? (вероятно, чтобы альбумин )[5][6]
МетаболизмПеченочный: AKR1C1, AKR1C3, CYP3A4[9][7]
Метаболиты20α-DHD (исключительно через AKR1C1 и AKRC13)[7]
Устранение период полураспадаРодитель: 5–7 часов[8]
Метаболит: 14–17 часов[8]
ЭкскрецияМоча
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.005.280 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС28О2
Молярная масса312,446 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавления144 ° С (291 ° F)
Точка кипения463 ° С (865 ° F)
Растворимость в водеНерастворимые мг / мл (20 ° C)
  (проверять)

Дидрогестерон, продается под торговой маркой Дюфастон, Дидробун и Фемостон (как менопаузальная гормональная терапия), является прогестин медикамент который используется по разным показаниям, в том числе под угрозой или же повторный выкидыш в течение беременность, дисфункциональное кровотечение, бесплодие из-за лютеиновая недостаточность, дисменорея, эндометриоз, вторичный аменорея, нерегулярные циклы, предменструальный синдром, и как компонент менопаузальная гормональная терапия.[6] Принято устно.[6]

Побочные эффекты дидрогестерона включают нарушения менструального цикла, Головная боль, тошнота, болезненность молочных желез, и другие.[10][11] Дидрогестерон - это прогестин или синтетический прогестаген, и, следовательно, является агонист из рецептор прогестерона, то биологическая мишень прогестагенов, таких как прогестерон.[6][12] Лекарство является атипичным гестагеном и не ингибирует овуляция.[6][13] Имеет слабый антиминералокортикоид активность и ничего другого важного гормональный Мероприятия.[6][12]

Дидрогестерон был разработан в 1950-х годах и представлен для медицинского применения в 1961 году.[14] Он широко доступен повсюду Европа, в том числе в объединенное Королевство, а также продается в Австралия и в других странах мира.[2][14] Лекарство ранее было доступно в Соединенные Штаты,[14] но в этой стране он был прекращен.[15]

Медицинское использование

Дидрогестерон доказал свою эффективность при различных состояниях, связанных с дефицитом прогестерона,[16] Бесплодие из-за лютеиновая недостаточность[17][18] в том числе под угрозой выкидыш,[19] привычный или повторяющийся выкидыш,[20] Менструальный расстройства[21] предменструальный синдром,[22] и эндометриоз.[23] Дидрогестерон также был зарегистрирован как компонент менопаузальная гормональная терапия[24] чтобы противодействовать эффектам беспрепятственного эстроген на эндометрий у женщин с интактной маткой.

Гинекологические заболевания

Первичная или эссенциальная дисменорея - очень распространенное гинекологическое явление, с которым сталкиваются женщины в репродуктивном возрасте. Клинические исследования показали облегчение симптомов и уменьшение боли при лечении дисменореи дидрогестероном.[25] Вторичная аменорея - это не конкретное заболевание, а скорее симптом. Было обнаружено, что дидрогестерон адекватно вызывает кровотечение в эндометрии, в достаточной степени заряженном эстрогеном. Когда эстрадиол уровни оказались низкими, лечение дидрогестероном более эффективно, когда оно дополняется эстрогены.[26]

Эндометриоз - хроническое заболевание, которое может вызывать тяжелую, прогрессирующую и иногда приводящую к потере трудоспособности дисменорею, боль в области таза, диспареуния и бесплодие. Дидрогестерон снимает боль, не препятствуя овуляции, благодаря чему пациентки могут забеременеть во время лечения. Дидрогестерон особенно подходит в тех случаях, когда женщина желает забеременеть и предотвращает кровотечение.[27] Дидрогестерон приводит к статистически значимому уменьшению симптомов тазовой боли, дисменореи и диспареунии после первого цикла лечения после лапароскопического лечения. эндометриоз.[25] Количество и продолжительность менструального кровотечения также значительно сокращаются, и начиная с конца третьего месяца кровотечение считалось нормальным для большинства пациенток. Улучшение эндометриоза наблюдалось у 71% пациентов, излечение - у 21%.

Дидрогестерон показал разумную эффективность в облегчении ряда симптомов предменструального синдрома, таких как перепады настроения и физические симптомы.[22] Было обнаружено, что циклическое лечение низкими дозами (10 мг / день) дидрогестерона является эффективным при лечении фиброзно-кистозные изменения груди и связанные боль в груди.[28]

Бесплодие и выкидыш

Дидрогестерон для приема внутрь является эффективным лекарством, хорошо переносимым и принимаемым пациентами, и его можно рассматривать как рутинный. лютеиновая поддержка. Преимущество дидрогестерона заключается в пероральном приеме, простоте использования и улучшении состояния пациента. согласие что приводит к высокой степени удовлетворенности пероральным приемом дидрогестерона лютеиновой поддержкой ЭКО /ИКСИ циклы.[29] Пероральный прием прогестинов дидрогестерона не менее аналогичен коэффициент рождаемости чем вагинальные капсулы прогестерона при использовании для лютеиновой поддержки в перенос эмбриона, без доказательств повышенного риска выкидыш.[30][31]

Под угрозой выкидыш определяется как кровотечение в течение первых 20 недель беременности при закрытой шейке матки. Это наиболее частое осложнение беременности, которое встречается у 20% всех беременностей. Рецидивирующий аборт определяется как потеря трех или более беременностей подряд. Дидрогестерон ассоциируется приблизительно с двукратным значительным снижением частоты выкидышей по сравнению со стандартным лечением при угрозе и повторяющихся выкидышах с минимальными побочными эффектами.[20][32]

Гормональная терапия

Цель позади менопаузальная гормональная терапия заключается в активном увеличении циркулирующего уровня эстрогена для контроля приливы и предотвратить долгосрочные последствия менопауза, Такие как резорбция кости и неблагоприятные изменения в липиды крови. Администрация эстрадиол останавливается или меняет направление атрофический изменения, возникающие из-за потери эндогенного эстрадиола во время менопаузы.[33]

Эстроген способствует росту клеток эндометрия и постменопаузальный женщины с интактной маткой, эстроген монотерапия приводит к продолженному развитию эндометрия без физиологических секреторных изменений, обычно вызываемых прогестероном. Это действие связано с учащением эндометрия. гиперплазия и карцинома. Поэтому дополнительная защита с помощью прогестагенов важна для пациентов с неповрежденной маткой, получающих терапию эстрогенами. Дидрогестерон противодействует пролиферативный действие эстрогенов на эндометрий и обеспечивает переход к секреторному паттерну и циклическому отслаиванию эндометрия в последовательных схемах гормональной терапии менопаузы. Дидрогестерон эффективно защищает от онтогенез гиперплазии эндометрия. В отличие от андрогенных прогестагенов, дидрогестерон не отменяет положительных эффектов, оказываемых эстрадиолом на липидный профиль и метаболизм углеводов. В режиме непрерывной комбинированной гормональной терапии менопаузы дидрогестерон замедляет разрастание эндометрия, так что он остается атрофичным или неактивным.[34]

