Прегненолон - Pregnenolone

Не путать с Прегнанолон или же Прегненинолон.
Эта статья о прегненолоне как гормоне. Для его использования в качестве лекарства или добавки см. Прегненолон (лекарство).
Прегненолон
Прегненолон.svg
Прегненолона3D.png
Имена
Название ИЮПАК
1-[(3S,8S,9S,10р,13S,14S,17S) -3-гидрокси-10,13-диметил-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-додекагидро-1ЧАС-циклопента [а] фенантрен-17-ил] этанон
Другие имена
P5; 5-прегненолон; δ5-Прегнен-3β-ол-20-он; Прегн-5-ен-3β-ол-20-он; NSC-1616
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.005.135 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
C21ЧАС32О2
Молярная масса316,485 г / моль
Температура плавления193 ° С
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Прегненолон (P5), или же прегн-5-ен-3β-ол-20-он, является эндогенный стероидный препарат и предшественник /промежуточный метаболизм в биосинтез из большинства стероидные гормоны, в том числе прогестагены, андрогены, эстрогены, глюкокортикоиды, и минералокортикоиды.[1] Кроме того, прегненолон биологически активный сам по себе, действуя как нейростероид.[2]

Помимо своей роли естественного гормона, прегненолон использовался как медикамент и добавка; для получения информации о прегненолоне как лекарстве или добавке см. прегненолон (лекарство) статья.

Биологическая функция

Прегненолон и его 3β-сульфат, прегненолона сульфат, такой как DHEA, Сульфат ДГЭА, и прогестерон, принадлежат к группе нейростероиды которые содержатся в высоких концентрациях в определенных областях мозга и синтезируются там. Нейростероиды влияют на синаптическое функционирование, нейропротекторный, и улучшить миелинизация. Прегненолон и его сульфатный эфир могут улучшить когнитивные и объем памяти функция.[3] Кроме того, они могут иметь защитный эффект от шизофрения.[2]

Биологическая активность

Нейростероидная активность

Прегненолон является аллостерическим эндоканнабиноид, поскольку это отрицательный аллостерический модулятор из CB1 рецептор.[4][5] Прегненолон участвует в естественной петле отрицательной обратной связи против ХБ.1 активация рецепторов у животных. Это предотвращает CB1 рецептор агонисты подобно тетрагидроканнабинол, основной активный компонент в каннабис, от полной активации CB1. [6]

Было обнаружено, что прегненолон связывается с высокими, наномолярный близость к белок, связанный с микротрубочками 2 (MAP2) в мозгу.[7][8] В отличие от прегненолона, сульфат прегненолона не связывается с микротрубочки.[7][8] Однако прогестерон имел такое же сродство с прегненолоном, хотя в отличие от прегненолона он не увеличивал связывание MAP2 с тубулин.[7][8] Было обнаружено, что прегненолон вызывает полимеризацию канальцев в культурах нейронов и увеличивает нейрит рост клеток PC12, обработанных фактор роста нервов.[7][8] Таким образом, прегненолон может контролировать образование и стабилизацию микротрубочек в нейронах и может влиять на оба нейронное развитие в течение пренатальное развитие и нейронная пластичность в течение старение.[7][8]

Хотя сам по себе прегненолон не обладает этими свойствами, его метаболит прегненолона сульфат это отрицательный аллостерический модулятор из ГАМКА рецептор[9] также как и положительный аллостерический модулятор из Рецептор NMDA.[10][11] Кроме того, было показано, что сульфат прегненолона активирует переходный рецепторный потенциал M3 (TRPM3) ионный канал в гепатоциты и островки поджелудочной железы вызывая кальций въезд и последующие инсулин релиз.[12]

Активность ядерных рецепторов

Было обнаружено, что прегненолон действует как агонист из рецептор прегнана X.[13]

Прегненолон не имеет прогестагенный, кортикостероид, эстрогенный, андрогенный, или же антиандрогенный Мероприятия.[1]

Биохимия

Стероидогенез, показывая прегненолон в верхнем левом углу.

