Метилкротонил-КоА карбоксилаза - Methylcrotonyl-CoA carboxylase

Метилкротоноил-кофермент А карбоксилаза 1 (альфа)
Идентификаторы
СимволMCCC1
Ген NCBI56922
HGNC6936
OMIM609010
RefSeqNM_020166
UniProtQ96RQ3
Прочие данные
Номер ЕС6.4.1.4
LocusChr. 3 q27.1
Метилкротоноил-кофермент А карбоксилаза 2 (бета)
Идентификаторы
СимволMCCC2
Ген NCBI64087
HGNC6937
OMIM609014
RefSeqNM_022132
UniProtQ9HCC0
Прочие данные
Номер ЕС6.4.1.4
LocusChr. 5 q12-q13

Метилкротонил-КоА карбоксилаза (MCC) (3-метилкротонил-КоА карбоксилаза, метилкротоноил-КоА карбоксилаза) это биотин -запрашивающий фермент, расположенный в митохондрии. MCC использует бикарбонат как карбоксил источник группы для катализирования карбоксилирования углерода, прилегающего к карбонил группа, выполняющая четвертый этап обработки лейцин, незаменимая аминокислота.[1]

Структура

Ген

MCC человека - это биотин зависимый митохондриальный фермент, образованный двумя субъединицами MCCCα и MCCCβ, кодируемыми MCCC1 и MCCC2 соответственно.[2] Ген MCCC1 имеет 21 экзоны и проживает на хромосома 3 на q27.[3] Ген MCCC2 насчитывает 19 экзоны и проживает на хромосома 5 на q12-q13.[4]

Протеин

Фермент содержит субъединицы α и β. MCCCα человека состоит из 725 аминокислоты которые содержат ковалентно связанный биотин, необходимый для АТФ -зависимый карбоксилирование; MCCCβ содержит 563 аминокислоты, которые обладают карбоксилтрансферазной активностью, которая предположительно необходима для связывания с 3-метилкротонил-КоА.[5] МСС холоэнзим считается гетерододекамером (6α6β) с близкими структурными аналогия к пропионил-КоА карбоксилаза (PCC), еще один биотин-зависимый митохондриальный карбоксилаза.[6]

Функция

Во время разложения аминокислот с разветвленной цепью MCC выполняет одну стадию расщепления лейцина с образованием ацетил-КоА и ацетоацетата.[7] МКЦ катализирует карбоксилирование 3-метилкротонил-КоА к 3-метилглутаконил КоА, важный шаг для лейцин и изовалериановая кислота катаболизм у видов, включая млекопитающих, растений и бактерий.[8] Затем 3-метилглутаконил-КоА гидратируется с получением 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА. 3-Гидрокси-3-метилглутарил-КоА расщепляется на две молекулы, ацетоацетат и ацетил-КоА.

Точечные мутации и делеции в генах, кодирующих MCC, могут привести к Дефицит МКЦ, врожденная ошибка обмена веществ которая обычно проявляется рвотой, Метаболический ацидоз, очень низкая концентрация глюкозы в плазме и очень низкие уровни карнитин в плазме.[9]

Схема метаболизма лейцина, HMB и изовалерил-КоА у человека
Выводится
в моче
(10–40%)


MC-CoA
карбоксилаза
Неизвестный
фермент
Изображение выше содержит интерактивные ссылки
Человек метаболический путь за HMB и изовалерил-КоА относительно L-лейцин.[10][11][12] Из двух основных путей L-лейцин в основном метаболизируется в изовалерил-КоА, в то время как только около 5% метаболизируется в HMB.[10][11][12]

Механизм

Бикарбонат активируется при добавлении АТФ, увеличивая реакционную способность бикарбоната. После активации бикарбоната биотиновая часть МКЦ выполняет нуклеофильная атака на активированном бикарбонате с образованием связанного с ферментом карбоксибиотина. Карбоксибиотиновая часть МКЦ может затем подвергаться нуклеофильной атаке с переносом карбоксильной группы на субстрат, 3-метилкротонил-КоА, с образованием 3-метилглутаконил-КоА.[7]

Регулирование

MCC не регулируется небольшими молекулами, диетическими или гормональными факторами.[9]

Клиническое значение

У людей дефицит МКЦ - редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, клинические проявления которого варьируются от доброкачественных до глубоких метаболических. ацидоз и смерть в младенчество. Было показано, что дефектные мутации в субъединице α или β вызывают Синдром дефицита МКК.[5] Типичный диагностический тест - повышенное выделение с мочой 3-гидроксиизовалериановая кислота и 3-метилкротонилглицин. Пациенты с дефицитом МКК обычно имеют нормальный рост и развитие до первого острого эпизода, например судороги или же кома, что обычно происходит в возрасте от 6 месяцев до 3 лет.[13]