Доступные формы

Смотрите также: Эстрадиол / дидрогестерон

Дидрогестерон выпускается в форме 10 мг. устный таблетки как отдельно, так и в сочетании с эстрадиол.[35][36]

Противопоказания

Смотрите также: Прогестин § Противопоказания

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные реакции, связанные с приемом лекарств, у людей, принимающих дидрогестерон без эстрогена, в клинических испытаниях по показаниям включали: нарушения менструального цикла, головные боли, мигрень, тошнота, болезненность молочных желез, вздутие живота, и увеличение веса.[10][11] Использование прогестинов, в частности медроксипрогестерона ацетат, при лечении симптомов постменопаузы были связаны с повышенным риском сгустки крови[37] и рак молочной железы в исследовании, проведенном Инициатива женского здоровья. Хотя в исследовании не использовался дидрогестерон, возможно, но не с уверенностью, что он также увеличивает эти риски.[38]

Дидрогестерон был предписанный и используется при более чем 10 миллионах беременностей по всему миру. Не было выявлено никаких вредных эффектов из-за использования дидрогестерона во время беременности. Дидрогестерон безопасно использовать во время беременности только по назначению и по показаниям интерн.[39] Исследования не показали случаев снижения фертильности из-за дидрогестерона в терапевтических дозах.[39] В Тест Эймса не нашел доказательств какого-либо потенциала мутагенный или свойства токсичности.[40]

Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018)
ИзучатьТерапияКоэффициент опасности (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)Только эстроген1.1 (0.8–1.6)
Эстроген плюс прогестерон
Трансдермальный эстроген
Оральный эстроген		0.9 (0.7–1.2)
0.9 (0.7–1.2)
Нет событий
Эстроген плюс прогестин
Трансдермальный эстроген
Оральный эстроген		1.4 (1.2–1.7)
1.4 (1.2–1.7)
1.5 (1.1–1.9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)Только пероральный эстроген1.32 (0.76–2.29)
Пероральный эстроген плюс прогестаген
    Прогестерон
Дидрогестерон
    Медрогестон
    Хлормадинона ацетат
    Ципротерона ацетат
    Промегестон
    Номегестрола ацетат
    Норэтистерона ацетат
    Медроксипрогестерона ацетат
Не проанализированоа
0.77 (0.36–1.62)
2.74 (1.42–5.29)
2.02 (1.00–4.06)
2.57 (1.81–3.65)
1.62 (0.94–2.82)
1.10 (0.55–2.21)
2.11 (1.56–2.86)
1.48 (1.02–2.16)
Только трансдермальный эстроген1.28 (0.98–1.69)
Трансдермальный эстроген плюс прогестаген
    Прогестерон
Дидрогестерон
    Медрогестон
    Хлормадинона ацетат
    Ципротерона ацетат
    Промегестон
    Номегестрола ацетат
    Норэтистерона ацетат
    Медроксипрогестерона ацетат
1.08 (0.89–1.31)
1.18 (0.95–1.48)
2.03 (1.39–2.97)
1.48 (1.05–2.09)
Не проанализированоа
1.52 (1.19–1.96)
1.60 (1.28–2.01)
Не проанализированоа
Не проанализированоа
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)Только эстроген1.17 (0.99–1.38)
Эстроген плюс прогестерон или дидрогестерон1.22 (1.11–1.35)
Эстроген плюс прогестин1.87 (1.71–2.04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013)Только эстроген1.19 (0.69–2.04)
Эстроген плюс прогестаген
    Прогестерон
Прогестины
Производные прогестерона
Производные тестостерона		1.33 (0.92–1.92)
0.80 (0.44–1.43)
1.72 (1.11–2.65)
1.57 (0.99–2.49)
3.35 (1.07–10.4)
Сноски: а = Не проанализировано, менее 5 случаев. Источники: См. Шаблон.
Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии по длительности в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018)
ИзучатьТерапияКоэффициент опасности (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)аТрансдермальный эстроген плюс прогестерон
<2 лет
2–4 года
≥4 года
0.9 (0.6–1.4)
0.7 (0.4–1.2)
1.2 (0.7–2.0)
Трансдермальный эстроген плюс прогестин
<2 лет
2–4 года
≥4 года
1.6 (1.3–2.0)
1.4 (1.0–1.8)
1.2 (0.8–1.7)
Пероральный эстроген плюс прогестин
<2 лет
2–4 года
≥4 года
1.2 (0.9–1.8)
1.6 (1.1–2.3)
1.9 (1.2–3.2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)Эстроген плюс прогестерон
<2 лет
2–4 года
4–6 лет
≥6 лет
0.71 (0.44–1.14)
0.95 (0.67–1.36)
1.26 (0.87–1.82)
1.22 (0.89–1.67)
Эстроген плюс дидрогестерон
<2 лет
2–4 года
4–6 лет
≥6 лет
0.84 (0.51–1.38)
1.16 (0.79–1.71)
1.28 (0.83–1.99)
1.32 (0.93–1.86)
Эстроген плюс другие прогестагены
<2 лет
2–4 года
4–6 лет
≥6 лет
1.36 (1.07–1.72)
1.59 (1.30–1.94)
1.79 (1.44–2.23)
1.95 (1.62–2.35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)Эстрогены плюс прогестерон или дидрогестерон
<5 лет
≥5 лет
1.13 (0.99–1.29)
1.31 (1.15–1.48)
Эстроген плюс другие прогестагены
<5 лет
≥5 лет
1.70 (1.50–1.91)
2.02 (1.81–2.26)
Сноски: а = Пероральный эстроген плюс прогестерон не анализировался, потому что небольшое количество женщин использовали эту терапию. Источники: См. Шаблон.

Передозировка

Недостаточно клинических данных для подтверждения передозировка в людях. Максимальная доза дидрогестерона, вводимая людям на сегодняшний день, составляла 360 мг перорально, и было обнаружено, что лекарство хорошо переносится в этой дозе.[нужна цитата ] Нет противоядия до передозировки, и лечение должно основываться на симптомы.[39] В исследованиях острой токсичности LD50 дозы у крыс превышали 4640 мг / кг перорально.[41][42]

Взаимодействия

При менопаузальной гормональной терапии дидрогестерон вводят вместе с эстрогеном. Таким образом, взаимодействие между дидрогестероном и эстрогенами было оценено, и клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.[нужна цитата ]

Фармакология

Фармакодинамика

20α-дигидродидрогестерон (20α-DHD), основная активная форма дидрогестерона.

