Индолеамин 2,3-диоксигеназа - Indoleamine 2,3-dioxygenase

IDO1
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыIDO1, IDO, IDO-1, INDO, индоламин-2,3-диоксигеназа 1
Внешние идентификаторыOMIM: 147435 MGI: 96416 ГомолоГен: 48082 Генные карты: IDO1
Расположение гена (человек)
Хромосома 8 (человек)
Chr.Хромосома 8 (человек)[1]
Хромосома 8 (человек)
Геномное расположение IDO1
Геномное расположение IDO1
Группа8p11.21Начинать39,902,275 бп[1]
Конец39,928,790 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE INDO 210029 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3620

15930

Ансамбль

ENSG00000131203

ENSMUSG00000031551

UniProt

P14902

P28776

RefSeq (мРНК)

NM_002164

NM_008324
NM_001293690

RefSeq (белок)

NP_002155

NP_001280619
NP_032350

Расположение (UCSC)Chr 8: 39.9 - 39.93 МбChr 8: 24,58 - 24,6 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Индолеамин 2,3-диоксигеназа
PDB 2d0t EBI.jpg
кристаллическая структура связанной с 4-фенилимидазолом формы индоламин-2,3-диоксигеназы человека
Идентификаторы
СимволЯ ДЕЛАЮ
PfamPF01231
Pfam кланCL0380
ИнтерПроIPR000898
PROSITEPDOC00684
Индолеамин 2,3-диоксигеназа
Идентификаторы
Номер ЕС1.13.11.52
Количество CAS9014-51-1
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Индолеамин-пиррол-2,3-диоксигеназа (Я ДЕЛАЮ или же INDO EC 1.13.11.52 ) является гемсодержащим фермент физиологически выражается в ряде ткани и клетки, такой как тонкий кишечник, легкие, женские половые пути или плацента.[5] У человека кодируется IDO1 ген.[6] IDO участвует в триптофане метаболизм. Это один из трех ферментов, которые катализируют первую и лимитирующую стадию кинурениновый путь, O2-зависимое окисление L-триптофан к N-формилкинуренин, остальные индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO2)[7] и триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO).[8] IDO - важная часть иммунная система и играет роль в естественной защите от различных патогены.[9][10] Вырабатывается клетками в ответ на воспаление и имеет иммунодепрессивный функция из-за ее способности ограничивать Т-клетка функционировать и задействовать механизмы иммунная толерантность.[11] Новые данные свидетельствуют о том, что IDO активируется во время развития опухоли, помогая злокачественным клеткам избежать уничтожения иммунной системой. Экспрессия IDO была описана при ряде типов рака, таких как острый миелоидный лейкоз, рак яичников или колоректальный рак. IDO является частью процесса злокачественной трансформации и играет ключевую роль в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в организме, поэтому его подавление может усилить эффект химиотерапия а также другие иммунотерапевтические протоколы.[12][13][14]

Физиологическая функция

Индолеамин-2,3-диоксигеназа - первый и ограничивающий скорость фермент триптофан катаболизм сквозь кинуренин путь.

IDO является важной молекулой в механизмах толерантности, и ее физиологические функции включают подавление потенциально опасных воспалительный процессы в организме.[15] IDO также играет роль в естественной защите от микроорганизмы. Экспрессия IDO индуцируется интерферон-гамма, что объясняет, почему экспрессия увеличивается во время воспалительных заболеваний или даже во время туморогенез.[16] Поскольку триптофан необходим для выживания патогенов, активность фермента IDO разрушает их. К микроорганизмам, чувствительным к дефициту триптофана, относятся бактерии рода Стрептококк[17] или вирусы, такие как простой герпес[18] или же корь.[19]

Одним из органов с высокой экспрессией IDO является плацента. В 1990-х годах иммуносупрессивная функция этого фермент был впервые описан на мышах в связи с изучением плацентарного метаболизма триптофана. Таким образом, плацента млекопитающих из-за интенсивного катаболизма триптофана обладает способностью подавлять активность Т-клеток, тем самым способствуя ее положению иммунологически привилегированная ткань.[20]

