Метилглутаконил-КоА гидратаза - Methylglutaconyl-CoA hydratase

AUH
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыAUH, AU РНК-связывающий белок / еноил-CoA гидратаза, Метилглутаконил-CoA гидратаза, AU РНК-связывающая метилглутаконил-CoA гидратаза
Внешние идентификаторыOMIM: 600529 MGI: 1338011 ГомолоГен: 1284 Генные карты: AUH
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение AUH
Геномное расположение AUH
Группа9q22.31Начинать91,213,815 бп[1]
Конец91,361,913 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

549

11992

Ансамбль

ENSG00000148090

ENSMUSG00000021460

UniProt

Q13825

Q9JLZ3

RefSeq (мРНК)

NM_001306190
NM_001698
NM_001351431
NM_001351432
NM_001351433

NM_016709

RefSeq (белок)

NP_001293119
NP_001689
NP_001338360
NP_001338361
NP_001338362

NP_057918

Расположение (UCSC)Chr 9: 91,21 - 91,36 МбChr 13: 52,84 - 52,93 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

3-метилглутаконил-КоА гидратаза, также известный как MG-CoA гидратаза и AUH, является фермент закодировано AUH ген на хромосома 19. Он является членом еноил-КоА гидратаза / изомераза надсемейством, но это единственный член этого семейства, который может связываться с РНК. Он не только связывается с РНК, но также было обнаружено, что AUH участвует в метаболический ферментативная активность, что делает его двойным белок.[5] Мутации этого гена вызывает заболевание, называемое 3-метилглутаконовой акудурией 1 типа.[6]

Структура

Фермент AUH имеет молекулярная масса из 32 кДа а ген AUH состоит из 18 экзоны, составляет 1,7 kb длинный, и в основном встречается в почка, скелетные мышцы, сердце, печень, и селезенка клетки. AUH имеет подобную складку, которая обнаруживается у других членов семейства еноил-CoA гидратазы / изомеразы; однако это гексамер как димер из тримеры. Также в отличие от других членов своего семейства, поверхность AUH заряжена положительно, в отличие от отрицательного заряда, наблюдаемого на поверхности других классов. Между двумя тримерами фермента наблюдались широкие щели с очень положительным зарядом и остатками лизина в альфа спираль H1. Эти лизин Было показано, что остатки являются основной причиной, по которой AUH может связываться с РНК, а не с ее аналогами.[7] Более того, было обнаружено, что олигомерный состояние AUH зависит от того, присутствует ли РНК. Если РНК находится рядом, AUH принимает асимметричную форму, которая теряет 3- и 2-кратную форму. кристаллографический оси вращения из-за перенастройки внутренних трехуровневых осей тримеров. Поскольку этот фермент имеет слабую короткоцепочечную еноил-КоА гидратаза активности, AUH также имеет карман активного сайта гидразы, созданный альфа-спиралями H2A-H3 и спиралью H4A 310 одной субъединицы, а также альфа-спиралями H8 и H9 соседней субъединицы в одном и том же тримере. На этот карман активного сайта не влияет изменение олигомерного состояния, когда AUH находится в присутствии РНК.[8]

Функция

AUH рассматривается катализировать преобразование 3-метилглутаконил-КоА к 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в лейцин катаболизм путь. Локализуясь в митохондриях, AUH отвечает за пятую стадию пути деградации лейцина, и недостаточная активность этого фермента приводит к метаболическому блоку, при котором 3-метилглутаконил-КоА накапливается в митохондриальный матрикс. Кроме того, эти сокращение в активности фермента приводит к увеличению 3-метилглутаровой кислоты и 3-гидроксиизовалериановой кислоты.[9] Другая функция AUH заключается в том, что он связывается с AU-богатый элемент (ARE), содержащий кластеры пента-нуклеотид AUUUA. ARE были обнаружены в 3’-нетранслируемых областях мРНК, и они способствуют развитию мРНК. деградация. Предполагается, что связываясь с ARE, AUH играет роль в нейрон выживание и стенограмма стабильность.[8] AUH также отвечает за регулирование митохондриальной синтез белка и необходим для митохондриальной РНК метаболизм, биогенез, морфология, и функция. Снижение уровня AUH также приводит к замедлению роста клеток и рост клеток. Эти функции позволяют AUH показать нам, что может существовать потенциальная связь между митохондриальным метаболизмом и регуляцией генов. Кроме того, сниженные или чрезмерно завышенные уровни AUH могут привести к дефектам в митохондриальный перевод, что в конечном итоге приводит к изменениям морфологии митохондрий, снижению стабильности РНК, биогенеза и дыхательной функции.[10]