Дидрогестерон очень селективный прогестаген, и благодаря своей уникальной структуре, в отличие от прогестерон и многие другие прогестины, связывается почти исключительно с рецептор прогестерона (PR).[43] В близость дидрогестерона для PR относительно низок - около 16% от прогестерона.[44][45] Тем не мение, in vivo, дидрогестерон сравнительно более эффективен устный маршрут, с эквивалентной дозой, в пересчете на эндометрий распространение, что в 10-20 раз ниже, чем у прогестерона.[46] Это связано с фармакокинетический различия между двумя препаратами, а именно улучшенные биодоступность и метаболическая стабильность с дидрогестероном, а также дополнительной прогестагенной активностью его метаболиты.[12] Дидрогестерон связывает и активирует оба основных изоформы PR, PR-A и PR-B, с таким же соотношением селективности между двумя рецепторами, как у прогестерона, и с более низким эффективность у рецепторов относительно прогестерона.[44] Главная активный метаболит дидрогестерона, 20α-дигидродидрогестерон (20α-DHD), также обладает прогестагенной активностью, но со значительно меньшей эффективностью по сравнению с дидрогестероном.[44] Как и другие прогестагены, дидрогестерон обладает функциональным антиэстрогенный эффекты в некоторых ткани, например, в эндометрий, и побуждает секреторная трансформация эндометрия.[6]

Дидрогестерон не сильно связывается с андроген, эстроген, или же рецептор глюкокортикоидов.[45][44] Таким образом, он лишен андрогенный или же антиандрогенный, эстрогенный или же антиэстрогенный, и глюкокортикоид или же антиглюкокортикоид Мероприятия.[43][6][44] Однако, как и прогестерон, дидрогестерон связывается с минералокортикоидный рецептор и обладает антиминералокортикоид активность, но очень слабо.[6][44] Как и другие прогестины, но в отличие от прогестерона, который образует успокаивающее нейростероид метаболиты, дидрогестерон не может метаболизироваться подобным образом и по этой причине не обладает седативным действием.[6] Лекарство и 20α-DHD не действуют. подавлять 5α-редуктаза.[44] Было обнаружено, что дидрогестерон ингибирует миометрий сократимость через неопределенный независимый от рецепторов прогестерона механизм in vivo в беременная крысы и in vitro в человеческом ткань в концентрациях, при которых прогестерон и другие прогестагены не работают.[47]

Атипичный прогестагенный профиль

Благодаря своей прогестагенной активности дидрогестерон может производить антигонадотропный эффекты при достаточных дозах у животных.[48] Однако он не подавляет секрецию гонадотропины, лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или подавляют овуляция в типичных клинических дозировках для людей.[6][13][49] Пероральные дозы дидрогестерона от 5 до 40 мг / день на 5-25 дни цикла не подавляют овуляцию (по оценке мочевой прегнандиол и лапаротомия ), и одно исследование показало, что овуляция сохраняется даже у женщин, получавших пероральную дозу до 400 мг / день (по оценке визуального осмотра яичники ).[50][13] Точно так же внутримышечная инъекция 100 мг дидрогестерона в микрокристаллический водная суспензия в первый-третий день цикла не препятствовали развитию овуляторного паттерна спонтанных сокращений матки у женщин.[13][51] Однако существует несколько противоречивых исследований по вопросу торможения овуляции дидрогестероном, с выводами о частичном или полном ингибировании овуляции пероральным дидрогестероном.[13] Это включало предотвращение пиков ЛГ и ФСГ в середине цикла и повышение лютеиновой фазы в температура тела и прегнандиол выделение.[13] Тем не менее, общее мнение исследователей, основанное на совокупности клинических данных, заключается в том, что дидрогестерон не подавляет овуляцию у женщин.[13] Очевидная неспособность дидрогестерона предотвратить овуляцию отличается от всех других клинически используемых прогестагенов, кроме Trengestone, который тесно связан с дидрогестероном.[50][52] Подобно тренгестону, но в отличие от всех других клинически используемых прогестагенов, дидрогестерон не имеет гипертермический эффект на человека (т.е. не увеличивает температура тела ).[6][52][53]

Было сказано, что отсутствие ингибирования овуляции и гипертермического эффекта у производных ретропрогестерона, таких как дидрогестерон, может представлять собой диссоциацию периферических и центральный прогестагенная активность.[54][55] Однако родственное производное ретропрогестерона, тренгестон, также не подавляет овуляцию и не вызывает гипертермического эффекта, а скорее оказывает индуцирующий эффект на овуляцию.[52]

Принимая во внимание, что все другие оцениваемые прогестины связаны с повышенным риском рак молочной железы при сочетании с эстрогеном у женщин в постменопаузе ни прогестерон, ни дидрогестерон перорально не связаны со значительно повышенным риском рака груди (хотя риск рака груди незначительно выше при приеме дидрогестерона).[56][57][58] Подобно пероральному прогестерону, но в отличие от других прогестинов, дидрогестерон, по-видимому, не увеличивает риск Венозная тромбоэмболия при использовании в сочетании с пероральными эстрогенами.[59][60] Дидрогестерон также может обеспечить низкое защита эндометрия по сравнению с другими прогестинами, такими как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерона ацетат, со значительно повышенным риском рак эндометрия в сочетании с эстрогенами при длительной терапии (> 5 лет).[61][62][63]

Другая деятельность

Дидрогестерон слабо стимулирует распространение из MCF-7 рак молочной железы клетки in vitro, действие, которое не зависит от классических PR и вместо этого опосредуется через компонент мембраны рецептора прогестерона-1 (PGRMC1).[64] Некоторые другие прогестины также активны в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально.[64] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при приеме прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон в клинические исследования.[65]

Фармакокинетика

Абсорбция

Дидрогестерон и его основные метаболит, 20α-DHD, имеют предсказуемые фармакокинетика. Кинетика однократной дозы линейна в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 10 мг. Фармакокинетика не изменяется при повторном приеме дидрогестерона до 20 мг один раз в сутки. Дидрогестерон легко поглощен с пероральное введение. В абсолютная биодоступность дидрогестерона составляет в среднем 28%.[3] ТМаксимум значения варьируются от 0,5 до 2,5 часов.[66] Устойчивое состояние достигается через 3 дня лечения.[39] Уровни 20α-DHD, который является основным активным метаболитом, также достигает пика примерно через 1,5 часа после приема дозы.[39]

Один внутримышечная инъекция 100 мг дидрогестерона в микрокристаллический водная суспензия было обнаружено, что продолжительность действия от 16 до 38 дней по клинической биологический эффект в матка у женщин.[13] Это было время до начала кровотечение отмены у женщин с аменореей, получавших эстроген.[13]

