Пролекарство - Prodrug

А пролекарство это медикамент или соединение, которое после администрация, является метаболизируется (т.е. преобразованные в теле) в фармакологически активный препарат, средство, медикамент.[1][2] Вместо того, чтобы вводить лекарство напрямую, можно использовать соответствующее пролекарство для улучшения того, как лекарство всасывается, распределяется, метаболизируется и выводится (ADME ).[3][4]

Пролекарства часто предназначены для улучшения биодоступность когда сам препарат плохо всасывается из желудочно-кишечный тракт.[2] Пролекарство можно использовать для улучшения избирательности взаимодействия лекарственного средства с клетками или процессами, которые не являются его предполагаемой мишенью. Это снижает нежелательные или непредвиденные эффекты лекарственного средства, что особенно важно при лечении, например: химиотерапия, которые могут иметь серьезные непредвиденные и нежелательные побочные эффекты.

ИЮПАК определение
Соединение, которое подвергается биотрансформации перед проявлением фармакологический эффекты.

Примечание 1: Изменено из исх.[5]

Заметка 2: Таким образом, пролекарства можно рассматривать как наркотики содержащие специализированные нетоксичные защитные группы, используемые временно для изменения или устранения нежелательных свойств в исходной молекуле.[6]

История

Многие травяные экстракты, исторически используемые в медицине, содержат: гликозиды (производные сахара) активного агента, которые гидролизуются в кишечнике с высвобождением активного и более биодоступного агликон. Например, салицин это β-D-глюкопиранозид который расщепляется эстеразами, чтобы высвободить салициловая кислота. Аспирин, ацетилсалициловая кислота, впервые произведенная Феликс Хоффманн в Байер в 1897 г. - синтетическое пролекарство салициловой кислоты.[7][8] Однако в других случаях, например, кодеин и морфий, введенный препарат ферментативно активирован с образованием производных сахаров (морфин-глюкурониды ), которые более активны, чем исходное соединение.[2]

Первый синтетический противомикробный препарат, арсфенамин, открытый в 1909 г. Сахачиро Хата в лаборатории Пол Эрлих, не токсичен для бактерий, пока не будет преобразован организмом в активную форму. Точно так же пронтозил, первый сульфамидный препарат (обнаружено Герхард Домагк в 1932 г.), должны быть расщеплены в организме для высвобождения активной молекулы, сульфаниламид. С тех пор было выявлено множество других примеров.

Терфенадин, первый неседативный антигистаминный препарат, пришлось отозвать с рынка из-за небольшого риска серьезных побочных эффектов. Однако было обнаружено, что терфенадин является пролекарством активной молекулы, фексофенадин, который не несет тех же рисков, что и исходное соединение. Таким образом, фексофенадин можно было бы разместить на рынке как безопасную замену оригинальному лекарству.

Лоратадин, еще один неседативный антигистаминный препарат, является пролекарством дезлоратадин, который в значительной степени отвечает за антигистаминные эффекты исходного соединения. Однако в этом случае исходное соединение не имеет побочных эффектов, связанных с терфенадином, поэтому и лоратадин, и его активный метаболит дезлоратадин в настоящее время продается.[9]

Недавние пролекарства

Примерно 10% всех продаваемых в мире лекарств можно считать пролекарствами. С 2008 года не менее 30 пролекарств были одобрены FDA.[1] В 2015 году было одобрено семь пролекарств, а в 2017 году - шесть. Примеры недавно одобренных пролекарств: дабигатрана этексилат (утвержден в 2010 г.), габапентин энакарбил (2011), софосбувир (2013), тедизолид фосфат (2014), изавуконазоний (2015), арипипразол лауроксил (2015), селексипаг (2015), латанопростен бунод (2017), и бензгидрокодон (2018).

Классификация

Пролекарства можно разделить на два основных типа:[10] в зависимости от того, как организм превращает пролекарство в окончательную активную лекарственную форму:

  • Пролекарства типа I биоактивируются внутри клеток (внутриклеточно). Примерами являются противовирусные аналоги нуклеозидов, которые должны быть фосфорилированный и гиполипидемические статины.
  • Пролекарства типа II биоактивируются вне клеток (внеклеточно), особенно в пищеварительных жидкостях или в организме. сердечно-сосудистая система, особенно в кровь. Примерами пролекарств типа II являются салицин (описанный выше) и пролекарства определенных антител, генов или вирусов, используемых в химиотерапия или иммунотерапия.

Оба основных типа могут быть далее разделены на подтипы на основе таких факторов, как (Тип I), является ли место внутриклеточной биоактивации также местом терапевтического действия, или (Тип 2), происходит ли биоактивация в желудочно-кишечных жидкостях или в кровотоке. система.

Классификация пролекарств[10][11]
ТипСайт биоактивацииПодтипТканевое расположение биоактивацииПримеры
Тип IВнутриклеточныйТип IAТкани / клетки-мишени терапевтического действияАцикловир, фторурацил, циклофосфамид, диэтилстильбестрол дифосфат, L-ДОПА, меркаптопурин, митомицин, зидовудин
Тип IBМетаболические ткани (печень, клетки слизистой оболочки ЖКТ, легкие и т. Д.)Карбамазепин, каптоприл, каризопродол, героин, молсидомин, лефлуномид, палиперидон, фенацетин, примидон, псилоцибин, Сулиндак, фурсултиамин, кодеин
Тип IIВнеклеточныйТип IIAЖКТОксид лоперамида, оксифенизатин, сульфасалазин
Тип IIBСистемная циркуляция и другие компартменты внеклеточной жидкостиАцетилсалицилат, бакампициллин, бамбутерол, хлорамфеникол сукцинат, дипивефрин, фосфенитоин, лиздексамфетамин, пралидоксим
Тип IICТкани / клетки-мишени терапевтического действияADEPTs, GDEPT, VDEPT


