Поликетидсинтаза - Polyketide synthase

Поликетидсинтазы (ПКС) представляют собой семейство мульти-домен ферменты или же ферментные комплексы которые производят поликетиды, большой класс вторичные метаболиты, в бактерии, грибы, растения, и несколько животное родословные. В биосинтез поликетидов имеют поразительное сходство с жирная кислота биосинтез.[1][2]

Гены PKS для определенного поликетида обычно организованы в один оперон или в кластеры генов.[нужна цитата ]

Классификация

ПКС можно разделить на три группы со следующими подразделами:

  • Поликетидсинтазы типа I представляют собой большие высокомодульные белки.
    • Итеративные PKS типа I повторно используют домены циклически.
      • НР-ПКС - не-сокращение ПКС, продуктами которых являются настоящие поликетиды
      • ПР-ПКС - частичное сокращение ПКС
      • ФР-ПКС - полностью редуцирующие ПКС, продукция которых жирная кислота производные
    • Модульные ПКС типа I содержат последовательность отдельных модулей и не повторяют домены (за исключением доменов транс-AT).
  • Поликетидсинтазы типа II представляют собой агрегаты монофункциональных белков.
  • Поликетидсинтазы типа III не используют ACP домены.

Модули и домены

Биосинтез доксорубицин предшественник, є-родомицинон. Вверху показаны реакции поликетидсинтазы.

Каждый поликетид-синтазный модуль I типа состоит из нескольких домены с определенными функциями, разделенными короткими разделительными областями. Порядок модулей и доменов полной поликетид-синтазы следующий (в порядке N-конец к C-конец ):

  • Запуск или же загрузка модуль: AT-ACP-
  • Удлинение или же расширение модули: -KS-AT- [DH-ER-KR] -ACP-
  • Прекращение или же освобождение домен: -TE

Домены:

Цепь поликетида и стартовые группы связаны своими карбокси функциональная группа к SH группы ACP и домена KS через тиоэфир связь: R-C (=О )ОЧАС + ЧАСS -белок <=> R-C (=О )S -белок + ЧАС2О.

Несущие домены ACP аналогичны несущим доменам PCP негрибосомные пептидные синтетазы, а некоторые белки объединяют оба типа модулей.

Этапы

Цепочка выращивания передается от одного тиол группа к следующей транс-ацилирование и выпускается в конце гидролиз или путем циклизации (алкоголиз или же аминолиз ).

Стартовый этап:

  • Стартовая группа, обычно ацетил-КоА или его аналоги, загружается в ACP-домен стартового модуля, катализируемый AT-доменом стартового модуля.

Стадии удлинения:

  • Цепь поликетида передается из домена ACP предыдущего модуля в домен KS текущего модуля, катализируемый доменом KS.
  • Группа удлинения, обычно малонил-КоА или же метилмалонил-КоА, загружается в текущий домен ACP, катализируемое текущим доменом AT.
  • Группа удлинения, связанная с АСР, реагирует в Клейзеновская конденсация с KS-связанной поликетидной цепью при CO2 эволюция, оставляя свободный домен KS и связанную с ACP удлиненную цепь поликетида. Реакция протекает на КСп-связанный конец цепи, так что цепь выходит на одну позицию, и группа удлинения становится новой связанной группой.
  • Необязательно, фрагмент поликетидной цепи может быть поэтапно изменен дополнительными доменами. Домен KR (кето-редуктазы) восстанавливает β-кетогруппу до β-гидроксигруппы, домен DH (дегидратаза) отщепляется ЧАС2О, в результате чего α-β-ненасыщенный алкен, а домен ER (еноилредуктазы) восстанавливает α-β-двойнуюсвязь к одинарной облигации. Важно отметить, что эти домены модификации фактически влияют на предыдущее добавление в цепочку (т. Е. Группу, добавленную в предыдущем модуле), а не на компонент, набранный в домен ACP модуля, содержащего домен модификации.
  • Этот цикл повторяется для каждого модуля удлинения.

Этап прекращения:

  • Домен TE гидролизует завершенная поликетидная цепочка из ACP-домена предыдущего модуля.