Парентеральные потенции и продолжительность действия прогестагенов[а][b]
СложныйФормаДоза для конкретного использования (мг)[c]DOA[d]
TFD[e]POICD[f]CICD[грамм]
Алгестон ацетофенидМасло солн.-–75–15014–32 дней
Гестонорон капроатМасло солн.25–50––8–13 дней
Гидроксипрогест. ацетат[час]Aq. Susp.350––9–16 дней
Гидроксипрогест. капроатМасло солн.250–500[я]–250–5005–21 дн.
Medroxyprog. ацетатAq. Susp.50–1001502514–50 + д
Мегестрола ацетатAq. Susp.-–25> 14 дней
Норэтистерона энантатМасло солн.100–2002005011–52 дня
ПрогестеронМасло солн.200[я]––2–6 дней
Aq. soln.?––1–2 дня
Aq. Susp.50–200––7–14 дней
Примечания и источники:
  1. ^ Источники: [67][68][69][70][71][72][73][74][75][76][77][78][79][80][81][82][83][84][85][86]
  2. ^ Все предоставлено внутримышечный или же подкожная инъекция.
  3. ^ Производство прогестерона во время лютеиновой фазы составляет ~ 25 (15–50) мг / сут. В OID OHPC составляет от 250 до 500 мг / мес.
  4. ^ Продолжительность действия в днях.
  5. ^ Обычно дается в течение 14 дней.
  6. ^ Обычно назначают каждые два-три месяца.
  7. ^ Обычно дозируется один раз в месяц.
  8. ^ Никогда не продавался и не одобрялся этим маршрутом.
  9. ^ а б В разделенных дозах (2 × 125 или 250 мг для OHPC, 10 × 20 мг для P4).

Распределение

В связывание с белками плазмы дидрогестерона и 20α-DHD неизвестны. Однако, основываясь на связывании белков плазмы с другими прогестинами, они, вероятно, связаны с альбумин а не глобулин, связывающий половые гормоны или же кортикостероид-связывающий глобулин.[5][6]

Метаболизм

В метаболизм дидрогестерона происходит в печень.[87] Практически полностью метаболизируется.[87] Первичный метаболический путь - это гидрирование из 20-тикето группа в основном AKR1C1 и в меньшей степени AKR1C3, что приводит к 20α-DHD. Этот активный метаболит является прогестагеном, как и дидрогестерон, хотя и с гораздо меньшей эффективностью.[7] При пероральном введении дидрогестерона уровни 20α-DHD в кровотоке значительно выше, чем уровни дидрогестерона.[44] Отношение 20α-DHD к дидрогестерону с точки зрения вершина горы уровни и площадь под кривой (AUC) уровни составляли 25: 1 и 40: 1 соответственно.[44] По этим причинам, несмотря на более низкую относительную прогестагенную активность 20α-DHD, дидрогестерон может действовать как пролекарство этого метаболита.[44]

Метаболизм дидрогестерона отличается от прогестерона.[13] В то время как основной метаболит прогестерона прегнандиол, соответствующее производное дидрогестерона, ретропрегнандиол, не может быть обнаружено в моча при пероральном приеме дидрогестерона.[13] Все метаболиты дидрогестерона сохраняют структуру 4,6-диен-3-она и метаболически стабильны. Таким образом, как и прогестерон, дидрогестерон не подвергается ароматизация.

Значение период полувыведения дидрогестерона и 20α-DHD находятся в диапазоне от 5 до 7 часов и от 14 до 17 часов, соответственно.[8]

Экскреция

Дидрогестерон и его метаболиты являются выделенный преимущественно в моча. Общий клиренс плазмы составляет 6,4 л / мин. В течение 72 часов выведение практически полностью. 20α-DHD преимущественно присутствует в моче в виде конъюгата глюкуроновая кислота. Примерно 85% пероральной дозы успешно выводится из организма в течение 24 часов. Около 90% экскретируемого материала составляет 20α-DHD.[13]

Разное

В фармакокинетика дидрогестерона.[6][88]

Химия

Смотрите также: Ретропрогестерон и Список прогестагенов § Производные ретропрогестерона
Трехмерное схематическое изображение химических структур прогестерона (вверху) и дидрогестерона (внизу), показывающее пространственную конфигурацию дидрогестерона ретростероидом.[6][43]

Дидрогестерон, также известный как 6-дегидро-9β, 10α-прогестерон или 9β, 10α-прегна-4,6-диен-3,20-дион, представляет собой синтетический прегнане стероидный препарат и производная из прогестерон и ретропрогестерон (9β, 10α-прогестерон).[1][2] Производные ретропрогестерона, такие как дидрогестерон, являются аналоги прогестерона, в котором водород атом на 9-м атоме углерода был переключен из α-положения (ниже плоскости) в β-положение (выше плоскости) и метильная группа на 10-м атоме углерода был переключен из β-положения в α-положение.[52] Эта обратная конфигурация в дидрогестероне приводит к «изогнутой» пространственной геометрии, в которой плоскость колец A и B ориентирована под углом 60 ° ниже колец C и D.[6] Дидрогестерон также имеет дополнительный двойная связь между положениями C6 и C7 (конфигурация 4,6-диен-3-она).[1][2] Хотя его химическая структура близка к структуре прогестерона, эти изменения приводят к тому, что дидрогестерон имеет улучшенную пероральную активность и метаболическую стабильность, среди других отличий, по сравнению с прогестероном.[6][43]

Аналоги

Другие производные ретропрогестерона и аналоги дидрогестерона включают: Trengestone (1,6-дидегидро-6-хлорретропрогестерон) и Ro 6-3129 (16α-этилтио-6-дегидроретропрогестерон).[1][2]

Синтез

Дидрогестерон синтезируется и производится путем обработки прогестерона с ультрафиолетовый свет контакт.[43]

Химический синтез дидрогестерона.[88]

История

Дидрогестерон - это прогестин, который был впервые синтезирован Дюфаром в 1950-х годах и впервые был представлен на рынке в 1961 году. Он уникален, поскольку является единственным коммерчески доступным ретростероидом, а его молекулярная структура тесно связана со структурой природного прогестерона.[12] но это улучшило оральный биодоступность. Подсчитано, что в период с 1977 по 2005 гг.[89] около 38 миллионов женщин получали дидрогестерон, и это плоды подвергались воздействию дидрогестерона в утробе при более чем 10 миллионах беременностей. Он был одобрен более чем в 100 странах мира. Он продается под торговой маркой Duphaston и производится компанией Эбботт после того, как он взял верх Solvay Pharmaceuticals. Дидрогестерон был впервые представлен Дюфаром как Дюфастон в объединенное Королевство в 1961 г.[14] Впоследствии он был введен в Соединенные Штаты как Duphaston и Gynorest в 1962 и 1968 годах соответственно.[14] Дюфастон был удален с рынка США в 1979 году.[90] и Gynorest также больше не доступен в Соединенных Штатах.[91]

Общество и культура

Родовые имена

Дидрогестерон это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА, USAN, и БАН, пока дидрогестерон это его DCF и дидрогестерон это его DCIT.[1][2][14][92] Первоначально он был также известен как изопрегненон.[1][2][14][92] Дидрогестерон также называют ретропрогестерон, но не следует путать с ретропрогестерон.[93]

Фирменные наименования

Дидрогестерон продается в основном под торговыми марками Дюфастон (отдельно) и Фемостон (в сочетании с эстрадиол ).[92][2] Он также продается или продавался отдельно под торговыми марками Dabroston, Dufaston, Duvaron, Gestatron, Gynorest, Prodel, Retrone и Terolut и в комбинации с эстрадиолом под торговыми марками Climaston, Femaston и Femphascyl.[92][2][1][14]