Клиническое значение

IDO - это иммунный контрольно-пропускной пункт молекула в том смысле, что это иммуномодулирующий фермент, производимый альтернативно активированные макрофаги и другие иммунорегуляторные клетки.[21] IDO, как известно, подавляет T и NK-клетки, генерировать Tregs и клетки-супрессоры миелоидного происхождения, а также поддерживает ангиогенез.[12]

Эти механизмы имеют решающее значение в процессе канцерогенез. IDO позволяет опухолевым клеткам избегать иммунная система двумя основными механизмами. Первый механизм основан на истощении триптофана из микросреда опухоли.[22] Второй механизм основан на производстве катаболических продуктов, называемых кинуренины, которые цитотоксичны для Т-лимфоциты и NK-клетки.[23] Сверхэкспрессия IDO человека (hIDO) описана в различных клонах опухолевых клеток человека и часто связана с плохой прогноз.[24][25] Опухоли с повышенной продукцией IDO включают: предстательная железа, яичник, легкое или же панкреатический рак или острый миелоидный лейкоз.[26][27] Экспрессия IDO в физиологических условиях регулируется Bin1 ген, который может быть поврежден при трансформации опухоли.[28]

Новые клинические исследования показывают, что комбинация ингибиторов IDO с классическими химиотерапия и лучевая терапия может восстановить иммунный контроль и обеспечить терапевтический ответ на обычно устойчивые опухоли. Фермент IDO, используемый опухолями для избежания иммунного надзора, в настоящее время находится в центре внимания исследований и открытие лекарств усилия,[29] а также попытки понять, можно ли его использовать в качестве биомаркер для прогноза.[30]

Ингибиторы

Ингибиторы ЦОГ-2 подавляют индоламин-2,3-диоксигеназу, что приводит к снижению кинуренин уровни, а также снижение активности провоспалительных цитокинов.

1-метилтриптофан это рацемическое соединение который слабо ингибирует индоламиндиоксигеназу, но также является очень медленным субстратом. Специфический рацемер 1-метил-D-триптофан (известный как индоксимод ) проходит клинические испытания для лечения различных видов рака.