Биосинтез

Прегненолон - это синтезированный из холестерин.[14] Этот преобразование вовлекает гидроксилирование из боковая цепь в позициях C20 и C22, с расщепление из боковая цепь.[14] В фермент выполнение этой задачи цитохром P450scc, расположенный в митохондрии и контролируется передний гипофиз трофические гормоны, Такие как адренокортикотропный гормон, фолликулостимулирующего гормона, и лютеинизирующий гормон, в надпочечники и гонады.[нужна цитата ] Есть два промежуточные звенья в превращении холестерина в прегненолон, 22р-гидроксихолестерин и 20α, 22р-дигидроксихолестерин, и все три стадии превращения катализируются P450scc.[14] Прегненолон производится в основном в надпочечники, то гонады, а мозг.[4] Хотя прегненолон также продуцируется в половых железах и головном мозге, большая часть циркулирующего прегненолона образуется из кора надпочечников.[15]

Для анализа превращения холестерина в прегненолон использовали радиоактивно меченый холестерин.[16] Продукт прегненолона можно отделить от холестеринового субстрата с помощью миниколонок Sephadex LH-20.[16]

Распределение

Прегненолон - это липофильный и легко переходит гематоэнцефалический барьер.[17] Это в отличие от прегненолона сульфат, который не проникает через гематоэнцефалический барьер.[18][19]

Метаболизм

Прегненолон принимает дополнительные стероиды метаболизм одним из нескольких способов:

Уровни

Нормальные уровни прегненолона в крови следующие:[15]

  • Мужчины: от 10 до 200 нг / дл
  • Женщины: от 10 до 230 нг / дл
  • Дети: от 10 до 48 нг / дл
  • Мальчики-подростки: от 10 до 50 нг / дл
  • Девочки-подростки: от 15 до 84 нг / дл

Было обнаружено, что средние уровни прегненолона существенно не различаются у женщин в постменопаузе и пожилых мужчин (40 и 39 нг / дл соответственно).[20]

Исследования показали, что уровни прегненолона существенно не изменяются после хирургический или же медицинская кастрация у мужчин, что соответствует тому факту, что прегненолон в основном выводится из надпочечников.[21][22][23] И наоборот, медицинская кастрация частично снижает уровень прегненолона у женщин в пременопаузе.[24][25] Точно так же надпочечник удален у женщин в пременопаузе не полностью снизился уровень циркулирующего прегненолона.[26]

Химия

Смотрите также: Список нейростероидов

Прегненолон также известен в химическом отношении как прегн-5-ен-3β-ол-20-он.[27][28] Как и другие стероиды, он состоит из четырех связанных между собой циклические углеводороды.[27][28] Состав содержит кетон и гидроксил функциональные группы, два метил ветви, а двойная связь у C5 в циклическом углеводородном кольце B.[27][28] Как и многие стероидные гормоны, он гидрофобный. В сульфатированный производная прегненолона сульфат, растворим в воде.

3β-дигидропрогестерон (прегн-4-ен-3β-ол-20-он) представляет собой изомер прегненолона, в котором C5 двойная связь заменен двойной связью C4.[1]

История

Прегненолон был первым синтезированный к Адольф Бутенандт и коллеги в 1934 г.[29]