Доступность

Дидрогестерон широко доступен во всем мире.[92][2] Он продается в объединенное Королевство, Ирландия, Южная Африка, и Австралия, но не в Соединенные Штаты, Канада, или же Новая Зеландия.[92][2] Лекарство ранее было доступно в США,[14] но с тех пор производство в этой стране было прекращено.[15] Дидрогестерон также доступен в других странах. Европа, а также в Центральная и Южная Америка, Азия, и Северная Африка.[92][2]

Рекомендации

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 474–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 378–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  3. ^ а б «Фемостон 2 / 10мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой». Medicine.ie Ирландия.
  4. ^ Шиндлер, Адольф Э. (2015). «Фармакология прогестагенов». Прогестагены в акушерстве и гинекологии. С. 33–40. Дои:10.1007/978-3-319-14385-9_2. ISBN  978-3-319-14384-2.
  5. ^ а б Говард Дж. А. Carp, MB, BS, FRCOG (9 апреля 2015 г.). Прогестагены в акушерстве и гинекологии. Springer. С. 33, 38. ISBN  978-3-319-14385-9.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения». Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  7. ^ а б c Беранич Н., Гобец С., Рижнер Т.Л. (май 2011 г.). «Прогестины как ингибиторы человеческих 20-кетостероидредуктаз AKR1C1 и AKR1C3». Химико-биологические взаимодействия. 191 (1–3): 227–33. Дои:10.1016 / j.cbi.2010.12.012. PMID  21182831.
  8. ^ а б c Биньковская М., Воронь Ю. (июнь 2015 г.). «Прогестагены в гормональной терапии менопаузы». Przeglad Menopauzalny = Обзор менопаузы. 14 (2): 134–43. Дои:10.5114 / pm.2015.52154. ЧВК  4498031. PMID  26327902.
  9. ^ Ольбрих М., Вейгл К., Калер Э., Михара К. (октябрь 2016 г.). «Метаболизм дидрогестерона в печени человека альдокеторедуктазами и ферментами цитохрома Р450». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах. 46 (10): 868–74. Дои:10.3109/00498254.2015.1134852. PMID  26796435. S2CID  22311056.
  10. ^ а б Дэниел Р. Мишелл; Томас Х. Киршбаум; К. Пол Морроу (май 1990 г.). 1990 Годовой справочник акушерства и гинекологии. Ежегодник Медицинский. ISBN  9780815160120.
  11. ^ а б «Дидрогестерон / эстрадиол (дженерик Фемостон в таблетках 1/10 мг)». Национальная служба здравоохранения (Англия).
  12. ^ а б c d Шиндлер А.Е. (декабрь 2009 г.). «Прогестивные эффекты дидрогестерона in vitro, in vivo и на эндометрий человека». Maturitas. 65 Приложение 1: S3-11. Дои:10.1016 / j.maturitas.2009.10.011. PMID  19969432.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Тауск М.А. (1972). «Фармакология эндокринной системы и родственные препараты: прогестерон, препараты для прогестации и препараты против оплодотворения». Международная энциклопедия фармакологии и терапии. 48: 19, 220, 278, 285, 481.
  14. ^ а б c d е ж грамм час я Издательство William Andrew (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание. Эльзевир. С. 1411–. ISBN  978-0-8155-1856-3.
  15. ^ а б Питер Ману (28 июля 2000 г.). Фармакотерапия общих функциональных синдромов: научно обоснованные рекомендации по первичной медицинской помощи. CRC Press. С. 235–. ISBN  978-0-7890-0588-5. Препарат недоступен для клинического применения в США.
  16. ^ Колинг Беннинк Х. Дж., Бурригтер П. Дж. (Ноябрь 2003 г.). «Использование дидрогестерона в качестве прогестагена для оральной контрацепции». Стероиды. 68 (10–13): 927–9. Дои:10.1016 / j.steroids.2003.07.006. PMID  14667985. S2CID  37470083.
  17. ^ Балаш Дж., Ванрелл Дж. А., Маркес М., Бурзако I, Гонсалес-Мерло Дж. (Июнь 1982 г.). «Дегидрогестерон по сравнению с вагинальным прогестероном в лечении недостаточности лютеиновой фазы эндометрия». Фертильность и бесплодие. 37 (6): 751–4. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 46333-8. PMID  7084497.
  18. ^ «Дидрогестерон против интравагинального прогестерона при поддержке лютеиновой фазы». ClinicalTrials.gov.
  19. ^ Pandian RU (декабрь 2009 г.). «Дидрогестерон при угрозе выкидыша: опыт Малайзии». Maturitas. 65 Приложение 1 (1): S47-50. Дои:10.1016 / j.maturitas.2009.11.016. PMID  20005647.
  20. ^ а б Carp H (июнь 2015 г.). «Систематический обзор дидрогестерона для лечения повторного невынашивания беременности». Гинекологическая эндокринология. 31 (6): 422–30. Дои:10.3109/09513590.2015.1006618. PMID  25765519. S2CID  20795534.
  21. ^ Табасте Дж. Л., Серво М., Штайнер Э, Дабир П., Бене Б., Пузе М. (январь 1984 г.). «[Действие дидрогестерона при постпубертатных нарушениях менструального цикла]». Revue Française de Gynécologie et d'Obstétrique. 79 (1): 19–20, 23–5. PMID  6531584.
  22. ^ а б Деннерштейн Л., Морс С., Готтс Дж., Браун Дж., Смит М., Оутс Дж., Берроуз Г. (1986). «Лечение предменструального синдрома. Двойное слепое испытание дидрогестерона». Журнал аффективных расстройств. 11 (3): 199–205. Дои:10.1016/0165-0327(86)90070-4. PMID  2951407.
  23. ^ Джонстон WI (январь 1976 г.). «Дидрогестерон и эндометриоз». Британский журнал акушерства и гинекологии. 83 (1): 77–80. Дои:10.1111 / j.1471-0528.1976.tb00734.x. PMID  1252380. S2CID  72008984.
  24. ^ «Гормональная заместительная терапия дидрогестероном / эстрадиолом». Национальный центр здоровья.
  25. ^ а б Триведи П., Селварадж К., Махапатра П.Д., Шривастава С., Малик С. (октябрь 2007 г.). «Эффективное постлапароскопическое лечение эндометриоза дидрогестероном». Гинекологическая эндокринология. 23 Дополнение 1 (Дополнение 1): 73–6. Дои:10.1080/09513590701669583. PMID  17943543. S2CID  23436064.