Эпакадостат (INCB24360) и Навоксимод (GDC-0919) являются мощными ингибиторами фермента индоламин-2,3-диоксигеназы и проходят клинические испытания для лечения различных видов рака. BMS-986205 также проходит клинические испытания против рака.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000131203 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031551 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Ямадзаки Ф., Куроива Т., Такикава О., Кидо Р. (сентябрь 1985 г.). «Человеческая индолиламин-2,3-диоксигеназа. Распределение в тканях и характеристика плацентарного фермента». Биохимический журнал. 230 (3): 635–8. Дои:10.1042 / bj2300635. ЧВК  1152665. PMID  3877502.
  6. ^ «Энтрез Ген: ИНДО индоламинпиррол 2,3 диоксигеназа».
  7. ^ Прендергаст Г.К., Мец Р., Мюллер А.Дж., Мерло Л.М., Мандик-Наяк Л. (2014-11-20). «IDO2 в иммуномодуляции и аутоиммунных заболеваниях». Границы иммунологии. 5: 585. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00585. ЧВК  4238401. PMID  25477879.
  8. ^ Бадави А.А., Бано С. (январь 2016 г.). «Метаболизм триптофана в печени крыс после введения триптофана, кинурениновых метаболитов и ингибиторов кинурениназы». Международный журнал исследований триптофана. 9: 51–65. Дои:10.4137 / ijtr.s38190. ЧВК  4982523. PMID  27547037.
  9. ^ Ёсида Р., Хаяиши О. (август 1978 г.). «Индукция легочной индоламин-2,3-диоксигеназы путем внутрибрюшинного введения бактериального липополисахарида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 75 (8): 3998–4000. Bibcode:1978PNAS ... 75.3998Y. Дои:10.1073 / pnas.75.8.3998. ЧВК  392917. PMID  279015.
  10. ^ Ёсида Р., Ураде Ю., Токуда М., Хаяиши О. (август 1979 г.). «Индоламин-2,3-диоксигеназа в легких мыши во время вирусной инфекции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 76 (8): 4084–6. Bibcode:1979PNAS ... 76.4084Y. Дои:10.1073 / пнас.76.8.4084. ЧВК  383982. PMID  291064.
  11. ^ Манн Д.Х., Меллор А.Л. (март 2013 г.). «Индолеамин-2,3-диоксигеназа и метаболический контроль иммунных ответов». Тенденции в иммунологии. 34 (3): 137–43. Дои:10.1016 / j.it.2012.10.001. ЧВК  3594632. PMID  23103127.
  12. ^ а б Прендергаст Г.С., Смит С., Томас С., Мандик-Наяк Л., Лори-Клейнтоп Л., Мец Р., Мюллер А.Дж. (июль 2014 г.). «Индолеамин-2,3-диоксигеназные пути патогенного воспаления и иммунного спасения при раке». Иммунология рака, Иммунотерапия. 63 (7): 721–35. Дои:10.1007 / s00262-014-1549-4. ЧВК  4384696. PMID  24711084.
  13. ^ Манн Д.Х., Меллор А.Л. (март 2016 г.). «IDO в микросреде опухоли: воспаление, контррегуляция и толерантность». Тенденции в иммунологии. 37 (3): 193–207. Дои:10.1016 / j.it.2016.01.002. ЧВК  4916957. PMID  26839260.
  14. ^ Uyttenhove C, Pilotte L, Théate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N и др. (Октябрь 2003 г.). «Доказательства механизма опухолевой иммунной резистентности, основанного на расщеплении триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой». Природа Медицина. 9 (10): 1269–74. Дои:10,1038 / нм934. PMID  14502282. S2CID  10618102.
  15. ^ Романи Л., Фалларино Ф, Де Лука А., Монтаньоли С., Д'Анджело С., Зеланте Т. и др. (Январь 2008 г.). «Дефектный катаболизм триптофана лежит в основе воспаления при хронической гранулематозной болезни мышей». Природа. 451 (7175): 211–5. Дои:10.1038 / природа06471. PMID  18185592. S2CID  4391121.
  16. ^ Меллор А.Л., Лемос Х., Хуанг Л. (2017-10-27). «Индолеамин-2,3-диоксигеназа и толерантность: где мы сейчас?». Границы иммунологии. 8: 1360. Дои:10.3389 / fimmu.2017.01360. ЧВК  5663846. PMID  29163470.
  17. ^ MacKenzie CR, Hadding U, Däubener W (сентябрь 1998 г.). «Интерферон-гамма-индуцированная активация индоламин-2,3-диоксигеназы в макрофагах, происходящих из моноцитов пуповинной крови, подавляет рост стрептококков группы B». Журнал инфекционных болезней. 178 (3): 875–8. Дои:10.1086/515347. PMID  9728563.
  18. ^ Адамс О., Бескен К., Обердёрфер С., Маккензи С.Р., Такикава О., Даубенер В. (март 2004 г.). «Роль индоламин-2,3-диоксигеназы в опосредованных альфа / бета и гамма-интерфероном противовирусных эффектах против инфекций, вызванных вирусом простого герпеса». Журнал вирусологии. 78 (5): 2632–6. Дои:10.1128 / jvi.78.5.2632-2636.2004. ЧВК  369218. PMID  14963171.