Диаграмма метаболизма лейцина, HMB и изовалерил-КоА у человека
Выводится
в моче
(10–40%)


MG-CoA
гидратаза
Неизвестный
фермент
Изображение выше содержит интерактивные ссылки
Человек метаболический путь за HMB и изовалерил-КоА относительно L-лейцин.[11][12][13] Из двух основных путей L-лейцин в основном метаболизируется в изовалерил-КоА, в то время как только около 5% метаболизируется в HMB.[11][12][13]

Клиническое значение

Недостаток AUH оказывает наибольшее влияние на человеческий организм, вызывая 3-метилглутаконовую акудурию типа 1, которая является аутосомно-рецессивное заболевание деградации лейцина и может варьироваться по степени тяжести от задержки развития до медленно прогрессирующей лейкоэнцефалопатия у взрослых. Мутации в AUH ген был замечен в 10 разных сайтах (5 промах, 3 сращивание, 1 делеция одного нуклеотида и 1 дупликация одного нуклеотида ) и присутствуют у некоторых пациентов, страдающих этим заболеванием. Делеции экзонов 1-3 в гене предполагают, что эти экзоны ответственны за биохимические и клинические характеристики 3-Methylglutaconic Acuduria Type 1.[6] Эти мутации вызывают дефицит 3-метилглутаконил-КоА гидратазы, что приводит к слиянию 3-метилглутаконил-КоА, 3-метилглутаровой кислоты и 3-гидроксиизовалериановой кислоты, что в конечном итоге приводит к 3-метилглутакониловой Acuduria типа 1.[10]

Взаимодействия

Было замечено, что AUH взаимодействует с:

  • НАХОДЯТСЯ [8]
  • 3-метилглутаконил-КоА [9]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000148090 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021460 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: AU РНК-связывающий белок / еноил-КоА-гидратаза».
  6. ^ а б Mercimek-Mahmutoglu S, Tucker T, Casey B (ноябрь 2011 г.). «Фенотипическая гетерогенность у двух братьев и сестер с 3-метилглутаконовой ацидурией I типа, вызванной новой внутригенной делецией». Молекулярная генетика и метаболизм. 104 (3): 410–3. Дои:10.1016 / j.ymgme.2011.07.021. PMID  21840233.
  7. ^ Куримото К., Фукаи С., Нуреки О, Муто Ю., Йокояма С. (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура человеческого белка AUH, гомолога связывания одноцепочечной РНК еноил-КоА гидратазы». Структура. 9 (12): 1253–63. Дои:10.1016 / s0969-2126 (01) 00686-4. PMID  11738050.
  8. ^ а б c Куримото К., Кувасако К., Сандеркок А.М., Унзай С., Робинсон К.В., Муто Ю., Йокояма С. (май 2009 г.). «Связывание AU-богатой РНК вызывает изменения в четвертичной структуре AUH». Белки. 75 (2): 360–72. Дои:10.1002 / prot.22246. PMID  18831052. S2CID  44523407.
  9. ^ а б Mack M, Schniegler-Mattox U, Peters V, Hoffmann GF, Liesert M, Buckel W, Zschocke J (май 2006 г.). «Биохимическая характеристика человеческой 3-метилглутаконил-КоА гидратазы и ее роль в метаболизме лейцина». Журнал FEBS. 273 (9): 2012–22. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2006.05218.x. PMID  16640564. S2CID  6261362.
  10. ^ а б Ричман Т. Р., Дэвис С. М., Ширвуд А. М., Эрмер Дж. А., Скотт Л. Х., Хиббс М. Е., Рэкхэм О., Филиповска А. (май 2014 г.). «Бифункциональный белок регулирует синтез митохондриального белка». Исследования нуклеиновых кислот. 42 (9): 5483–94. Дои:10.1093 / нар / gku179. ЧВК  4027184. PMID  24598254.
  11. ^ а б Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (февраль 2013 г.) . «Позиция Международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)». Журнал Международного общества спортивного питания. 10 (1): 6. Дои:10.1186/1550-2783-10-6. ЧВК  3568064. PMID  23374455.
  12. ^ а б Кольмайер М (май 2015 г.). «Лейцин». Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. С. 385–388. ISBN  978-0-12-387784-0. Получено 6 июн 2016. Энергетическое топливо: в конечном итоге большая часть лей распадается, обеспечивая около 6,0 ккал / г. Около 60% проглоченного лей окисляется в течение нескольких часов ... Кетогенез: значительная часть (40% проглоченной дозы) превращается в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединения
    Рисунок 8.57: Метаболизм L-лейцин

внешняя ссылка