Рекомендации

  1. ^ а б c Хендерсон Э, Вайнберг М, Райт WA (апрель 1950 г.). «Прегненолон». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 10 (4): 455–74. Дои:10.1210 / jcem-10-4-455. PMID  15415436.
  2. ^ а б Маркс CE, Брэдфорд Д.В., Хамер Р.М. и др. (Сентябрь 2011 г.). «Прегненолон как новый терапевтический кандидат при шизофрении: новые доклинические и клинические данные». Неврология. 191: 78–90. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2011.06.076. PMID  21756978.
  3. ^ Валле М., Майо В., Ле Моаль М. (ноябрь 2001 г.). «Роль прегненолона, дегидроэпиандростерона и их сульфатных эфиров на обучение и память при когнитивном старении». Исследование мозга. Обзоры исследований мозга. 37 (1–3): 301–12. Дои:10.1016 / S0165-0173 (01) 00135-7. PMID  11744095.
  4. ^ а б Валле М (2016). «Нейростероиды и потенциальные терапевтические средства: в центре внимания прегненолон». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 160: 78–87. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2015.09.030. PMID  26433186.
  5. ^ Пертви, Роджер Г. (2015), «Эндоканнабиноиды и их фармакологические действия», Эндоканнабиноиды, Справочник по экспериментальной фармакологии, 231, Springer International Publishing, стр. 1–37, Дои:10.1007/978-3-319-20825-1_1, ISBN  9783319208244, PMID  26408156
  6. ^ Валле, М., Витьелло, С., Беллоккио, Л., Эбер-Шатлен, Э., Монлезун, С., Мартин-Гарсия, Э., Касанец, Ф., Бэйли, Г.Л., Панин, Ф., Катала , A., Roullot-Lacarrière, V., Fabre, S., Hurst, DP., Lynch, DL., Shore, DM., Deroche-Gamonet, V., Spampinato, U., Revest, JM., Maldonado, Р., Реджо, штат Пенсильвания, Росс, Р.А., Марсикано, Г., Пьяцца, П.В. [1], «Прегненолон может защитить мозг от интоксикации каннабисом», Наука, Январь 2014 г. Science 343 (6166): 94-8.
  7. ^ а б c d е Меллон SH (2007). «Нейростероидная регуляция развития центральной нервной системы». Pharmacol. Ther. 116 (1): 107–24. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.04.011. ЧВК  2386997. PMID  17651807.
  8. ^ а б c d е Фонтен-Ленуар В., Шамбро Б., Феллоус А., Дэвид С., Дюшоссой И., Болье Э., Робель П. (2006). «Связанный с микротрубочками белок 2 (MAP2) представляет собой нейростероидный рецептор». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (12): 4711–6. Bibcode:2006PNAS..103.4711F. Дои:10.1073 / pnas.0600113103. ЧВК  1450236. PMID  16537405.
  9. ^ Majewska MD, Mienville JM, Vicini S (август 1988 г.). «Нейростероид прегненолона сульфат противодействует электрофизиологическим ответам на ГАМК в нейронах». Письма о неврологии. 90 (3): 279–84. Дои:10.1016/0304-3940(88)90202-9. PMID  3138576.
  10. ^ Ву Ф.С., Гиббс Т.Т., Фарб Д.Х. (сентябрь 1991 г.). «Прегненолона сульфат: положительный аллостерический модулятор рецептора N-метил-D-аспартата». Молекулярная фармакология. 40 (3): 333–6. PMID  1654510.
  11. ^ Ирвин Р.П., Марагакис Н.Дж., Рогавски М.А., Парди Р.Х., Фарб Д.Х., Пол С.М. (июль 1992 г.). «Прегненолон сульфат усиливает опосредованное рецептором NMDA увеличение внутриклеточного Ca2 + в культивируемых нейронах гиппокампа крысы». Neurosci Lett. 141 (1): 30–4. Дои:10.1016/0304-3940(92)90327-4. PMID  1387199.
  12. ^ Вагнер Т.Ф., Лох С., Ламберт С. и др. (Декабрь 2008 г.). «Каналы M3 с переходным потенциалом рецептора представляют собой ионотропные стероидные рецепторы в бета-клетках поджелудочной железы». Природа клеточной биологии. 10 (12): 1421–30. Дои:10.1038 / ncb1801. PMID  18978782.
  13. ^ Кливер С.А., Леманн Дж. М., Милберн М. В., Уилсон Т. М. (1999). «PPAR и PXR: ядерные рецепторы ксенобиотиков, которые определяют новые пути передачи сигналов гормонов». Недавняя прог. Horm. Res. 54: 345–67, обсуждение 367–8. PMID  10548883.
  14. ^ а б c Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (2008). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 883–. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  15. ^ а б https://www.questdiagnostics.com/hcp/intguide/EndoMetab/EndoManual_AtoZ_PDFs/Pregnenolone.pdf