Фармакологическая значимость

Поликетидсинтазы - важный источник встречающихся в природе небольших молекул, используемых для химиотерапии.[3] Например, многие из широко используемых антибиотиков, такие как тетрациклин и макролиды, продуцируются поликетидсинтазами. Другие промышленно важные поликетиды: сиролимус (иммунодепрессант), эритромицин (антибиотик), ловастатин (антихолестериновый препарат) и эпотилон B (противоопухолевый препарат).[4]

Экологическое значение

Только около 1% всех известных молекул являются натуральными продуктами, однако было признано, что почти две трети всех используемых в настоящее время лекарств, по крайней мере, частично получены из природного источника.[5] Это предвзятость обычно объясняется аргументом, что натуральные продукты совместно эволюционировали в окружающей среде в течение долгих периодов времени и поэтому были предварительно выбраны для активных структур. Продукты поликетидсинтазы включают липиды с антибиотическими, противогрибковыми, противоопухолевыми и защитными свойствами от хищников; однако многие пути поликетидсинтазы, которые обычно используют бактерии, грибы и растения, еще не охарактеризованы.[6][7] Поэтому были разработаны методы обнаружения новых путей поликетидсинтазы в окружающей среде. Молекулярные данные подтверждают мнение о том, что многие новые поликетиды еще предстоит открыть из бактериальных источников.[8][9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Khosla, C .; Gokhale, R. S .; Jacobsen, J. R .; Кейн, Д. Э. (1999). «Толерантность и специфичность поликетидсинтаз». Ежегодный обзор биохимии. 68: 219–253. Дои:10.1146 / annurev.biochem.68.1.219. PMID  10872449.
  2. ^ Jenke-Kodama, H .; Sandmann, A .; Müller, R .; Диттманн, Э. (2005). «Эволюционное значение бактериальных поликетидных синтаз». Молекулярная биология и эволюция. 22 (10): 2027–2039. Дои:10.1093 / molbev / msi193. PMID  15958783.
  3. ^ Koehn, F.E .; Картер, Г. Т. (2005). «Растущая роль натуральных продуктов в открытии лекарств». Обзоры природы Drug Discovery. 4 (3): 206–220. Дои:10.1038 / nrd1657. PMID  15729362.
  4. ^ Wawrik, B .; Керхоф, Л .; Zylstra, G.J .; Кукор, Дж. Дж. (2005). «Идентификация уникальных генов поликетидсинтазы типа II в почве». Прикладная и экологическая микробиология. 71 (5): 2232–2238. Дои:10.1128 / AEM.71.5.2232-2238.2005. ЧВК  1087561. PMID  15870305.
  5. ^ Фон Нуссбаум, Ф .; Бренды, М .; Hinzen, B .; Weigand, S .; Хэбих, Д. (2006). «Антибактериальные натуральные продукты в медицинской химии - исход или возрождение?». Angewandte Chemie International Edition. 45 (31): 5072–5129. Дои:10.1002 / anie.200600350. PMID  16881035.
  6. ^ Castoe, T. A .; Стивенс, Т .; Noonan, B.P .; Калестани, К. (2007). «Новая группа поликетидсинтаз (PKS) типа I у животных и сложная филогеномика PKS». Ген. 392 (1–2): 47–58. Дои:10.1016 / j.gene.2006.11.005. PMID  17207587.
  7. ^ Ridley, C.P .; Lee, H. Y .; Хосла, К. (2008). «Особенность химической экологии: эволюция поликетидсинтаз в бактериях». Труды Национальной академии наук. 105 (12): 4595–4600. Дои:10.1073 / pnas.0710107105. ЧВК  2290765. PMID  18250311.
  8. ^ Мется-Кетеля, М .; Сало, В .; Halo, L .; Hautala, A .; Hakala, J .; Mäntsälä, P .; Ылихонько, К. (1999). «Эффективный подход для скрининга минимальных генов PKS от Streptomyces». Письма о микробиологии FEMS. 180 (1): 1–6. Дои:10.1016 / S0378-1097 (99) 00453-X. PMID  10547437.
  9. ^ Wawrik, B .; Кутлиев, Д .; Абдивасиевна У. А .; Kukor, J. J .; Zylstra, G.J .; Керхоф, Л. (2007). «Биогеография сообществ актиномицетов и генов поликетид-синтаз II типа в почвах, собранных в Нью-Джерси и Центральной Азии». Прикладная и экологическая микробиология. 73 (9): 2982–2989. Дои:10.1128 / AEM.02611-06. ЧВК  1892886. PMID  17337547.

внешняя ссылка