Подтипы

Пролекарства типа IA включают множество противомикробных и химиотерапевтических агентов (например, 5-флуроурацил). Агенты типа IB зависят от метаболических ферментов, особенно в клетках печени, для внутриклеточной биоактивации пролекарств до активных лекарственных средств. Пролекарства типа II биоактивированы внеклеточно, либо в среде жидкостей желудочно-кишечного тракта (тип IIA), в системном кровотоке и / или в других компартментах внеклеточной жидкости (тип IIB), либо вблизи терапевтических тканей / клеток-мишеней (тип IIC), полагаясь на общие ферменты, такие как эстеразы и фосфатазы, или целевые ферменты. Важно отметить, что пролекарства могут принадлежать к нескольким подтипам (т.е. к смешанному типу). Пролекарство смешанного типа - это пролекарство, которое биоактивируется в нескольких сайтах, либо параллельно, либо последовательно. Например, пролекарство, которое одновременно биоактивируется как в клетках-мишенях, так и в метаболических тканях, может быть обозначено как пролекарство «типа IA / IB» (например, ингибиторы HMG Co-A редуктазы и некоторые химиотерапевтические агенты; обратите внимание на символ «/» применяется здесь). Когда пролекарство биоактивируется последовательно, например, первоначально в жидкостях желудочно-кишечного тракта, а затем системно в клетках-мишенях, оно обозначается как пролекарство типа IIA-IA (например, тенофовир дизопроксил; обратите внимание на нанесенный здесь символ «-»). Многие виды пролекарственной терапии с использованием антител, вирусов и генов (ADEPTs, VDEPT, GDEPT ) и предлагаемые лекарственные средства, связанные с наночастицами или наноносителями, по понятным причинам могут быть последовательными пролекарствами смешанного типа. Чтобы различать эти два подтипа, символ тире «-» используется для обозначения и указания последовательных этапов биоактивации и предназначен для отличия от символа косой черты «/», используемого для параллельных пролекарств смешанного типа.[11][12]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б Раутио Дж., Минвелл Н.А., Ди Л., Хагеман М.Дж. (август 2018 г.). «Растущая роль пролекарств в современном дизайне и разработке лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 17 (8): 559–587. Дои:10.1038 / nrd.2018.46. PMID  29700501. S2CID  19489166.
  2. ^ а б c Хакер М., Мессер В.С., Бахманн К.А. (19 июня 2009 г.). «Глава 10.5: Выведение (метаболизм и выведение)». Фармакология: принципы и практика. Академическая пресса. С. 216–217. ISBN  978-0-08-091922-5.
  3. ^ Малхотра Б., Гандельман К., Сакс Р., Вуд Н., Мишель М.С. (2009). «Дизайн и разработка фезотеродина как пролекарства 5-гидроксиметил толтеродина (5-HMT), активного метаболита толтеродина». Современная лекарственная химия. 16 (33): 4481–9. Дои:10.2174/092986709789712835. PMID  19835561.
  4. ^ Стелла В.Дж., Чарман В.Н., Нарингрекар В.Х. (май 1985 г.). «Пролекарства. Есть ли у них преимущества в клинической практике?». Наркотики. 29 (5): 455–73. Дои:10.2165/00003495-198529050-00002. PMID  3891303. S2CID  195692168.
  5. ^ Вермут CG, Ганеллин CR, Линдберг P, Митчер Л.А. (1998). «Глоссарий терминов, используемых в медицинской химии (Рекомендации IUPAC 1998 г.)». Чистая и прикладная химия. 70 (5): 1129–1143. Дои:10.1351 / pac199870051129.
  6. ^ Верт М., Дой И, Хелвич К.Х., Хесс М., Ходж П., Кубиса П., Ринаудо М., Шуэ Ф. (2012). «Терминология для биорелированных полимеров и приложений (Рекомендации IUPAC 2012)» (PDF). Чистая и прикладная химия. 84 (2): 377–410. Дои:10.1351 / PAC-REC-10-12-04. S2CID  98107080.
  7. ^ Sneader W (2000). «Открытие аспирина: переоценка». BMJ. 321 (7276): 1591–4. Дои:10.1136 / bmj.321.7276.1591. ЧВК  1119266. PMID  11124191.
  8. ^ Шрёр К. (2009). Ацетилсалициловая кислота. ISBN  978-3-527-32109-4.
  9. ^ Группа фармацевтов Великобритании по лекарственным средствам. Новые лекарства на рынке: дезлоратидин. В архиве 2007-10-11 на Wayback Machine Июнь 2001 г.
  10. ^ а б У К.М. (октябрь 2009 г.). «Новая классификация пролекарств: перспективы регулирования». Фармацевтические препараты. 2 (3): 77–81. Дои:10.3390 / ph2030077. ЧВК  3978533. PMID  27713225.
  11. ^ а б Ву К.М., Фаррелли Дж. Г. (июль 2007 г.). «Регулирующие перспективы разработки пролекарств типа II и управление токсичностью в зависимости от времени: доклинический анализ Pharm / Tox и роль сравнительной токсикологии». Токсикология. 236 (1–2): 1–6. Дои:10.1016 / j.tox.2007.04.005. PMID  17507137.; Таблица 1
  12. ^ У К.М. (октябрь 2009 г.). «Новая классификация пролекарств: перспективы регулирования». Фармацевтические препараты. 2 (3): 77–81. Дои:10.3390 / ph2030077. ЧВК  3978533. PMID  27713225.; Таблица 1

внешние ссылки