  26. ^ Панай Н., Прич М., Альт. Дж. (Ноябрь 2007 г.). «Циклический дидрогестерон при вторичной аменорее: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования». Гинекологическая эндокринология. 23 (11): 611–8. Дои:10.1080/09513590701582554. PMID  17891596. S2CID  25402423.
  27. ^ Schweppe KW (декабрь 2009 г.). «Место дидрогестерона в лечении эндометриоза и аденомиоза». Maturitas. 65 Дополнение 1 (Дополнение 1): S23-7. Дои:10.1016 / j.maturitas.2009.11.011. PMID  19945806.
  28. ^ Winkler UH, Schindler AE, Brinkmann US, Ebert C, Oberhoff C (декабрь 2001 г.). «Циклическая прогестинотерапия для лечения мастопатии и мастодинии». Гинекологическая эндокринология. 15 Дополнение 6: 37–43. Дои:10.1080 / gye.15.s6.37.43. PMID  12227885. S2CID  27589741.
  29. ^ Tomic V, Tomic J, Klaic DZ, Kasum M, Kuna K (март 2015 г.). «Пероральный дидрогестерон по сравнению с вагинальным гелем прогестерона в лютеиновой фазе поддержки: рандомизированное контролируемое исследование». Европейский журнал акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии. 186 (1): 49–53. Дои:10.1016 / j.ejogrb.2014.11.002. PMID  25622239.
  30. ^ Barbosa MW, Valadares NP, Barbosa AC, Amaral AS, Iglesias JR, Nastri CO, et al. (Июнь 2018). «Пероральный дидрогестерон по сравнению с вагинальными капсулами прогестерона для поддержки лютеиновой фазы у женщин, перенесших перенос эмбриона: систематический обзор и метаанализ». JBRA Вспомогательная репродукция. 22 (2): 148–156. Дои:10.5935/1518-0557.20180018. ЧВК  5982562. PMID  29488367.
  31. ^ Griesinger G, Blockeel C, Sukhikh GT, Patki A, Dhorepatil B, Yang DZ и др. (Декабрь 2018 г.). «Пероральный дидрогестерон по сравнению с интравагинальным микронизированным гелем прогестерона для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО: рандомизированное клиническое испытание». Репродукция человека. 33 (12): 2212–2221. Дои:10.1093 / humrep / dey306. ЧВК  6238366. PMID  30304457.
  32. ^ Carp H (декабрь 2012 г.). «Систематический обзор дидрогестерона для лечения угрозы выкидыша». Гинекологическая эндокринология. 28 (12): 983–90. Дои:10.3109/09513590.2012.702875. ЧВК  3518297. PMID  22794306.
  33. ^ Сантен Р.Дж., Оллред Д.К., Ардуин С.П., Арчер Д.Ф., Бойд Н., Браунштейн Г.Д. и др. (Июль 2010 г.). "Постменопаузальная гормональная терапия: научное заявление эндокринного общества". Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 95 (7 Прил. 1): s1 – s66. Дои:10.1210 / jc.2009-2509. ЧВК  6287288. PMID  20566620.
  34. ^ Mueck AO, Seeger H, Bühling KJ (декабрь 2009 г.). «Использование дидрогестерона в заместительной гормональной терапии». Maturitas. 65 Приложение 1: S51-60. Дои:10.1016 / j.maturitas.2009.09.013. PMID  19836909.
  35. ^ Мюллер (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: европейские регистрации лекарств, четвертое издание. CRC Press. С. 407–. ISBN  978-3-7692-2114-5.
  36. ^ Тан Тиам Чье; Тан Ким Тенг; Тай Энг Хсеон (27 мая 2014 г.). Практическое руководство по акушерству и гинекологии для врачей-терапевтов и врачей общей практики (2-е изд.). World Scientific. С. 704–. ISBN  978-981-4522-96-0.
  37. ^ «Фемостон». NetDoctor.co.uk.
  38. ^ «Вопросы и ответы об испытаниях гормональной терапии в постменопаузе WHI». Инициатива женского здоровья.
  39. ^ а б c d е «Дюфастон 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой». Medicine.ie Ирландия.
  40. ^ «ДИДРОГЕСТЕРОН». Национальная медицинская библиотека США.
  41. ^ «Дидрогестерон». DrugBank.
  42. ^ Reerink EH, Scholer HF, Westerhof P, Querido A, Kassenaar AA, Diczfalusy E, Tillinger KC (апрель 1960). «Новый класс гормонально активных стероидов». Природа. 186 (4719): 168–9. Дои:10.1038 / 186168a0. PMID  14436886. S2CID  4189900.
  43. ^ а б c d е Шиндлер А.Е., Кампаньоли С., Друкманн Р., Хубер Дж., Паскуалини Дж. Р., Швеппе К. В., Тийссен Дж. Х. (декабрь 2003 г.). «Классификация и фармакология прогестинов». Maturitas. 46 Приложение 1: S7 – S16. Дои:10.1016 / j.maturitas.2003.09.014. PMID  14670641.
  44. ^ а б c d е ж грамм час я j Рижнер Т.Л., Брожич П., Дусетт С., Турек-Этьен Т., Мюллер-Виейра Ю., Сонневельд Е. и др. (Май 2011 г.). «Селективность и эффективность ретропрогестерона дидрогестерона in vitro». Стероиды. 76 (6): 607–15. Дои:10.1016 / j.steroids.2011.02.043. PMID  21376746. S2CID  31609405.
  45. ^ а б Cabeza M, Heuze Y, Sánchez A, Garrido M, Bratoeff E (февраль 2015 г.). «Последние достижения в структуре прогестинов и их связывании с рецепторами прогестерона». Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии. 30 (1): 152–9. Дои:10.3109/14756366.2014.895719. PMID  24666307. S2CID  10050607.
  46. ^ Коломбо Д., Феррабоски П., Престилео П., Тома Л. (январь 2006 г.). «Сравнительное исследование молекулярного моделирования дидрогестерона с другими прогестагентами посредством теоретических расчетов и спектроскопии ядерного магнитного резонанса». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 98 (1): 56–62. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2005.07.009. PMID  16216490. S2CID  35936384.
  47. ^ Ясуда К., Суми Г.И., Мурата Х., Кида Н., Кидо Т., Окада Х. (август 2018 г.). «Стероидный гормон дидрогестерон ингибирует сокращение миометрия независимо от пути прогестерона / рецептора прогестерона». Науки о жизни. 207: 508–515. Дои:10.1016 / j.lfs.2018.07.004. PMID  29981319. S2CID  51602442.
  48. ^ Борис А., Стивенсон Р. Х., Трмал Т. (январь 1966 г.). «Некоторые исследования эндокринных свойств дидрогестерона». Стероиды. 7 (1): 1–10. Дои:10.1016 / 0039-128X (66) 90131-0. PMID  5920860.
  49. ^ Сунита Миттал (12 июля 2013 г.). Угроза выкидыша - ECAB. Elsevier Health Sciences. С. 42–. ISBN  978-81-312-3233-0.