  16. ^ а б Ханукоглу И., Джефкоат ЧР (1980). «Отделение прегненолона от холестерина с использованием мини-колонок Sephadex LH-20». Журнал хроматографии А. 190 (1): 256–262. Дои:10.1016 / S0021-9673 (00) 85545-4.
  17. ^ Шрипада Р.К., Маркс К.Э., Кинг А.П., Рэмптон Дж. К., Хо СС, Либерзон I (2013). «Повышение уровня аллопрегнанолона после введения прегненолона связано с усиленной активацией нейросетей регуляции эмоций». Биол. Психиатрия. 73 (11): 1045–53. Дои:10.1016 / j.biopsych.2012.12.008. ЧВК  3648625. PMID  23348009.
  18. ^ Джонг Ро; Раман Санкар; Карл Э. Стафстрем (18 июня 2010 г.). Эпилепсия: механизмы, модели и трансляционные перспективы. CRC Press. С. 479–. ISBN  978-1-4200-8560-0.
  19. ^ Симпозиум Фонда CIBA (30 апреля 2008 г.). Стероиды и нейронная активность. Джон Вили и сыновья. С. 101–. ISBN  978-0-470-51399-6.
  20. ^ Vermeulen A, Deslypere JP, Schelfhout W, Verdonck L, Rubens R (январь 1982). «Адренокортикальная функция в пожилом возрасте: реакция на острую стимуляцию адренокортикотропинами». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 54 (1): 187–91. Дои:10.1210 / jcem-54-1-187. PMID  6274897.
  21. ^ B.H. Викери; J.J. Нестор; E.S. Хафез (6 декабря 2012 г.). LHRH и его аналоги: противозачаточные и терапевтические применения. Springer Science & Business Media. стр. 341–. ISBN  978-94-009-5588-2. С другой стороны, не наблюдалось значительных изменений сывороточных уровней предшественников стероидов прегненолона и прогестерона. [...] Неизмененные уровни прегненолона в присутствии пониженных концентраций 17α-OH-прогестерона и тестостерона позволяют предположить, что в яичках человека происходит блокировка активности 17-гидроксилазы и 17,20-десмолазы.
  22. ^ Беланже А, Дюпон А, Лабри Ф (сентябрь 1984). «Ингибирование базальных и адренокортикотропин-стимулированных уровней андрогенов надпочечников в плазме после лечения антиандрогенами у кастрированных пациентов с раком простаты». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 59 (3): 422–6. Дои:10.1210 / jcem-59-3-422. PMID  6086697.
  23. ^ Фор Н, Лабри Ф, Леме А, Беланже А, Гурдо Й, Ларош Б., Роберт Дж. (Март 1982 г.). «Ингибирование уровней андрогенов в сыворотке путем хронического интраназального и подкожного введения сильнодействующего агониста высвобождающего лютеинизирующего гормона (LH-RH) гормона у взрослых мужчин». Fertil. Стерил. 37 (3): 416–24. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 46107-8. PMID  6800852.
  24. ^ Dupont A, Dupont P, Belanger A, Mailoux J, Cusan L, Labrie F (август 1990 г.). «Гормональные и биохимические изменения во время лечения эндометриоза агонистом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LH-RH) [D-Trp6, дез-Gly-NH2 (10)] LH-RH этиламидом». Fertil. Стерил. 54 (2): 227–32. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 53694-2. PMID  2199228.
  25. ^ Штейнгольд К., Де Зиглер Д., Сидарс М., Мелдрам Д. Р., Лу Дж. К., Джадд Х. Л., Чанг Р. Дж. (Октябрь 1987 г.). «Клинические и гормональные эффекты хронического лечения агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона при поликистозе яичников». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 65 (4): 773–8. Дои:10.1210 / jcem-65-4-773. PMID  3116031.
  26. ^ Абрахам Г.Е., Чакмакджян Ж.Х. (октябрь 1973 г.). «Уровни сывороточных стероидов во время менструального цикла у женщины с двусторонней адреналэктомией». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 37 (4): 581–7. Дои:10.1210 / jcem-37-4-581. PMID  4270264.
  27. ^ а б c Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 665–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  28. ^ а б c Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 872–873. ISBN  978-3-88763-075-1.
  29. ^ Бутенандт, Адольф; Вестфаль, Ульрих; Сапожник, Хайнц (12 сентября 1934 г.). "Über einen Abbau des Stigmasterins zu corpus-luteum-wirksamen Stoffen; ein Beitrag zur Konstitution des Corpusluteum-Hormons (Vorläuf. Mitteil.)". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (серии A и B). 67 (9): 1611–1616. Дои:10.1002 / cber.19340670931.