  19. ^ Обойес К., Андрес О., Ким К.С., Даубенер В., Шнайдер-Шаулис Дж. (Июнь 2005 г.). «Индолеамин-2,3-диоксигеназа опосредует специфичную для клеточного типа активность гамма-интерферона против вируса кори». Журнал вирусологии. 79 (12): 7768–76. Дои:10.1128 / jvi.79.12.7768-7776.2005. ЧВК  1143631. PMID  15919929.
  20. ^ Манн Д.Х., Чжоу М., Аттвуд Дж. Т., Бондарев И., Конвей С.Дж., Маршалл Б. и др. (Август 1998 г.). «Профилактика аллогенного отторжения плода путем катаболизма триптофана». Наука. 281 (5380): 1191–3. Дои:10.1126 / science.281.5380.1191. PMID  9712583.
  21. ^ Мун Ю.В., Хаджар Дж., Хву П., Наинг А. (2015). «Нацеленность на путь индоламин-2,3-диоксигеназы при раке». Журнал иммунотерапии рака. 3: 51. Дои:10.1186 / s40425-015-0094-9. ЧВК  4678703. PMID  26674411.
  22. ^ Манн, Дэвид Х .; Шафизаде, Ибрагим; Attwood, John T .; Бондарев, Игорь; Пашин, Ахал; Меллор, Эндрю Л. (1999-05-03). «Ингибирование пролиферации Т-клеток за счет катаболизма триптофана макрофагов». Журнал экспериментальной медицины. 189 (9): 1363–1372. Дои:10.1084 / jem.189.9.1363. ISSN  0022-1007. ЧВК  2193062. PMID  10224276.
  23. ^ Фрументо, Гвидо; Ротондо, Рита; Тонетти, Микела; Дамонте, Джанлука; Бенатти, Умберто; Феррара, Джованни Баттиста (12 августа 2002). «Катаболиты, полученные из триптофана, несут ответственность за ингибирование T и естественной пролиферации клеток-киллеров, индуцированной индолеамин-2,3-диоксигеназой». Журнал экспериментальной медицины. 196 (4): 459–468. Дои:10.1084 / jem.20020121. ISSN  1540-9538. ЧВК  2196046. PMID  12186838.
  24. ^ Окамото, Айкоу; Никайдо, Такаши; Очиай, Кадзунори; Такакура, Сатоши; Такао, Михо; Сайто, Мисато; Аоки, Юко; Исии, Нобуя; Янаихара, Нозому; Ямада, Кёсукэ; Такикава, Осаму (ноябрь 2007 г.). «Идо служит маркером плохого прогноза в профилях экспрессии генов серозных клеток рака яичников». Серия международных конгрессов. 1304: 262–273. Дои:10.1016 / j.ics.2007.07.053. ISSN  0531-5131.
  25. ^ Инаба, Томоко; Ино, Кадзухико; Кадзияма, Хироаки; Шибата, Киёсуми; Ямамото, Эйко; Кондо, Синдзи; Умедзу, Томокадзу; Нава, Акихиро; Такикава, Осаму; Киккава, Фумитака (июнь 2010 г.). «Экспрессия индолеамин-2,3-диоксигеназы позволяет прогнозировать снижение выживаемости пациентов с инвазивным раком шейки матки, которым была проведена радикальная гистерэктомия». Гинекологическая онкология. 117 (3): 423–428. Дои:10.1016 / j.ygyno.2010.02.028. ISSN  0090-8258. PMID  20350764.
  26. ^ Уюттенхове, Екатерина; Пилотт, Люк; Теата, Иван; Строобант, Винсент; Колау, Дидье; Парментье, Николя; Бун, Тьерри; Ван ден Эйнде, Бенуа Дж. (21 сентября 2003 г.). «Доказательства механизма опухолевой иммунной резистентности, основанного на расщеплении триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой». Природа Медицина. 9 (10): 1269–1274. Дои:10,1038 / нм934. ISSN  1078-8956. PMID  14502282. S2CID  10618102.
  27. ^ Цзян, Тианцзы; Солнце, Иньин; Инь, Чжичао; Фен, Сен; Солнце, Липин; Ли, Чжию (февраль 2015 г.). «Прогресс исследований ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы». Медицинская химия будущего. 7 (2): 185–201. Дои:10.4155 / fmc.14.151. ISSN  1756-8919. PMID  25686005.
  28. ^ Мюллер, Александр Дж; DuHadaway, Джеймс Б; Доновер, П. Скотт; Сутанто-Уорд, Эрика; Прендергаст, Джордж С (13 февраля 2005 г.). «Ингибирование индоламин-2,3-диоксигеназы, иммунорегуляторной мишени гена подавления рака Bin1, усиливает химиотерапию рака». Природа Медицина. 11 (3): 312–319. Дои:10,1038 / нм 1196. ISSN  1078-8956. PMID  15711557. S2CID  12338548.
  29. ^ Цзян Т., Сунь Й, Инь З, Фэн С., Сун Л., Ли З (2015). «Прогресс исследований ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы». Медицинская химия будущего. 7 (2): 185–201. Дои:10.4155 / fmc.14.151. PMID  25686005.
  30. ^ Ю. П., Фу С.Ф., Чен Х, Йе Дж, Е Й, Конг Л.Д., Чжу З. (2018). «Клинико-патологическое и прогностическое значение экспрессии IDO1 в солидных опухолях человека: данные систематического обзора и метаанализа». Клеточная физиология и биохимия. 49 (1): 134–143. Дои:10.1159/000492849. PMID  30134237.

внешняя ссылка