  50. ^ а б Эндрикат Дж., Герлингер С., Ричард С., Розенбаум П., Дюстерберг Б. (декабрь 2011 г.). «Дозы ингибирования овуляции прогестинов: систематический обзор доступной литературы и препаратов, продаваемых во всем мире». Контрацепция. 84 (6): 549–57. Дои:10.1016 / j.contraception.2011.04.009. PMID  22078182.
  51. ^ Eskes, T.K.A.B .; Hein, P.R .; Stolte, L.A.M .; Карс-Вильянуэва, Э.Б .; Crone, A .; Braaksma, J.T .; Янссенс Дж. (1970). «Влияние дидрогестерона на деятельность небеременной матки человека». Американский журнал акушерства и гинекологии. 106 (8): 1235–1241. Дои:10.1016/0002-9378(70)90524-7. ISSN  0002-9378. PMID  5437816.
  52. ^ а б c d Дж. Хорски; Дж. Пресл (6 декабря 2012 г.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и лечение. Springer Science & Business Media. С. 329–330. ISBN  978-94-009-8195-9.
  53. ^ Тауберт HD (1978). «Недостаточность лютеиновой фазы». Женское бесплодие. Contrib Gynecol Obstet. Вклад в гинекологию и акушерство. 4. С. 78–113. Дои:10.1159/000401245. ISBN  978-3-8055-2791-0. PMID  679688. Рис. 17. Отсутствие гипертермического эффекта производного ретропрогестерона (Trengestone).
  54. ^ М. Р. Хенцль (1978). «Натуральные и синтетические женские половые гормоны». В S.S.C. Йен; Р. Б. Джаффе (ред.). Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое ведение. W.B. Saunders Co., стр. 421–468. ISBN  978-0721696256.
  55. ^ Лауритцен, Кристиан (1988). "Natürliche und Synthetische Sexualhormone - Biologische Grundlagen und Behandlungsprinzipien" [Природные и синтетические сексуальные гормоны - биологическая основа и принципы лечения]. У Германа П. Г. Шнайдера; Кристиан Лауритцен; Эберхард Нишлаг (ред.). Grundlagen und Klinik der Menschlichen Fortpflanzung [Фонды и клиника репродукции человека] (на немецком). Вальтер де Грюйтер. С. 229–306. ISBN  978-3110109689. OCLC  35483492.
  56. ^ Ян З., Ху И, Чжан Дж., Сюй Л., Цзэн Р., Кан Д. (февраль 2017 г.). «Терапия эстрадиолом и риск рака груди у женщин в перименопаузе и постменопаузе: систематический обзор и метаанализ». Гинекологическая эндокринология. 33 (2): 87–92. Дои:10.1080/09513590.2016.1248932. PMID  27898258. S2CID  205631264.
  57. ^ Sturdee DW (август 2013 г.). «Действительно ли прогестины необходимы как часть комбинированного режима ЗГТ?» (PDF). Климактерический. 16 Дополнение 1: 79–84. Дои:10.3109/13697137.2013.803311. PMID  23651281. S2CID  21894200.
  58. ^ Gompel A, Plu-Bureau G (август 2018 г.). «Прогестерон, прогестины и грудь в лечении менопаузы». Климактерический. 21 (4): 326–332. Дои:10.1080/13697137.2018.1476483. PMID  29852797. S2CID  46922084.
  59. ^ Стивенсон Дж. К., Панай Н., Пексман-Фит К. (сентябрь 2013 г.). «Комбинированная пероральная терапия эстрадиолом и дидрогестероном у женщин в постменопаузе: обзор эффективности и безопасности». Maturitas. 76 (1): 10–21. Дои:10.1016 / j.maturitas.2013.05.018. PMID  23835005. Дидрогестерон не увеличивал риск ВТЭ, связанного с пероральным приемом эстрогена (отношение шансов (OR) 0,9, 95% ДИ 0,4–2,3). Было обнаружено, что другие прогестагены (OR 3,9, 95% ДИ 1,5–10,0) дополнительно увеличивают риск ВТЭ, связанного с пероральным приемом эстрогенов (OR 4,2, 95% ДИ 1,5–11,6).
  60. ^ Шнайдер С., Джик С.С., Мейер С.Р. (октябрь 2009 г.). «Риск сердечно-сосудистых исходов у пользователей эстрадиола / дидрогестерона или других препаратов ЗГТ». Климактерический. 12 (5): 445–53. Дои:10.1080/13697130902780853. PMID  19565370. S2CID  45890629. Скорректированный относительный риск развития ВТЭ был, как правило, ниже для пользователей E / D (OR 0,84; 95% CI 0,37–1,92), чем для пользователей других HRT (OR 1,42; 95% CI 1,10–1,82), по сравнению с не- пользователей.
  61. ^ Prior JC (декабрь 2015 г.). «Прогестерон или прогестин как гормональная терапия яичников в период менопаузы: последние клинические данные, основанные на физиологии». Текущее мнение в области эндокринологии, диабета и ожирения. 22 (6): 495–501. Дои:10.1097 / MED.0000000000000205. PMID  26512775. S2CID  24335817.
  62. ^ Сайег, Раджа; Аввад, Джонни Т. (2017). «Пять десятилетий исследований гормональной терапии: долгое, короткое и неубедительное». Основы ведения менопаузы. С. 13–43. Дои:10.1007/978-3-319-42451-4_2. ISBN  978-3-319-42449-1.
  63. ^ Яаккола С., Лютинен Х., Пуккала Э., Юликоркала О. (декабрь 2009 г.). «Рак эндометрия у женщин в постменопаузе с использованием эстрадиол-прогестиновой терапии». Акушерство и гинекология. 114 (6): 1197–204. Дои:10.1097 / AOG.0b013e3181bea950. PMID  19935019. S2CID  39847270.
  64. ^ а б Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H и др. (Октябрь 2013). «Возможная роль PGRMC1 в развитии рака груди». Климактерический. 16 (5): 509–13. Дои:10.3109/13697137.2013.800038. PMID  23758160. S2CID  29808177.
  65. ^ Траберт Б., Шерман М.Э., Каннан Н., Станчик Ф.З. (апрель 2020 г.). «Прогестерон и рак груди». Эндокринные обзоры. 41 (2): 320–344. Дои:10.1210 / endrev / bnz001. ЧВК  7156851. PMID  31512725.
  66. ^ "Информация о назначении Дюфастона" (PDF). Министерство здравоохранения (Израиль).
  67. ^ Knörr K, Beller FK, Lauritzen C (17 апреля 2013 г.). Lehrbuch der Gynäkologie. Springer-Verlag. С. 214–. ISBN  978-3-662-00942-0.
  68. ^ Knörr K, Knörr-Gärtner H, Beller FK, Lauritzen C (8 марта 2013 г.). Geburtshilfe und Gynäkologie: Physiologie und Pathologie der Reproduktion. Springer-Verlag. С. 583–. ISBN  978-3-642-95583-9.
  69. ^ А. Лабхарт (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика. Springer Science & Business Media. С. 554–. ISBN  978-3-642-96158-8.
