Мевастатин - Mevastatin

Мевастатин
Mevastatin.svg
Клинические данные
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.131.541 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС34О5
Молярная масса390.520 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Мевастатин (компактин, МЛ-236Б) это гиполипидемический агент что принадлежит статины учебный класс.

Он был изолирован от плесени Penicillium citrinum к Акира Эндо в 1970-х годах, и он определил это как Ингибитор HMG-CoA редуктазы,[1] то есть статин. Мевастатин можно считать первым статиновым препаратом;[2] Клинические испытания мевастатина проводились в конце 1970-х годов в Японии, но он так и не поступил в продажу.[3] Первым статином, доступным широкой публике, был ловастатин.

С тех пор мевастатин был преобразован в соединение правастатин, который является фармацевтическим средством, используемым для снижения холестерин и предотвращение сердечно-сосудистые заболевания.

В пробирке, обладает антипролиферативными свойствами.[4]

Британская группа выделила такое же соединение из Penicillium brevicompactum, назвал это компактини опубликовали свои результаты в 1976 г.[5] Британская группа упоминает противогрибковые свойства без упоминания ингибирования HMG-CoA редуктазы.

Высокие дозы подавляют рост и распространение меланома клетки.[6]

Биосинтез

Биосинтетический путь[7]

Биосинтез мевастатина в основном осуществляется через Путь ПКС он проходит по пути PKS, как показано на рисунке 1, пока не достигнет гексакетидного состояния, в котором он подвергается Дильс-Альдер циклизация. После циклизации он продолжает путь PKS к нонакетиду, после чего высвобождается и подвергается окислению и дегидратации. Предполагается, что окисление происходит с помощью полипептида, аналогичного монооксигеназе цитохрома p450, который кодируется mlcC в гене мевастатина. Наконец, биосинтез завершается PKS, способствующим добавлению боковой цепи дикетида и метилированию посредством СЭМ.[7] На рисунке 1 показан мевастатин в его кислотной форме, но он также может быть в более часто встречающейся форме лактона. Этот путь был впервые обнаружен в Penicillium cilrinum и позже было обнаружено, что другой тип грибка, Penicillium brevicompaetum также продуцировал мевастатин по пути PKS.

Лактон и кислая форма мевастатина

Фармакология

Устойчивое повышение уровня холестерина в крови увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Мевастатин снижает выработку холестерина печенью путем конкурентного ингибирования HMG-CoA редуктазы, фермента, который катализирует лимитирующую стадию пути биосинтеза холестерина через путь мевалоновой кислоты. Когда уровень холестерина в печени снижается, это вызывает повышенное поглощение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижает уровень холестерина в кровотоке.[8] Также было показано, что мевастатин активирует эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS), который необходим для поддержания здоровья сердечно-сосудистой системы.[9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Эндо А., Курода М., Цудзита Ю. (декабрь 1976 г.). «ML-236A, ML-236B и ML-236C, новые ингибиторы холестерогенеза, продуцируемые Penicillium citrinium». Журнал антибиотиков. 29 (12): 1346–8. Дои:10.7164 / антибиотики.29.1346. PMID  1010803.
  2. ^ «История статинов». Архивировано из оригинал 21 декабря 2008 г.
  3. ^ Эндо А (октябрь 2004 г.). «Происхождение статинов. 2004». Атеросклероз. Добавки. 5 (3): 125–30. Дои:10.1016 / j.atherosclerosissup.2004.08.033. PMID  15531285.
  4. ^ Wächtershäuser A, Akoglu B, Stein J (июль 2001 г.). «Ингибитор HMG-CoA редуктазы мевастатин усиливает ингибирующее действие бутирата на рост клеточной линии колоректальной карциномы Caco-2». Канцерогенез. 22 (7): 1061–7. Дои:10.1093 / carcin / 22.7.1061. PMID  11408350.
  5. ^ Браун А.Г., Смейл Т.С., Кинг Т.Дж., Хасенкамп Р., Томпсон Р.Х. (1976). «Кристаллическая и молекулярная структура компактина, нового противогрибкового метаболита Penicillium brevicompactum». Журнал химического общества. Перкин транзакции 1 (11): 1165–70. Дои:10.1039 / P19760001165. PMID  945291.
  6. ^ Глинн С.А., О'Салливан Д., Юстас А.Дж., Клайнс М., О'Донован Н. (январь 2008 г.). «Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы, симвастатин, ловастатин и мевастатин ингибируют пролиферацию и инвазию клеток меланомы». BMC Рак. 8: 9. Дои:10.1186/1471-2407-8-9. ЧВК  2253545. PMID  18199328.
  7. ^ а б Абэ Й, Сузуки Т., Оно С., Ивамото К., Хособути М., Йошикава Х. (июль 2002 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика кластера биосинтетических генов ML-236B (компактин) в Penicillium citrinum». Молекулярная генетика и геномика. 267 (5): 636–46. Дои:10.1007 / s00438-002-0697-y. PMID  12172803.
  8. ^ «Мевастатин». PubChem. Национальная медицинская библиотека США. Получено 2016-06-04.
  9. ^ Amin-Hanjani S, Stagliano NE, Yamada M, Huang PL, Liao JK, Moskowitz MA (апрель 2001 г.). «Мевастатин, ингибитор HMG-CoA-редуктазы, снижает повреждение от инсульта и активирует эндотелиальную синтазу оксида азота у мышей». Гладить. 32 (4): 980–6. Дои:10.1161 / 01.STR.32.4.980. PMID  11283400.