Взаимодействия

MCC был показан взаимодействовать с TRI6 в Fusarium graminearum.[14]

Рекомендации

  1. ^ Брюс П.Й. (2001). Органическая химия: учебное пособие и руководство по растворам (2-е изд.). Река Аппер Сэдл, Нью-Джерси: Prentice Hall. стр.1010–11. ISBN  978-0-13-017859-6.
  2. ^ Morscher RJ, Grünert SC, Bürer C, Burda P, Suormala T., Fowler B, Baumgartner MR (апрель 2012 г.). «Единственная мутация в MCCC1 или MCCC2 как потенциальная причина положительного результата скрининга на недостаточность 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Молекулярная генетика и метаболизм. 105 (4): 602–6. Дои:10.1016 / j.ymgme.2011.12.018. PMID  22264772.
  3. ^ «Энтрез Ген: метилкротоноил-КоА карбоксилаза 1 MCCC1».
  4. ^ «Энтрез Ген: метилкротоноил-КоА карбоксилаза 2 MCCC2».
  5. ^ а б Holzinger A, Röschinger W., Lagler F, Mayerhofer PU, Lichtner P, Kattenfeld T., Thuy LP, Nyhan WL, Koch HG, Muntau AC, Roscher AA (июнь 2001 г.). «Клонирование генов MCCA и MCCB человека и мутации в них раскрывают молекулярную причину 3-метилкротонил-КоА: дефицит карбоксилазы». Молекулярная генетика человека. 10 (12): 1299–306. Дои:10.1093 / hmg / 10.12.1299. PMID  11406611.
  6. ^ Хуан К.С., Садре-Баззаз К., Шен Й, Дэн Б., Чжоу Ч., Тонг Л. (август 2010 г.). «Кристаллическая структура альфа (6) бета (6) холофермента пропионил-кофермента А карбоксилазы». Природа. 466 (7309): 1001–5. Дои:10.1038 / природа09302. ЧВК  2925307. PMID  20725044.
  7. ^ а б Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Глава 16.3.2: Превращение пирувата в фосфоенолпируват начинается с образования оксалоацетата». Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: У. Х. Фриман. стр.652 –3. ISBN  0-7167-3051-0.
  8. ^ Chu CH, Cheng D (июнь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, характеристика человеческой 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (MCCC)». Экспрессия и очистка белков. 53 (2): 421–7. Дои:10.1016 / j.pep.2007.01.012. PMID  17360195.
  9. ^ а б Стипанук MH (2000). Биохимические и физиологические аспекты питания человека. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс. С. 535–6. ISBN  978-0-7216-4452-3.
  10. ^ а б Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (февраль 2013 г.) . «Позиция Международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)». Журнал Международного общества спортивного питания. 10 (1): 6. Дои:10.1186/1550-2783-10-6. ЧВК  3568064. PMID  23374455.
  11. ^ а б Кольмайер М (май 2015 г.). «Лейцин». Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. С. 385–388. ISBN  978-0-12-387784-0. Получено 6 июн 2016. Энергетическое топливо: в конечном итоге большая часть лея расщепляется, обеспечивая около 6,0 ккал / г. Около 60% проглоченного лей окисляется в течение нескольких часов ... Кетогенез: значительная часть (40% проглоченной дозы) превращается в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединения
    Рисунок 8.57: Метаболизм L-лейцин
  12. ^ Baykal T, Gokcay GH, Ince Z, Dantas MF, Fowler B, Baumgartner MR, Demir F, Can G, Demirkol M (2005). «Кровно-родственная недостаточность 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: некротическая энцефалопатия с ранним началом с летальным исходом». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 28 (2): 229–33. Дои:10.1007 / s10545-005-4559-8. PMID  15877210. S2CID  23446678.
  13. ^ Субраманиам Р., Нараянан С., Валковяк С., Ван Л., Джоши М., Рошело Х., Уэллет Т., Харрис Л.Дж. (ноябрь 2015 г.). «Метаболизм лейцина регулирует экспрессию TRI6 и влияет на выработку дезоксиниваленола и вирулентность в Fusarium graminearum». Молекулярная микробиология. 98 (4): 760–9. Дои:10.1111 / мм. 13155. PMID  26248604. S2CID  29839939.

внешняя ссылка