  70. ^ Horský J, Presl J (1981). «Гормональное лечение нарушений менструального цикла». В Horsky J, Presl K (ред.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и лечение. Springer Science & Business Media. С. 309–332. Дои:10.1007/978-94-009-8195-9_11. ISBN  978-94-009-8195-9.
  71. ^ Иоахим Уфер (1969). Принципы и практика гормональной терапии в гинекологии и акушерстве. де Грюйтер. п. 49. 17α-гидроксипрогестерона капроат является депо-гестагеном, не имеющим побочных действий. Доза, необходимая для индукции секреторных изменений в примированном эндометрии, составляет около 250 мг. за менструальный цикл.
  72. ^ Виллибальд Пшайрембель (1968). Praktische Gynäkologie: für Studierende und Ärzte. Вальтер де Грюйтер. С. 598, 601. ISBN  978-3-11-150424-7.
  73. ^ Ферин Дж. (Сентябрь 1972 г.). «Эффекты, продолжительность действия и метаболизм у человека». В Тауск М (ред.). Фармакология эндокринной системы и родственные препараты: прогестерон, препараты для прогестации и противозачаточные средства. II. Pergamon Press. С. 13–24. ISBN  978-0080168128. OCLC  278011135.
  74. ^ Хенцл М.Р., Эдвардс Дж. А. (10 ноября 1999 г.). «Фармакология прогестинов: производные 17α-гидроксипрогестерона и прогестины первого и второго поколения». В Sitruk-Ware R, Mishell DR (ред.). Прогестины и антипрогестины в клинической практике. Тейлор и Фрэнсис. С. 101–132. ISBN  978-0-8247-8291-7.
  75. ^ Джанет Браттон (1976). Фармакология половых гормонов. Академическая пресса. п. 114. ISBN  978-0-12-137250-7.
  76. ^ Пел GW (апрель 1994). «Фармакодинамические эффекты вводимых один раз в месяц комбинированных инъекционных контрацептивов». Контрацепция. 49 (4): 361–85. Дои:10.1016/0010-7824(94)90033-7. PMID  8013220.
  77. ^ Toppozada MK (апрель 1994). «Существующие раз в месяц комбинированные инъекционные контрацептивы». Контрацепция. 49 (4): 293–301. Дои:10.1016/0010-7824(94)90029-9. PMID  8013216.
  78. ^ Багаде О, Павар В., Пател Р., Пател Б., Авасаркар В., Дивейт С. (2014). «Увеличение использования обратимых контрацептивов длительного действия: безопасный, надежный и экономичный контроль над рождаемостью» (PDF). World J Pharm Pharm Sci. 3 (10): 364–392. ISSN  2278-4357. Архивировано из оригинал (PDF) на 2017-08-10. Получено 2016-08-24.
  79. ^ Goebelsmann U (1986). «Фармакокинетика противозачаточных стероидов у людей». В Gregoire AT, Blye RP (ред.). Противозачаточные стероиды: фармакология и безопасность. Springer Science & Business Media. С. 67–111. Дои:10.1007/978-1-4613-2241-2_4. ISBN  978-1-4613-2241-2.
  80. ^ Беккер H, Дюстерберг B, Клостерхалфен H (1980). «[Биодоступность ацетата ципротерона после перорального и внутримышечного применения у мужчин (авторский перевод)]» [Биодоступность ацетата ципротерона после перорального и внутримышечного применения у мужчин]. Urologia Internationalis. 35 (6): 381–5. Дои:10.1159/000280353. PMID  6452729.
  81. ^ Мольц Л., Хаазе Ф., Шварц Ю., Хаммерштейн Дж. (Май 1983 г.). «[Лечение вирилизованных женщин с внутримышечным введением ципротерона ацетата]» [Эффективность внутримышечно применяемого ципротерона ацетата при гиперандрогении]. Geburtshilfe Und Frauenheilkunde. 43 (5): 281–7. Дои:10.1055 / с-2008-1036893. PMID  6223851.
  82. ^ Райт Дж. К., Берджесс диджей (29 января 2012 г.). Инъекции и имплантаты длительного действия. Springer Science & Business Media. С. 114–. ISBN  978-1-4614-0554-2.
  83. ^ Чу Й.Х., Ли Ц., Чжао Ц.Ф. (апрель 1986 г.). «Фармакокинетика мегестрола ацетата у женщин, получающих внутримышечно инъекционный контрацептив эстрадиол-мегестрола длительного действия». Китайский журнал клинической фармакологии. Результаты показали, что после инъекции концентрация МА в плазме быстро увеличивалась. Среднее время пикового уровня MA в плазме составляло 3-й день, наблюдалась линейная зависимость между логарифмом концентрации MA в плазме и временем (днем) после введения у всех субъектов, период полувыведения фазы элиминации t1 / 2β = 14,35 ± 9,1 дня.
  84. ^ Раннебаум BC, Рабе Т., Кизель Л. (6 декабря 2012 г.). Женская контрацепция: новости и тенденции. Springer Science & Business Media. С. 429–. ISBN  978-3-642-73790-9.
  85. ^ Артини П.Г., Генаццани А.Р., Петралья Ф. (11 декабря 2001 г.). Достижения в гинекологической эндокринологии. CRC Press. С. 105–. ISBN  978-1-84214-071-0.
  86. ^ Кинг Т.Л., Брукер М.С., Крибс Дж. М., Фэхи Дж. О. (21 октября 2013 г.). Акушерство Варни. Издательство "Джонс и Бартлетт". С. 495–. ISBN  978-1-284-02542-2.
  87. ^ а б Карп HJ (2015). «Рецидивирующая потеря беременности. Причины, противоречия и лечение». Второе издание.
  88. ^ а б Die Gestagene. Springer-Verlag. 27 ноября 2013. С. 10–, 275–276. ISBN  978-3-642-99941-3.
  89. ^ Queisser-Luft A (июнь 2009 г.). «Использование дидрогестерона во время беременности: обзор врожденных дефектов, зарегистрированных с 1977 года». Раннее человеческое развитие. 85 (6): 375–7. Дои:10.1016 / j.earlhumdev.2008.12.016. PMID  19193503.
  90. ^ Уоррен Фридман (1986). Международная ответственность за продукцию. Издательство Kluwer Law Book Publishers. ISBN  978-0-930273-10-1. Дюфастон был удален с рынка в 1979 году, или примерно через два года после того, как FDA потребовало от ответчика разместить на продукте предупреждения.
  91. ^ «Лекарства, одобренные FDA». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  92. ^ а б c d е ж грамм https://www.drugs.com/international/dydrogesterone.html
  93. ^ Гюнтер Герецленер; Кристиан Лауритцен; Томас Ремер; Винфрид Россманит (1 января 2012 г.). Praktische Hormontherapie in der Gynäkologie. Вальтер де Грюйтер. С. 148–. ISBN  978-3-11-024568-4.

дальнейшее чтение